Эффективность иммуноактивного препарата полиоксидония в комбинации с энтеросорбцией в коррекции иммунных и биохимических показателей у больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью

Харьков, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины; Луганск, Государственный медицинский университет, Областная клиническая психоневрологическая больница

Резюме : Обследовано две группы больных параноидной шизофренией (ПШ) с наличием терапевтической резистентности (ТР): основная (65 пациентов, дополнительно получавших полиоксидоний и энтеросорбенты) и сопоставления (57 пациентов, получавших общепринятое лечение). Изучали иммунологические показатели (число Т-, В-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров, фагоцитарную активность моноцитов, концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в крови и их молекулярный состав) и ряд биохимических тестов (содержание в крови малонового диальдегида, диеновых конъюгат, средних молекул; активность каталазы и супероксиддисмутазы). Установлено, что применение комбинации полиоксидония и энтеросорбентов способствует нормализации иммунологических и биохимических показателей у больных ПШ с наличием ТР.

A b s tr a c t: It is examined two groups of patients with treatment-resistant paranoid schizophrenia (PS): the main (65 patients, in addition immunocorrection preparates – polyioxido-nium and enterosorbents) and group of comparison (57 patients, got generally accepted treatment). Study the immunological tests (numeros of T-, B-lymphocytes, subpopulations of T-helpers and T-supressors, phagocyte monocytes activity, concentration of circulating immune complexes in blood and their molecular composition) and biochemical tests (concentration of malone dialdegid, dien conjgates, «average molecules»; activity of catalase and superoxyddismutase). It is stated that using of combination of polyoxidonium and enterosorbents promotes to normalization immunological tests in the patients with treatment-resistant PS.

При анализе патогенетической роли иммунных и биохимических расстройств в механизмах формирования терапевтической резистентности (ТР) у больных параноидной шизофренией (ПШ) установлено закономерное формирование вторичного иммунодефицитного состояния (ВИДС) наряду с повышением активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), угнетением системы антиоксидантной защиты (АОЗ) и накоплением в крови «средних молекул» (СМ) [6, 8]. Последнее свидетельствует о формировании у больных ПШ с наличием ТР к нейролептикам клинико-биохимического синдрома эндогенной «метаболической» интоксикации (СМИ) [7].

Исходя из этих данных, представлялось целесообразным включение в терапевтический комплекс при ПШ с ТР иммуноактивных препаратов, которые обладали антиоксидантным и детоксицирующим эффектами. Ранее применялись при данной патологии с положительным эффектом отечественные иммунокорригирующие средства тимоген, иммунофан, глутаргин и др. [9]. В последние годы наше внимание привлек новый российский препарат полиоксидоний (ПО), который является истинным иммуномодулятором и обладает выраженным антиоксидантным, детоксицирующим, мембраностабилизирующим и противоаллергическим действиями [21]. В наших предыдущих работах установлен положительный клинический эффект ПО у больных ПШ с ТР и показано выраженное позитивное влияние препарата на обмен оксида азота и цитокиновый профиль больных [7]. Поэтому было целесообразно осуществить дальнейшее изучение влияния ПО на иммунологические и некоторые биохимические показатели у больных ПШ с ТР к нейролептикам. Поскольку высокое содержание токсических веществ в крови больных шизофренией снижает эффективность применения иммуноактивных препаратов [9], для уменьшения проявлений СМИ мы также посчитали целесообразным введение больным современных кремнеземных энтеросорбентов (атоксил, силлард П) по ранее разработанной методике [12. 13].

Целью работы было изучение эффективности ПО в комбинации с энтеросорбцией в коррекции иммунных и биохимических нарушений у больных ПШ с ТР к нейролептикам.

Материалы и методы . Под наблюдением находилось 122 пациента в возрасте от 25 до 55 лет (50 мужчин и 72 женщины) с установленным экспертным путем диагнозом ПШ с наличием ТР. Больных с непрерывно-прогредиентным вариантом (F20.00 по МКБ-10) ПШ было 48 (39,3 %), с приступообразнопрогредиентным (F20.01) – 74 (60,7 %). Наличие ТР к нейролептикам устанавливали на основании общепринятых критериев [15].

Наряду с клиническим и общепринятым лабораторным обследованием у всех наблюдавшихся осуществляли иммунологическое и биохимическое исследования, включавшие определение общего количества Т- (СD3) и В- (CD22) лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов/индукторов (CD4) и Т-супрессоров/киллеров (СD8) в цитотоксическом тесте [18] с моноклональными антителами (МКАТ). В работе использовались коммерческие МКАТ производства фирмы «Ortho Diagnostic Systems Inc» (USA). Для оценки функциональной активности Т-клеток применяли реакцию бласт-трансформации лимфоцитов (РБТЛ) при ее постановке микрометодом [22]. О состоянии макро- фагальной фагоцитирующей системы (МФС) больных судили по показателям фагоцитарной активности моноцитов (ФАМ) [20]. В качестве объекта фагоцитоза использовали живую суточную культуру Staph аurеus (штамм 505). Исследовали концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови методом преципитации в растворе полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 6000 дальтон [17] и молекулярный состав ЦИК методом дифференцированной преципитации в 2, 3, 5 и 6 % растворах ПЭГ с определением крупно- (>19S), средне- (11S-19S) и мелкомолекулярных (<11S) иммунных комплексов [19]. Об активности ПОЛ судили по уровню продуктов липопероксидации – промежуточных (дисковых конъюгат-ДК) [2] и конечного (малонового диальдегида – МДА) [1] в крови больных. Состояние системы АОЗ оценивали путем определения активности ферментов – каталазы (КТ) [5] и су-пероксиддисмутазы (СОД) [14] в крови. О выраженности СМИ судили по уровню СМ в сыворотке крови при определении их согласно методу [11].

Иммунологические и биохимические исследования осуществляли дважды – при поступлении больных в психоневрологический стационар (в период обострения заболевания при варианте ПШ F20.00 и рецидива шизофрении при варианте F20.01) и перед выпиской на амбулаторное лечение (с интервалом 1—1,5 месяца).

Стандартное лечение включало применение современных нейролептиков (рисполепт, солиан, клопиксол и др.) в среднетерапевтических дозах в виде рациональных комбинаций. Для реализации цели работы наблюдавшиеся пациенты были разделены на две группы – основную (65 чел.) и сопоставления (57 больных), рандомизованные по полу, возрасту и варианту клинического течения ПШ – F20.00 или F20.01. Пациенты основной группы дополнительно к психотропным препаратам получали ПО по 6 мг внутримышечно 1 раз в день первые 3 дня, далее через день еще 7—12 инъекций. Всего на курс лечения больные получали 60—72 мг ПО. Кремнеземные энтеросорбенты (атоксил, силлард П) вводили внутрь в виде 2 % водной суспензии по 200—250 мл 3 раза в день в течение 10—12 дней; после недельного перерыва осуществляли повторный курс энтеросорбции по 200 мл 2 % суспензии 2—3 раза в день в течение 7—10 дней. Пациенты группы сопоставления получали плацебо (суспензию белой глины) в том же объеме жидкости, а вместо ПО вводился 0,9 % раствор натрия хлорида. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием стандартных пакетов прикладных программ [10].

Обсуждение. У больных ПШ с наличием ТР до начала лечения отмечены выраженные сдвиги иммунных и биохимических показателей, которые свидетельствуют о формировании Т-клеточного иммунодефицита, накоплении в крови токсиген-ной среднемолекулярной (11S-19S) фракции ЦИК на фоне снижения функциональной активности Т-клеток (по данным РБТЛ) и фагоцитарной способности макрофагов/моноцитов, в особенности ин- декса переваривания (ИП), что свидетельствует о незавершенности фагоцитоза (табл. 1).

До начала терапии абсолютное число Т-лимфоцитов (CD3+) было снижено в среднем в 2 раза в основной группе и 1,9 раза в группе сопоставления (P<0,01), количество Т-хелперов / индукторов (CD4+) – в 1,65 и 1,56 раза (P<0,01), показатель РБТЛ – в 2,0 и 1,96 раза (P<0,001), фагоцитарный индекс (ФИ) – в 2,3 и 2,2 раза (P<0,001), индекс аттракции (ИА) – в 1,78 и 1,73 раза (P<0,001), ИП – в 2,37 и 2,28 раза (P<0,001). Концентрация ЦИК в крови больных основной группы была в 1,6 раза и группы сопоставления – в 1,55 раза выше нормы (P<0,001), содержание среднемолекулярной фракции (11S-19S) ЦИК – в 2,1 и 1,9 раза выше нормы (P<0,001).

При повторном осуществлении иммунологического обследования после завершения курса лечения было установлено, что в основной группе больных (получавших дополнительно к нейролептикам ПО и энтеросорбенты) имела место тенденция к нормализации иммунологических показателей (табл. 1). В этой группе в 1,72 раза по отношению к исходному уровню повысилось число CD3+-лимфоцитов (в группе сопоставления – только в 1,19 раза; P<0,01); в 1,42 раза – число CD4+-клеток (в группе сопоставления – в 1,04 раза; P<0,01); в среднем в 2 раза возрос показатель РБТЛ (в группе сопоставления – только в 1,26 раза; P<0,01); в 2,1 раза увеличился ФИ (в группе сопоставления – в 1,1 раза; P<0,001); в 1,85 раза возросло фагоцитарное число (ФЧ) ФАМ, тогда как в группе сопоставления – в 1,14 раза (P<0,01); в 1,62 раза увеличился ИА (в группе сопоставления – в 1,14 раза; P<0,01); в среднем в 2,2 раза увеличился ИП (в группе сопоставления – в 1,15 раза; P<0,001).

Таблица 1

Влияние ПО и энтеросорбции на иммунные показатели у больных ПШ с наличием ТР (M±m)

Иммунологические показатели	Норма	Группы обследованных		Р 2
		Основная (n=65)	Сопоставления (n=57)
СD3+ %	69,2±1,5	40,2±0,8 Р 1 <0,01 52,3±1,8 Р 1 >0,05	41,1±0,9 Р 1 <0,01 49,3±1,5 Р 1 <0,05	>0,1 <0,05
Г/л	1,3±0,03	0,64±0,01 Р 1 <0,001 1,1±0,03 Р 1 <0,05	0,68±0,01 Р 1 <0,001 0,81±0,02 Р 1 <0,01	>0,05 <0,05
СD4+ %	45,6±1,1	32,2±0,5 Р 1 <0,05 43,5±0,9 Р 1 >0,05	33,1±0,6 Р 1 <0,05 35,6±0,8 Р 1 <0,05	>0,5 <0,05
Г/л	0,86±0,02	0,52±0,01 Р 1 <0,01 0,74±0,02 Р 1 =0,05	0,55±0,01 Р 1 <0,01 0,57±0,01 Р 1 <0,01	>0,05 <0,05
СD8+ %	22,7±0,6	18,9±0,5 Р 1 =0,05 21,8±0,6 Р 1 >0,05	19,6±0,6 Р 1 =0,05 20,8±0,5 Р 1 >0,05	>0,5 >0,05
Г/л	0,42±0,01	0,3±0,01 Р 1 <0,05 0,37±0,01 Р 1 =0,05	0,32±0,01 Р 1 <0,05 0,33±0,01 Р 1 <0,05	>0,05 >0,05

CD4/СD8	2,0±0,02	1,7±0,02 P i <0,01 2,0±0,03 P i >0,1	1,69±0,02 P i <0,01 1,71±0,03 P i <0,01	>0,1 <0,01
РБТЛ, %	65,5±1,2	32,8±0,6 P i <0,001 62,3±1,4 P i >0,05	33,5±0,6 P i <0,001 42,3±1,3 P i <0,001	>0,05 <0,001
ФИ, %	28,6±0,9	12,5±0,3 P i <0,001 26,4±0,6 P i >0,05	13,1±0,5 P i <0,001 14,8±0,5 P i <0,001	>0,05 <0,001
ФЧ	4,0±0,1	2,05±0,06 P i <0,01 3,8±0,12 P i >0,05	21,1±0,05 P i <0,01 2,4±0,09 P i <0,01	>0,05 <0,01
ИА, %	17,6±0,3	9,9±0,08 P i <0,001 16,1±0,15 P i <0,05	10,2±0,1 P i <0,001 11,6±0,12 P i <0,01	>0,05 <0,05
ПИ, %	26,5±0,8	11,2±0,25 P i <0,001 24,9±0,35 P i >0,05	11,6±0,3 P i <0,001 13,3±0,4 P i <0,001	>0,05 <0,001
ЦИК, г/л	1,88±0,03	3,06±0,15 P i <0,001 2,04±0,08 P i >0,05	2,92±0,12 P i <0,001 2,46±0,09 P i <0,05	>0,1 <0,05
в том числе (>19S) %	44,5±2,2	34,2±1,9 P i =0,05 43,2±1,8 P i >0,05	35,4±1,8 P i =0,05 38,1±1,4 P i =0,05	>0,05 >0,05
Г/л	0,84±0,04	1,05±0,06 P i =0,05 0,88±0,02 P i >0,1	1,03±0,05 P i =0,05 0,94±0,03 P i >0,05	>0,1 >0,05
11S—19S, %	30,5±1,8	38,2±1,6 P i =0,05 30,6±1,3 P i >0,1	37,4±1,5 P i =0,05 36,2±1,2 P i =0,05	>0,05 =0,05
Г/л	0,57±0,04	1,17±0,05 P i <0,001 0,62±0,03 P i >0,05	1,09±0,04 P i <0,001 0,89±0,03 P i >0,01	>0,05 <0,01
(<11S) %	25,0±1,5	27,6±1,4 P i >0,05 26,2±1,5 P i >0,05	27,2±1,5 P i >0,05 25,7±1,6 P i >0,05	>0,1 >0,05
Г/л	0,47±0,03	0,84±0,04 P i <0,01 0,54±0,03 P i >0,05	0,8±0,04 P i <0,05 0,63±0,04 P i =0,05	>0,1 =0,05

Примечание. В табл. 1 и 2 в верхней строке приводятся показатели до начала лечения, в нижней – после завершения лечения; критерий Р 1 вычислен по отношению к норме; Р 2 – между аналогичными показателя основной группы и группы сопоставления

Показательно, что такие важные иммунологические показатели, как иммунорегуляторный индекс CD4/CD8, показатель РБТЛ с ФГА, ФИ, ФЧ и ИП, под влиянием лечения с применением ПО и энтеросорбентов достигли границ нормы (P>0,05), тогда как в группе сопоставления оставались достоверно ниже как нормы, так и соответствующих показателей основной группы (P<0,01—0,05).

Наряду с восстановлением физиологической активности клеточного звена иммунитета

(включая состояние МФС), у больных основной группы отмечены снижение уровня ЦИК в сыворотке крови до верхней границы нормы и нормализация их молекулярного состава. При этом содержание в крови больных наиболее токсикогенных среднемолекулярных ЦИК снизилось в основной группе в 1,89 раза по сравнению с их исходным уровнем (P<0,01), тогда как в группе сопоставления - в 1,22 раза (P<0,05).

Известно, что элиминация токсикогенных среднемолекулярных ЦИК из крови осуществляется, главным образом, клетками мФс [22]. Можно полагать, что снижение скорости элиминации токсикогенных ЦИК (11S—19S) из крови больных ПШ с наличием ТР связано с угнетением у них способности макрофагов к фагоцитозу и перевариванию иммунных комплексов [16]. С другой стороны, установлено, что одним из ведущих механизмов фармакологического действия ПО является активация препаратом именно реакций и повышение функциональных способностей МФС [23]. Исходя из этого, можно связать снижение до нормы содержания в крови больных ПШ основной группы среднемолекулярных (11S—19S) ЦИК именно с восстановлением под влиянием ПО функциональной полноценности МФС, о чем свидетельствует, в частности, нормализация показателей ФАМ у пациентов, получавших дополнительно к психотропным препаратам ПО и энтеросорбенты.

При анализе биохимических тестов было установлено, что до начала лечения у обследованных больных ПШ с наличием ТР отмечается повышение концентрации МДА в крови в среднем в 2,27 раза относительно нормы в основной группе и в 2,24 раза в группе сопоставления (P<0,01). Уровень промежуточных продуктов ПОЛ - ДК был повышен соответственно в 2,0 и 1,98 раза относительно нормы (P<0,001). Это свидетельствует о существенной активации процессов ПОЛ в организме больных шизофренией (табл. 2).

Наряду с усилением процессов липоперок-сидации, у большинства обследованных выявлена также ингибиция активности ферментов системы АОЗ-КТ и СОД. Действительно, активность КТ была снижена в среднем в 1,28 раза в основной группе и в 1,24 раза в группе сопоставления (Р 1 <0,05), активность СОД соответственно в 1,7 и 1,75 раза (Р 1 <0,001). Интегральный коэффициент Ф, отражающий соотношение прооксидантных и антиоксидантных потенций крови больных, был снижен в основной группе в 4,98 раза, в группе сопоставления - в 4,88 раза относительно нормы (Р 1 <0,001). Эти данные позволяют констатировать наличие у обследованных пациентов явления оксидантного стресса на фоне угнетения ферментного звена системы АОЗ.

Концентрация СМ в сыворотке крови больных основной группы была повышена до лечения в среднем в 5,54 раза и группе сопоставления – в 5,35 раза относительно нормы (Р 1 <0,001). Столь значительное повышение уровня СМ в крови больных ПШ с наличием ТР свидетельствует о наличии у них СМИ [3, 4].

Таблица 2

Влияние ПО и энтеросорбции на некоторые биохимические показатели у больных ПШ с наличием ТР (M±m)

Биохимические показатели	Норма	Группы обследованных		Р 2
		Основная (n=65)	Сопоставления (9n=57)
МДА мкмоль/л	3,2±0,12	7,26±0,22 Р 1 <0,001 3,8±0,16 Р 1 =0,05	7,18±0,25 Р 1 <0,001 6,1±0,22 Р 1 <0,001	>0,1 <0,01
ДК мкмоль/л	9,1±0,3	18,2±0,36 Р 1 <0,001 9,6±0,22 Р 1 >0,05	18,0±0,42 Р 1 <0,001 14,2±0,35 Р 1 <0,05	>0,1 <0,05
КТ МЕ/мгНЬ	345±15	269±12 Р 1 <0,05 339±13 Р 1 >0,05	278±14 Р 1 <0,05 282±10 Р 1 <0,05	>0,05 =0,05
СОД МЕ/мгНЬ	28,4±1,2	16,6±0,6 Р 1 <0,001 27,8±0,6 Р 1 >0,05	16,2±0,7 Р 1 <0,001 22,1±0,5 Р 1 <0,05	>0,05 <0,05
Ф	3062±36	615±12 Р 1 <0,001 2480±32 Р 1 <0,01	627±16 Р 1 <0,001 1022±28 Р 1 <0,001	>0,05 <0,001
СМ г/л	0,52±0,03	2,88±0,08 Р 1 <0,001 0,63±0,04 Р 1 >0,05	2,78±0,09 Р 1 <0,001 1,52±0,08 Р 1 <0,01	>0,05 <0,01

При повторном исследовании биохимических показателей после завершения курса лечения отмечено, что в основной группе больных имела место тенденция к восстановлению метаболического гомеостаза. Так, уровень МДА и ДК в крови снизился по сравнению с исходным в 1,9 раза (Р1<0,01), СМ – в 4,57 раза (Р1<0,001), активность КТ возросла 1,26 раза (Р1<0,05), СОД – в 1,67 раза (Р1<0,05), интегральный коэффициент Ф увеличился в 4 раза (Р1<0,001). За этот же период в группе сопоставления отмечены менее выраженные сдвиги биохимических показателей, причем в большинстве случаев они существенно отличались как от нормы, так и от соответствующих показателей в основной группе (табл. 2). Так, на момент завершения курса лечения уровень МДА в крови больных группы сопоставления был в 1,6 раза выше, чем в основной группе, и в 1,9 раза выше нормы (Р1<0,001), ДК – соответственно в 1,48 и 1,56 раза выше (Р1<0,05), концентрация СМ – в 2,4 и 2,9 раза выше (Р1<0,001). Напротив, активность КТ у больных группы сопоставления была в этот период обследования в 1,2 раза ниже, чем в основной группе, и в 1,22 раза ниже нормы (Р1<0,05), активность СОД – соот- ветственно в 1,26 и 1,29 раза ниже (Р1<0,05), коэффициент Ф – в 2,43 и 3,0 раза ниже (Р1<0,001).

Таким образом, применение современных антипсихотиков не обеспечивает восстановление иммунного и метаболического гомеостаза у больных ПШ с ТР. Несмотря на клинический эффект нейролептиков, у больных шизофренией сохраняются выраженные сдвиги иммунных и биохимических показателей, которые могут быть охарактеризованы как ВИДС смешанного характера, сочетающееся с активацией процессов ПОЛ, угнетением системы АОЗ и наличием клинико-биохимического синдрома эндогенной «метаболической» интоксикации. Включение в лечебный комплекс у больных ПШ с наличием ТР иммуноактивного препарата ПО в комбинации с кремнеземными энтеросорбентами способствует восстановлению иммунного и метаболического гомеостаза, что позволяет считать применение данных средств в терапии шизофрении патогенетически оправданным и клинически перспективным.