OCT-angiography in neurodegenerative diseases examination

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) — расстройства, характеризующиеся прогрессирующей потерей избирательно уязвимых популяций нейронов, сопровождающиеся разрывом связей между отделами нервной системы, дисбалансом синтеза и доставки соответствующих нейромедиаторов, приводящие к нарушению памяти, двигательным расстройствам и когнитивным нарушениям. НДЗ являются ведущей причиной инвалидности во всем мире, их распространенность резко увеличивается с возрастом. С ростом продолжительности жизни населения прогнозируется увеличение медико-социального бремени этих расстройств [1].

Старение связано с анатомическими и функциональными изменениями сосудов головного мозга, которые могут нарушать функцию нейронов и повышать риск нейродегенерации [2]. Хотя точная этиология НДЗ до сих пор до конца не изучена, накопленные данные свидетельствуют о том, что церебральная гипоперфузия

OCT-ANGIOGRAPHY IN NEURODEGENERATIVE DISEASESEXAMINATION

• ¹    Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk

• ²    Novosibirsk State Region Hospital, Novosibirsk

может играть определенную роль в возникновении и прогрессировании нейродегенеративного процесса [3]. В частности, при болезни Альцгеймера (БА) гипоксия головного мозга и снижение поступления глюкозы нарушают гематоэнцефалический барьер, вызывая окислительный стресс, воспаление и нарушение регуляции оксида азота. Эти события порождают порочный круг, в котором перфузия еще больше снижается, клиренс амилоида нарушается, а нейродегенерация ускоряется [4]. При рассеянном склерозе (РС) микрососудистые нарушения и гипоксия могут играть отягощающую роль в повреждении олигодендроцитов и миелина, приводя к демиелинизирующим поражениям [5]. Показано нарушение мозгового кровотока в белом веществе пациентов с РС, независимо от клинического подтипа [6].

Наиболее распространенными нейродегенератив-ными нарушениями являются тауопатии и α -синукле-инопатии, которые представляют собой накопление

патологического белка в нейронах (тау-белок в нейро-фибриллярных клубках, α -синуклеин в тельцах Леви), приводящее в конечном итоге апоптозу нервных клеток. Самыми распространенными представителями этих патологий являются БА и болезнь Паркинсона (БП) [7]. При аутоимунном поражении, таком как РС, воспаление приводит к поражению аксонов нервных клеток, приводя к их демиелинизации и появлению клинических симптомов [8]. Проявления нейродегенерации выявляется при различных офтальмологических состояниях. Среди них ведущую роль играет глаукома — прогрессирующая оптическая нейропатия, характеризующаяся потерей ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), сужением поля зрения и снижением зрения [9]. Помимо повышенного внутриглазного давления (ВГД) при глаукоме работают дополнительные механизмы, участвующие в нейродегенерации [10]. Предполагается, что снижение перфузии зрительного нерва (ЗН) и дисрегуляция сосудов являются решающими факторами в развитии и прогрессировании глаукомы, особенно у пациентов с нормальным ВГД [11].

Ранняя диагностика НДЗ является серьёзной проблемой, в большинстве случаев они диагностируются на продвинутых стадиях, когда лечение представляет значительные трудности и не приносит ожидаемого результата в связи с выраженностью необратимых функциональных и органических нарушений. Причиной является поздняя манифестация клинических симптомов, в то время как лежащие в их основе патологические изменения, такие как накопление амилоида и дисфункция микрососудов, могут развиваться субклинически за годы и даже десятилетия до начала заболевания [12; 13].

Структурные и функциональные изменения сетчатки все чаще признаются потенциальными биомаркерами ранней диагностики, прогноза и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Строение и микроциркуляция сетчатки имеет сходные черты с церебральными кровеносными сосудами, кроме того морфологические изменения вследствие нейродегене-ративного процесса в сетчатке и головном мозге носят идентичный характер.

Использование оптической когерентной томографии (ОКТ) для объективной оценки морфологии сетчатки и ЗН, а также визуализация и измерение показателей микроциркуляции при использовании ОКТ в режиме ангиографии (ОКТА), высокая чувствительность для обнаружения патологических изменений, скорость сбора данных и относительно низкая стоимость использования технологии делают ее чрезвычайно ценным диагностическим методом исследования. Сетчатка — единственная ткань центральной нервной системы (ЦНС), доступная для неинвазивного обследования и может рассматриваться как показатель состояния головного мозга, а изменения, обнаруживаемые при ОКТ, могут играть роль биомаркеров — «окна» визуализации, нейрональных и микрососудистых повреждений.

Сетчатка как биомаркер НДЗ

В процессе эмбриогенеза сетчатка образуется из эмбрионального промежуточного мозга и является частью ЦНС. Клеточная архитектура сетчатки очень похожа на кору головного мозга с тремя слоями клеток (вместо шести), соединенными по вертикали фоторецепторами, биполярными клетками и ГКС, а по горизонтали — посредством модулирующих интернейронов (горизонтальные, амакриновые клетки). Визуальная информация подвергается интенсивной обработке и структуризации первыми нейронами сетчатки (фоторецепторы), затем сигнал передается в биполярные клетки (второй нейрон), после чего проводится по аксонам ГКС (3 нейрон), формирующим ЗН. Изменения сетчатки при НДЗ были широко изучены при помощи ОКТ. Исследование состояния диска зри тельного нерва (ДЗН) и сетчатки при глаукоме, мониторинг прогрессии этих заболеваний стали стандартом при наблюдении пациентов с глаукомой. Первоначально слой нервных волокон сетчатки (СНВС) перипапиллярной области поражается преимущественно в нижнем и верхнем квадрантах, тогда как дефекты внутреннего плексиформного слоя (ВПС) предпочтительно локализуются в нижне-височном и верхне-височном секторах макулы [14]. При БА истончение СНВС более выражено также в верхнем и нижнем перипапиллярных квадрантах [15], но аксональная потеря при болезни БП обнаруживается преимущественно в височном квадранте ДЗН, где расположен папилломакулярный пучок [16]. Эта модель повреждения, вероятно, напоминает некоторые митохондриальные оптические невропатии, такие как наследственная оптическая невропатия Лебера.

С точки зрения микроциркуляции, ретинальные и церебральные кровеносные сосуды имеют много общих черт. Как церебральная, так и ретинальная микроциркуляция являются системами высокой концентрации кислорода, поток которого зависит от локальной нейрональной активности. Кроме того, они обладают механизмами ауторегуляции для поддержания относительно постоянного кровотока в условиях разного уровня перфузионного давления. Церебральная и ретинальная нервные среды защищены от переносимых кровью соединений и патогенов специальными барьерами: гематоретинальным и гематоэнцефалическим.

Последние достижения в области исследования сетчатки позволили улучшить визуализацию сосудистой системы сетчатки. ОКТА является перспективным неинвазивным методом, обеспечивающим получение объемной информации с глубинным разрешением о микроциркуляции хориоидеи и сетчатки.

Учитывая анатомическую и физиологическую схожесть между головным мозгом и сетчаткой, внимание исследователей привлек поиск изменений сетчатки характерных для НДЗ.

Болезнь Альцгеймера

БА является наиболее распространенной формой и составляет 60–80% всех случаев деменции, затрагивая примерно 24 млн. человек во всем мире [17]. Распространенность БА заметно возрастает с возрастом, она более чем в 15 раз увеличивается в возрасте от 65 до 85 лет, достигая 22–50% у людей старше 85 лет [18]. Уровень заболеваемости БА удваивается каждые 5 лет [19].

Классические патофизиологические механизмы БА связаны с накоплением внеклеточного амилоидного β -белка (A β ) в виде неправильно свернутых эндогенных белков и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, которые возникают в результате агрегации гиперфосфорилированного тау-белка. Изменения сетчатки при БА включают в себя снижение плотности ретинальных сосудов. Это может быть объяснено как накоплением отложений А β в эндотелии сосудов, приводящее к сосудистому стенозу, так и его связыванием с фактором роста эндотелия сосудов, что препятствует реализации действия последнего и способствует угнетению нормального ангиогенеза.

Эти изменения были подтверждены многочисленными исследованиями выявившими снижение плотности сосудов поверхностного капиллярного сплетения (ПКС) на 39,77–40,67% [20–23]. Кроме того, показано снижение плотности сосудов глубокого капиллярного сплетения (ГлКС) на 48,04–49,51,0% [22; 23],возникающих как их вторичное поражение, так как они берут свое начало из анастомозов ПКС. Снижение плотности ПКС, которое отвечает за метаболические потребности парафовеального слоя ГКС, подтверждается истончением ГКС, диагностируемом у пациентов с БА.

В качестве другого важного критерия нарушения микроциркуляции при БА рассматривается увеличение фовеолярной аваскулярной зоны (ФАЗ), связанного с отложением A β в церебральных и ретинальных капиллярах и приводящее к клеточному апоптозу и последующему выпадению сосудов. Кроме того, накопление А β в самой сетчатке может дополнительно усугублять эти процессы, что подтверждено рядом исследований, показавших увеличение площади ФАЗ [20; 21; 24; 25].

Показана зависимость изменений микроциркуляции от стадии заболевания. Например, в доклинических стадиях БА, когда только начинается накопление A β , воспалительная реакция, сопровождаемая гипоксией, наоборот, приводит к повышению ретинального кровотока с увеличением числа микрососудов и плотности сосудов. Van de Kreeke JA и соавт. при исследовании пациентов в доклинической стадии БА, когда выявление накоплений A β было возможно только при позитронно-эмиссионной томографии, показали увеличение плотности как ПКС с ГлКС, так и перипапиллярных сосудов, при отсутствии изменений в площади ФАЗ [26].

Исследование состояния гемодинамики перипапил-лярной сосудистой сети с помощью ОКТА [23; 25; 27] в большинстве работ не показали значимых изменений.

Например, Lahme L и соавт. сообщают о снижении плотности перипапиллярных сосудов у пациентов БА [27]. Напротив, Zabel P и соавт. не обнаружили значительных различий между пациентами с БА и контрольной группой. В соответствии с этим Zhang YS и соавт. сообщили о нормальной перипапиллярной васкуляризации у пациентов с БА [25]. Следовательно, в связи с отсутствием убедительных доказательств изменения перипапиллярно-го кровотока при БА, необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.

Болезнь Паркинсона

БП является вторым по распространенности нейродегенеративным расстройством после БА. Уровень заболеваемости БП составляет 8–18 человек на 100 000 человеко-лет [28] У мужчин распространенность и заболеваемость в 1,5–2 раза выше, чем у женщин [29], а возраст начала заболевания у женщин на 2,1 года позже, чем у мужчин, или 53,4 года против 51,3 года [30].

БП характеризуется наличием патологических отложений неправильно свернутого и фосфорилированного белка α -синуклеина, приводящих к массивной и необратимой потери дофаминергических нейронов. В последнее время сосудистые нарушения рассматриваются как возможный ключевой фактор возникновения и прогрессирования заболевания. При БП, как и при БА, обнаруживается уменьшение плотности ретинальных сосудов, причем причины могут иметь сходный характер. При изучении морфологии сосудов церебральной ткани у пациентов с БА Guan J и соавт. описали повреждение капиллярной сети, меньшее ее разветвление, образование «кластеров» эндотелиальных клеток, связанное с фрагментацией капилляров [31]. Показано уменьшение количества капилляров, их укорочение и расширение диаметра. Кроме того, Price DL и соавт. при исследовании животных моделей с БП обнаружили отложения α -синуклеина вдоль стенки кровеносных сосудов, преимущественно артерий, расположенных в ПКС [32].

Исследование Kwapong WR и соавт. при изучении состоянии ретинальной микроциркуляции на ранних стадиях БП продемонстрировало значительное снижение плотности капилляров ПКС независимо от секторов по сравнению со здоровыми контрольными субъектами того же пола и возраста [33]. Ряд исследований [33; 34] подтвердили значительное снижение плотности ПКС и, в меньшей мере, снижение плотности ГлКС, являющегося в данной ситуации вторичным. Хотя Kwapong WR и соавт. не выявили никакой связи продолжительности или тяжести заболевания с плотностью микрососудов сетчатки, Shi C и соавт. обнаружили, что сложность ПКС отрицательно коррелирует с толщиной ГКС и ВПС, а сложность ГлКС не связана с длительностью заболевания [34]. Это позволяет предположить, что поражение капилляров сетчатки происходит на ранней стадии каскада БП до появления клинически очевидных двигательных нарушений, под-

тверждая гипотезу о том, что повреждение микрососудов первично может вносить вклад в нейродегенеративный процесс.

Рассеянный склероз

РС — наиболее распространенное хроническое воспалительное заболевание ЦНС, поражающее более 2 миллионов человек во всем мире, отличительной особенностью и дебютом клинических проявлений является офтальмологическая симптоматика. Примерно у 25% пациентов оптический неврит (ОН) представляет собой первое проявление заболевания, а в 50% в основе патогенеза РС лежит аутоиммунное демиелинизирующее воспаление, приводящее к нейроаксональной дегенерации. При РС описывается также сосудистая дисфункция, а именно эндотелиальная, вероятно вторичная по отношению к воспалению и хроническому состоянию нарушенного венозного оттока ЦНС. Нейрональная и аксональная дегенерация приводит к снижению метаболической активности во внутренних слоях сетчатки с последующим уменьшением потребности в кислороде и кровоснабжении, что проявляется регрессом ретинальной микроциркуляции, выражающейся при ОКТА в снижении плотности ПКС и ГлКС.

В зависимости от типа течения заболевания, может выявляться не только снижение, но и наоборот увеличение плотности ретинальной микроциркуляции. Так, при рецидивирующе-ремиттирующем течении выявляется увеличение активности и плотности ретинальных сосудов, что объясняется наличием диффузного хронического воспаления и последующего неоангиогенеза, вызванного гипоксией. Это было подтверждено Jiang H и соавт., которые выявили у пациентов с ремиттирую-щим РС значительное увеличение объемной плотности сосудов ПКС. Кроме того, объемная плотность сосудов положительно коррелировала с продолжительностью заболевания и отрицательно с зрительными функциями [27]. Наличие ОН свидетельствует о воспалительном процессе непосредственно в области зрительного анализатора, что объясняет результаты исследования Feucht N и соавт., которые обнаружили снижение ПКС и ГлКП только в глазах перенесших ОН [35]. Wang X и со-авт. продемонстрировали, что индекс кровотока в ДЗН, представляющий собой скорость кровотока в ДЗН, измеренную с помощью ОКТА, был значительно снижен у пациентов с РС, особенно с ОН в анамнезе [36]. Но ряд последних исследований, обнаруживая снижение ПКС и ГлКС, не выявляет достоверной связи с наличием ОН [37–39]. Учитывая вышеизложенное, вопрос о поиске ОКТА биомаркеров РС требует изучения и дальнейших исследований.

Глаукома

Глаукома — нейродегенеративное хроническое заболевание и одна из главных причин необратимой слепоты в мире, является второй по распространенности после возрастной макулярной дегенерации [40]. Распространенность глаукомы в Европе среди лиц в возрасте от 40 до 80 лет составляет 2,93% [37]. Это группа заболеваний, характеризующаяся прогрессирующей дегенерацией ЗН с потерей ГКС и истончением СНВC. Прежде всего, из-за непосредственного воздействия ВГД, при глаукоме выявляется уменьшение плотности перипапил-лярной микроциркуляции, причем более значительные капиллярные выпадения наблюдаютcя в областях, соответствующих перипапиллярным дефектам СНВС [42]. Toshev AP и соавт. показали более низкую перипапил-лярную плотность сосудов при глаукоме по сравнению с глазами здоровых пациентов и пациентов с офтальмогипертензией, также они выявили наличие выраженной корреляции между интенсивностью кровоснабжения ДЗН и структурой СНВС [43]. Исследования Yip VC и соавт. констатировали снижение плотности сосудов как в перипапиллярной, так и в макулярной зонах, ассоциацию параметров OКTA с частотой снижения толщины СНВС у пациентов с ПОУГ от легкой до умеренной степени тяжести, наблюдаемых по мере прогрессии заболевания [44]. Penteado RS и соавт. показали выражено более низкие значения плотности сосудов макулы у пациентов с развитыми стадиями глаукомы по сравнению с ранней глаукомой, при этом общий индекс кровотока статистически различался между стадиями глаукомы, прогрессия заболевания сопровождалась дальнейшим снижением этого параметра [45]. Так как ГКС получают свое питание из ПКС и треть их количества находится в макулярной зоне, глаукоматозные изменения выявляются и в сосудах макулярной области. Основным признаком глаукомной оптической нейропатии является снижение плотности ПКС. Следовательно изменение ПКС при сохранении нормального ГлКС является самым ранним признаком глаукомы. Снижение плотности ПКС сигнализирует о сниженной скорости метаболизма в дисфункции ГКС до того, как они подвергнутся апоптозу.

Эти изменения были подтверждены Takusagawa и со-авт., которые выявили, что макулярная область с низкой перфузией в ПКС соответствовала по форме, размеру и расположению областям обнаруживаемого истончения ГКС [46]. Spaide F и соавт. при проведении ретроспективного исследования структурных и ангиографических параметров ОКТ макулярной области при сравнении пациентов с сахарным диабетом, глаукомой и контрольной группой установили, что средний объем ГКС был значимо ниже в обеих группах исследования (0,97 и 0,87 мм3) по сравнению с контролем (1,26 мм3) и принципиально не отличался между пациентами с ПОУГ и сахарным диабетом [47]. Развитие выраженных структурных нарушений при снижении плотности сосудов в макуле или вокруг ДЗН может быть объяснено несколькими факторами: снижением перфузии ДЗН и сетчатки, которые сопровождаются более быстрым апоптозом ГКС, и тем фактом, что OКTA позволяет получить информацию о существовании ГКС с более низкими метаболическими потребностями

и самыми начальными изменениями кровоснабжения на уровне капилляров [48]. Yamohammadi A и соавт., которые оценивали плотность сосудов макулы и перипапилляр-ной области в глаукомных глазах, обнаружили ослабление кровотока как в пораженной, так и в предполагаемой интактной гемиретине. Снижение плотности сосудов было связано с показателями светочувствительности и авторы предположили, что нарушение кровотока может служить потенциальным ранним биомаркером для будущих глаукомных повреждений [49].

Заключение

Таким образом, получившая в последние годы развитие революционная идея, предполагающая репрезентацию патологии головного мозга в ткани сетчатки, основанная на таких патофизиологических механизмах развития заболеваний как отложение патологических белков, аутоиммунное воспаление и последующая гибель нейрональных клеток сетчатки привлекла внимание многих исследователей и была подтверждена полученными результатами.

При помощи неинвазивного способа ОКТА стала возможна оценка наличия и степени выраженности нарушений гемодинамики сетчатки и ЗН, лежащих в основе нейродегенеративного повреждения. Основными изменениями, диагностируемыми этим современным методом при НДЗ являются снижение перфузионной плотности капилляров ПКС и ГлКС, снижение пери-папиллярной перфузии и увеличение площади ФАЗ. Индуцированные сосудистыми изменениями патологические механизмы все еще требуют полного выяснения, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить связь между микрососудистым нарушением и повреждением нейронов. Выявление и идентификация точных биомаркеров необходимы для ранней диагностики и мониторинга степени нейрональной дегенерации с целью установления диагноза и своевременного начала терапии. ОКТА представляет собой быстрый, недорогой и неинвазивный метод, чувствительность и специфичность которого может быть расширена и улучшена путем интеграции его с другими методами мультимодальной визуализации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).