Основы терапии нейрокогнитивного дефицита при шизофрении (обзор литературы)

Новосибирск, Государственный медицинский университет

Р е з ю м е : Рассматриваются основные положения современного состояния проблемы нейрокогнитивного дефицита при шизофрении, его клинических проявлений, этиопатогенетических механизмов и диагностической верификации. Особый акцент сделан на обзоре современных представлений о нейрофизиологических и нейробиохими-ческих основах терапии специфических когнитивных нарушений при данном заболевании. Проводится сравнительный анализ механизмов развития клинических эффектов, вызываемых различными группами нейролептических препаратов, возможностей возникновения и коррекции неблагоприятных последствий терапии. Ключевые слова : шизофрения, нейрокогнитивный дефицит, антипсихотические препараты, гипофронтальность .

Abstra ct : FUNDAMENTALS of THERAPY of NEU-ROCOGNITIVE DEFICITS in SCHIZOPHRENIA (THE LITERATURE REVIEW). D. А. Starichkov, А. А. Оvchinnikov, N. U. Rakitskaya. Novosibirsk state medical university. In the article are examined the modern positions of the problem of neurocognitive deficits in schizophrenia, its clinical developments, aetiopathogenesis and diagnostic verification. The special accent is made on the review of modern representations about neurophysiological and neurobiocemical fundamentals of therapy specific cognitive disturbances at the disease. There are carry out comparative analysis of gears of development of clinical effects called by different groups of antipsychotic medications, capabilities of originating and correction of unfavorable consequences of therapy. 30 references utilized. Key words : schizophrenia, neurocognitive deficits, antipsychotic medications, hipofrontality .

Актуальность проблемы. Нарушение познавательной деятельности при шизофрении отмечалось ещё со времени создания учения о dementia praecox E. Kraepelin в 1896 г. Однако в противоположность продуктивной симптоматике проявлениям нейрокогнитивного дефицита (НКД) при этом заболевании стало уделяться должное внимание лишь с конца ХХ века.

Согласно современным исследованиям, НКД при шизофрении заключается в нарушении внимания, памяти, исполнительных и познавательных функций интеллекта, снижении способности к обучению и волевых возможностей пациентов. Наряду с продуктивной и негативной симптоматикой, НКД играет роль отдельной составляющей заболевания; его проявления можно обнаружить при всех формах и типах течения шизофрении [10, 16, 19, 26]. По данным современных исследований, более половины больных шизофренией в той или иной степени обнаруживают НКД [4]. Когнитивный дефицит рассматривается многими авторами как самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогнозов больных шизофренией [2, 26, 28, 30]. Степень нарушения познавательных функций может являться предиктором дальнейшей социальной реабилитации больного в неменьшей степени, чем выраженность негативных или продуктивных симптомов. Выраженность НКД закономерно отражается в выполнении повседневных бытовых действий, профессиональных обязанностей и способности поддерживать самостоятельное социальное функционирование; является важнейшим показателем качества жизни больных шизофренией [11].

Этиопатогенез. По данным нейрофизиологических и нейропсихологических исследований, в основе НКД могут лежать отдельные органические, нейрофизиологические и нейро-биохимические изменения головного мозга, которые в некоторых случаях можно обнаружить при шизофрении. Такие симптомы, как дефицит внимания, памяти, нарушения в формировании целенаправленного мышления, могут быть связаны с нарушением нормальной активности структур, локализованных в префронтальной области коры головного мозга и гиппокампе. Этот феномен еще в конце прошлого века получил название «гипофронтальности» [27]. В частности, с помощью методов нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография – PET, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, магнитно-резонансная спектроскопия) у многих больных шизофренией были выявлены однотипные изменения (в том числе снижение уровня метаболизма, мембранного синтеза и регионального кровотока, а также уменьшение дельта-сна на ЭЭГ) в определенных областях мозга, преимущественно в префронтальной коре, что также позволило сделать предположение о роли «гипофронтальности» в развитии симптоматики шизофрении [6, 22].

Все это привело к новому парадигмальному сдвигу в понимании патогенеза шизофрении, существенная роль в котором придается НКД [4]. При этом мозговая патология выражается не в грубом мозговом дефекте, а может выступать в виде незрелости нейрональных систем либо искажения их формирования. Эти находки обнаруживаются далеко не у всех больных шизофренией и их нельзя считать непосредственной причиной психоза, но можно рассматривать как одно из условий развития болезни [1]. Наряду с перечисленными нарушениями в префронтальной коре есть данные о том, что из- менения в активности различных медиаторных систем, прежде всего снижение дофаминовой активности также вносит существенный вклад в развитие «гипофронтальности».

Диагностика. Большое значение в диагностической верификации имеют данные экспериментально-психологического исследования, подтверждающие наличие НКД у больных шизофренией. С этой целью могут использоваться различные тесты: подшкала оценки негативной симптоматики шкалы PANSS; оценка внимания по Continuous Performance Test; Висконсинский тест по сортировке карточек (Wisconsin Card Sorting Test – WCST) для оценки исполнительских функций; тест Равена для оценки невербального абстрактного мышления; тест на зрительно-моторную координацию (Trail making test, TMT); тест беглости речевых ответов (Verbal fluency test, VFT); тест Лурия на запоминание 10 не связанных по смыслу слов для проверки вербальной памяти; тест Бентона для проверки невербальной памяти; Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) и др. [10]. При этом анализ результатов применения широкого диапазона нейрокогнитивных тестов указывает на достоверное снижение когнитивных функций у больных шизофренией по сравнению с контрольными группами психически здоровых людей аналогичного возрастного и образовательного уровней.

Терапия. В настоящее время выделяют первичные (базовые, обусловленные биологическим процессом, специфичным для шизофрении) и вторичные (связанные с терапией) проявления НКД [8, 9]. Установлено, что именно блокада D2-рецепторов ответственна за развитие антипсихотического эффекта (подавление галлюцинаторно-бредовой симптоматики), а также экстрапирамидных побочных явлений и гиперпролактинемии. Способность традиционных нейролептиков к тотальной блокаде дофаминовой активности наряду с коррекцией позитивной симптоматики может привести к ухудшению первичных или возникновению вторичных (связанных с терапией) негативных симптомов [4]. Во многих случаях на фоне подобной терапии у пациентов обедняется мышление, возникает социальная отгороженность, утрачивается эмоциональная выразительность. Классические нейролептики за счет развития экстрапирамидных симптомов могут способствовать ухудшению не только негативной симптоматики, но и НКД. Это объясняется их высокой способностью блокировать D2-рецепторы, что может вызывать или усугублять дефицит дофаминовой активности в префронтальной зоне (мезокортикальной системе) и способствовать усилению нарушений познавательных процессов, памяти, внимания, интеллекта [4, 27, 28]. Кроме того, плохая переносимость тра- диционной нейролептической терапии приводит к частому несоблюдению больными рекомендованного лечебного режима, вследствие чего нередко отмечается рецидивирование психоза.

В то же время при лечении пациентов, страдающих шизофренией, чрезвычайно важным является как можно более быстрое восстановление социального функционирования и качества жизни больных. Этим критериям в значительной степени удовлетворяют современные атипичные антипсихотики, в связи с чем их рассматривают как препараты первой линии при терапии впервые развившихся психотических состояний [12, 13, 14].

Появление нового поколения нейролептических препаратов (оланзапин, рисперидон, кветиапин, клозапин, арипипразол, сертиндол, амисульприд) привело к пересмотру целого ряда положений в психофармакотерапии. Назначение атипичных антипсихотические средств не вызывает когнитивных нарушений, связанных с экстрапирамидными расстройствами. Более того, в ряде исследований показано, что атипичные антипсихотики (в противоположность традиционным нейролептикам) уменьшают выраженность НКД у больных шизофренией [3, 5, 15]. Антипсихотические препараты с высокой способностью блокировать серотониновые 5-НТ 2 -рецепторы (с более высоким сродством к 5-HT 2 , чем к D 2 -рецепторам) обнаружили способность к восстановлению дофаминовой активности в префронтальной коре. Этот эффект во многом связан с тем, что серотонинергические структуры осуществляют сложное модулирующее воздействие на функцию дофаминергической системы, повышая ее активность в мезо-лимбической и мезостриарной структурах и снижая – в префронтальной области, обусловливая клинические феномены гипофронтальности [8]. Блокируя серотониновые 5-НТ 2 -рецепторы, атипичные антипсихотики обладают способностью облегчать те когнитивные нарушения, которые обусловлены гипофункцией дофаминовых структур фронтальной зоны коры головного мозга и корригировать продуктивную симптоматику, связанную с повышением активности дофаминовых структур в мезолимбиче-ской системе.

Имеются данные, что помимо влияния на характер дофаминовой и серотониновой активности антипсихотические препараты нового поколения оказывают воздействие на холинергическую, гистаминовую и глутаминергическую медиаторную системы, которые также играют определенную роль в развитии НКД [7, 8, 20, 21]. Кроме того, широко известна лучшая переносимость атипиков по сравнению с традиционными препаратами. Все перечисленное позволяет утверждать, что атипичные антипсихотики влияют как на первичный когнитивный де- фицит при шизофрении [23], так и на вторичные когнитивные нарушения, что связано с меньшей способностью вызывать нейролептический псевдопаркинсонизм [8, 17]. В первую очередь редукции подвергается вторичная негативная симптоматика, связанная с приемом первого поколения антипсихотических препаратов [9, 10], а в последующем и базовый НКД [18].

В пользу положительного влияния нового поколения антипсихотиков на нейрокогнитив-ную симптоматику служат данные целого ряда исследований. K. W. Sax, S. M. Strakowski, P. E. Keck (1998) [25] показали, что после двухмесячного лечения кветиапином у больных шизофренией происходит нормализация характеристик внимания, оцениваемых по тесту Continuous Performance Test. В последующих работах акцент делался на улучшении в процессе лечения атипичными нейролептиками речевой беглости, внимания, вербальной памяти, моторных и исполнительных функций, что также подтверждается данными экспериментально-психологического тестирования [10, 24, 29]. Кроме того, вследствие более благоприятного профиля побочных эффектов возрастает соблюдение режима приема этих препаратов, уровень социально-бытовой адаптации и функционирования и, как следствие, уменьшается число рецидивов заболевания [9].

Использование в психиатрии нейролептических препаратов нового поколения не только существенно расширило терапевтические возможности психофармакологии, способствовало оптимизации терапевтического комплайенса, но и сыграло существенную роль в появлении и обосновании современных патогенетических теорий развития шизофрении. Полученные нейрофизиологические и нейробиохимические данные о фармакологических механизмах действия атипичных нейролептических препаратов имеют немаловажное значение для понимания сущности и взаимосвязи НКД и клинических эффектов нейролептической терапии в целях корректного подбора антипсихотических препаратов и повышения качества жизни больных шизофренией.

• 6.

• 7.

• 8.

• 9.