Реабилитация больных алкоголизмом с использованием галодифа

ББК Р645.11-52

РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХАЛКОГОЛИЗМОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАЛОДИФА

Т. В. Шушпанова, В. Я. Семке,

Н. А. Бохан, Т. П. Новожеева,

• А.    В. Солонский, В. Ф. Лебедева,

• В.    Н. Худолей^*

НИИ психического здоровья СО РАМН

634014, Томск, ул. Алеутская, 4

Применение известных способов лечения алкоголизма, основанных на формировании отрицательного условного рефлекса с использованием тетурама, метронидозола, отвара баранца, может повлечь появление тяжелых вегетативных расстройств и комплекс тягостных ощущений, что плохо переносится больными. Область применения известных способов ограничена ввиду наличия широкого круга соматических противопоказаний к их применению. С целью реабилитации больных алкоголизмом нами проводилось применение оригинального противосудорожного препарата галодифа на фоне традиционного медикаментозного лечения, а также при наличии различной степени выраженности аффективных расстройств в постабстинентный период. Результаты изучения клинической эффективности галоди-фа у больных алкоголизмом с коморбидным органическим поражением головного мозга выявили, помимо антикон-вульсивного, нормотимолептический, аналгезирующий и вегетостабилизирующий эффекты его терапевтического действия. Среди аффективных нарушений наибольшую тропность к галодифу имеют дисфорические проявления. Из других клинических проявлений в структуре ААС наиболее выраженной чувствительностью к препарату обладают церебральные (цефалгия, диэнцефальные пароксизмы), кардиоваскулярные (кардиалгия) и миофасциальные (локальные мышечно-тонические гиперкинезы типа крампи) симптомокомплексы. У больных с осложненными формами алкоголизма применение галодифа также эффективно в фазе ремиссии при спонтанно возникающем симптомоком-плексе нейровегетативных проявлений первичного патологического влечения к этанолу, т. н. «сухой абстиненции», для купирования дисфорических расстройств. Это позволяет рекомендовать использование препарата не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях как противорецидивное и профилактическое средство. Ключевые слова : абстинентный синдром, алкоголизм, антиконвульсант, галодиф, профилактика, реабилитация, фармакотерапия.

REHABILITATION OF ALCOHOLIC PATIENTS WITH USE OF GALODIF. T. V. Shushpanova, V. Ya. Semke, N. A. Bokhan, T. P. Novozheeva, A. V. Solonsky, V. F. Lebedeva, V. N. Khudoley. Mental Health Research Institute SB RAMSci. Tomsk, 634014, Aleutskaya str., 4 . Application of known ways of treatment of alcoholism, based on formation of negative conscious reflex with use of teturam, metronidazol, extracts of some herbal preparations (with poisonous properties, causing toxic reaction) etc. can cause occurrence of hard vegetative disorders and complex of hard sensations what is very badly is tolerated by patients. In addition, field of application of known ways is limited due to presence of broad range of somatic contraindications to their application. With the aim of rehabilitation of alcoholic patients with pharmacotherapy we used original anticonvulsant Galodif against the background of traditional medication as well as with presence of various degree of severity of affective disorders in post-withdrawal period. Results of study of clinical efficacy of Galodif in alcoholic patients with comorbid organic brain impairment revealed in addition to anticonvulsive one normothymoleptic, analgesic and vegetostabilizing effects of its therapeutic action. Among affective disturbances the greatest affinity to Galodif are possessed by dysphoric disorders. In structure of alcohol withdrawal syndrome the most severe sensitivity to Galodif os possessed by cerebral (cefalgia, diencephalic paroxysms), cardiovascular (cardialgia) and miofascial (local muscle-tonic hyperkineses of type krampi) symptomocomplexes. In patients with complicated forms of alcoholism application of Galodif is effective also in phase of remission in spontaneously occurring symptomcomplex of neurovegetative manifestations of primary pathological craving for ethanol, so called «dry withdrawal», for stopping dysphoric disorders. This allows recommending use of Galodif in not only in-patient but also in outpatient conditions as a antirelapse and prophylactic agent. Key words : withdrawal syndrome, alcoholism, anticonvulsant, Galodif, prophylaxis, rehabilitation, pharmacotherapy.

Известны способы реабилитации больных алкоголизмом, заключающиеся в проведении фармакотерапии с помощью таких лекарственных средств, как тетурама (диасульфама, антабуса), метронидазола, кальция карбамида [1], отвара плауна баранца [2], карбамазепина, флуоксетина [3], ондансетрона [4]. Известны способы с применением противосудорожных препаратов, обладающих анксиолитическим, седативным, антидепрессивным действием, заменяющим анксиолитический эффект этанола. Способ реабилитации путем приема антиконвульсанта карбамазепина (тегретола, фин-лепсина) и антидепрессанта – ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина (прозака) – эффективен в случаях алкоголизма, обусловленного маскированной депрессией, и имеет менее выраженный лечебный эффект.

Основными недостатками известных способов, при которых используются такие лекарственные средства, как тетурам, метронидазол, отвар баранца, является то, что их действие направлено в основном на выработку отрицательного условного рефлекса на алкоголь и, как следствие, для проведения эффективной реабилитации требует постоянного отрицательного подкрепления, в противном случае рефлекс угасает. Также применение известных способов может повлечь появление тяжелых вегетативных расстройств и комплекс тягостных ощуще- ний, что весьма плохо переносится больными. Область применения известных способов ограничена ввиду широкого круга соматических противопоказаний к их применению.

С целью реабилитации больных алкоголизмом нами проводилось применение галодифа на фоне традиционного медикаментозного лечения, а также при наличии различной степени выраженности аффективных расстройств в постабстинентный период.

Галодиф (мета-хлорбензгидрилмочевина или мета-хлордифенилметилмочевина) синтезирован в Проблемной научно-исследовательской лаборатории синтеза лекарственных средств Томского политехнического университета и экспериментально изучен сотрудниками кафедры фармакологии Сибирского медицинского университета в процессе поиска высокоэффективных антиконвульсантов среди линейных и циклических производных мочевин.

Галодиф в эксперименте значительно повышал порог коразоловых судорог у мышей при внутривенном введении конвульсанта. Галодиф уступает в 2 раза по активности фенобарбиталу, но превосходит его в 4 раза по терапевтической широте [5]. Препятствуя изменению мембранного потенциала клетки и мембранной проницаемости, препарат стабилизирует концентрационный градиент ионов [5, 6]. Галодиф при введении животным в противосудорожных дозах изменяет энергообеспечение мозга и ограничивает развитие судорожного припадка [6]. По антигипоксической активности галодиф заметно превосходил препараты сравнения: натрия оксибутират и гутимин [7, 8]. Острая токсичность галодифа невелика. При изучении хронической токсичности установлено, что га-лодиф не оказывал токсического действия на организм лабораторных животных. Галодиф также не обладает тератогенными, эмбриоток-сическими, аллергизирующими и мутагенными свойствами [9, 10, 11].

Результаты клинических испытаний показали достаточно высокую активность галодифа, обладающего широким спектром противоэпи-лептического действия. Препарат применялся, как правило, у больных с неблагоприятным течением эпилепсии, о прогрессирующем характере которой свидетельствовали полиморфизм приступов, наличие или нарастание изменений личности по эпилептическому типу, а также недостаточная эффективность медикаментозной терапии. При этом у многих больных клинический эффект сопровождался нормализацией показателей биоэлектрической активности головного мозга [12]. Препарат оказался также эффективным и в случае алкогольной эпилепсии. Препарат способен предотвращать развитие белой горячки и купировать её в короткие сроки (до трёх суток) [12, 13].

Проведенные клинические испытания гало-дифа подтвердили его высокую эффективность как антиконвульсанта, а также безвредность при длительном применении у больных с различными формами эпилепсии, в том числе и алкогольной. Механизм действия галодифа изучен недостаточно. Нежелательные реакции на препарат проявлялись как тошнота, головная боль, сонливость, общая слабость, аллергические реакции. Следует отметить, что большинство вышеуказанных реакций развивалось при высоких (порядка 0,6—0,9 г в сутки) дозах и либо самопроизвольно исчезало, либо легко устранялось снижением дозы [13].

Таким образом, галодиф (м-хлорбенз-гидрилмочевина) представляет собой высокоэффективный, нетоксичный, хорошо переносимый противоэпилептический препарат с полезными дополнительными видами фармакологической активности. Фармакологический комитет МЗ СССР рекомендовал разрешить медицинское применение галодифа у взрослых в качестве противосудорожного средства и промышленный выпуск препарата в лекарственной форме – таблетки по 0,1 г (протокол № 6 от 25 марта 1988 г.). Получен патент РФ на изобретение «Средство, снижающее алкогольную мотивацию» об антиалкогольном действии галодифа (№ 2155034 от 27.08.2000 г.), расширяющий показания к применению препарата [14, 15].

Терапия осложненных форм алкоголизма в целом представляет большие трудности, поскольку формирующаяся органическая неполноценность головного мозга накладывает ограничение на применение психотропных препаратов в рекомендуемых для достижения терапевтического эффекта дозах. При этом дифференцированная терапия практически мало разработана и сводится к рекомендациям осуществлять коррекцию сопутствующей патологии по принципам соматической медицины. Это обстоятельство, а также предполагаемая общность патогенетических механизмов эпилептических пароксизмов и очагов биоэлектрической активности в гипоталамусе, обусловливающих пароксизмы патологического влечения к алкоголю, послужили предпосылкой для проведения клинической апробации галодифа – препарата антиконвульсивного действия – в комплексной терапии алкоголизма.

Галодиф получали 68 больных алкоголизмом (классификация по МКБ-10 алкоголизм, хронический алкоголизм). Препарат назначался в соответствии с рекомендациями в дозировке 300 мг в сутки (по 100 мг 3 раза в день) на фоне трационного медикаментозного лечения, а также в постабстинентный период при различной степени выраженности аффективных расстройств. По отношению к последней части больных, которая завершила курс традицион- ной терапии, в дальнейшем осуществлялась монотерапия исследуемым препаратом. В половине наблюдений имела место комбинация галодифа с транквилизаторами (имован, сона-пакс), обусловленная тяжестью состояния больного (тяжелые формы ААС с агрипниче-скими, психопатоподобными расстройствами).

Для исключения возможности влияния сопутствующей терапии на эффективность лечения дозировка лекарственных средств, используемых в комбинации с галодифом, не изменялась на протяжении всего курса лечения. Контрольную терапевтическую группу составили 30 больных алкоголизмом, стандартизированные к основной терапевтической подгруппе по возрасту (36,50±9,51 года), средней массе тела (71,83±11,80 кг), росту (176,30±8,26 см) и давности заболевания. Все больные получали базисную терапию, начинавшуюся с момента поступления в стационар и ещё продолжавшуюся к моменту начала исследования. В некоторых случаях она продолжалась всё время исследования, являясь «фоном» к принимаемому препарату. К моменту начала исследования у больных алкоголизмом большинство вышеописанных курсов отменялось.

Базисная терапия у больных алкоголизмом представлена в таблице 1.

Таблица 1

Состав базисной терапии в группе больных алкоголизмом

Вид тера пии	Класс препаратов	Лекарственные препараты, дозы, схемы применения
0) 1 т о р i * б ° О 0) 1=1	Плазмозамещающие растворы	Изотонический 0,9 % раствор натрия хлорида до 1—1,5 л/сут, в/в капельно; 5 % раствор глюкозы до 1 л/сут; гемодез до 400 мл в/в капельно
	Гипертонические растворы	40 % раствор глюкозы по 10—20 мл 1 раз/сут; 25 % раствор магния сульфата по 5—20 мл в/м, в/в
	Диуретики	Фуросемид (лазикс) по 40—80 мг/сут в/в, в/м
	Тиоловые производные	30 % раствор натрия тиосульфата по 10—20 мл в/м, в/в
11 2 со S СП	Витамины	5 % раствор аскорбиновой кислоты по 50—400 мг/сут в/м; 3 % раствор тиамина бромида по 50—300 мг/сут в/м, в/в; 5 % раствор пиридоксина гидрохлорида по 20—100 мг/сут в/м; 1,7 % раствор натрия никотината по 50—200 мг/сут в/м
1 к О.	Ноотропные средства	20 % раствор пирацетама (ноотропила) по 10—20 мл/сут в/м, в/в
§2	Транквилизаторы	Диазепам по 10—40 мг/сут; феназепам по 5—10 мг/сут
б s с §	Нейролептики	Неулептил (перициазин) по 5—30 мг/сут; сонапакс (тиоридазин) по 150— 300 мг/сут

В качестве основного симптомокомплекса – мишени фармакотерапевтического действия галодифа анализировалась клиническая динамика нейротропных токсических эффектов этанола в структуре алкогольного абстинентного синдрома (астения, краниалгия, кардиалгия, диссомния, вегетативно-сосудистые и дискоор-динаторно-атактические нарушения), изучались седативные, тимолептические аспекты действия препарата в коррекции аффективных нарушений, а также исследовались возможности воздействия антиконвульсивных свойств гало-дифа на первичное патологическое влечение к алкоголю.

Сведения о терапевтической эффективности галодифа представлены в таблице 2.

Таблица 2

Клиническая эффективность галодифа в комплексной терапии больных алкоголизмом

Симптомокомплексы	Количество больных с симптомами ААС на 3-и, 7-е, 11-е и 15-е сутки					Терапевт. эффект., %
	3-и	7-е 1	11-е		15-е
АФФЕКТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Дисфорические	18	14	9	5		72,2
Тревожно-фобические	12	10	8	6		50,0
Депрессивные	8	8	6	5		37,5
ВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Тремор	37	37	24	16		57,9
Тахикардия	34	29	16	10		79,6
НАРУШЕНИЯ СНА
Психовестибулярные	7 1	4 1	2 1	1 1		85,7
ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Цефалгия	28	23	15	8		71,4
Атаксия	14	11	8	7		50,0
Диэнцефальный пароксизм	7	5	3	3		57,1
КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Кардиалгия	11	10	8	4		63,6
Аритмия	3	3	2	1		66,7
МИОФАСЦИАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Крампи	10 1	8 1	5 1	4 1		60,0

В структуре аффективных нарушений у больных доминируют дисфорические расстройства, которые существенно модифицируют актуальное состояние пациентов. Видное место в континууме вышеуказанных аффективных нарушений принадлежит астенодепрессивным и тревожно-фобическим проявлениям. Вектор нормотимолептической коррекции препарата в нашем исследовании проецировался прежде всего на дисфорический радикал аффективных нарушений, в значительно меньшей степени на тревожно-фобические проявления. При купировании астенодепрессивных расстройств у больных исследуемых групп предпочтительнее оказалась традиционная психофармакотерапия транквилизаторами бензодиазепинового ряда. Фармакоположительный результат галодифа наблюдался при локальных мышечнотонических гиперкинезах типа крампи, ослабляя в первую очередь болевые проявления гиперкинезов.

Оценивая эффективность применения гало-дифа при осложненных формах алкоголизма, необходимо указать на его мягкое вегетостаби-лизирующее действие, существенным компонентом которого явился его сбалансированный симпатиколитический эффект с нормализацией ритма сердечных сокращений и снижением повышенного артериального давления – у 63 % больных. Чувствительными к действию гало-дифа оказались и алгические проявления в структуре кардиоваскулярных расстройств: 63,6 % случаев кардиалгий удалось купировать препаратом в течение 5—6 дней при средней степени тяжести ААС.

Из церебральных клинических проявлений ААС наибольшую тропность к антиконвульсив-ному действию галодифа обнаружили цефалгические и диэнцефальные расстройства. Терапевтический эффект препарата отмечался при купировании данных расстройств уже на 3й, в большинстве случаев на 6—7-й день терапии [16, 17]. Важно подчеркнуть при этом, что применение галодифа не усугубляло дискоор-динаторно-атактические проявления в структуре ААС. Применение галодифа для коррекции диссомнических расстройств, как показало исследование, целесообразно при комбинированном назначении его с препаратами-гипнотиками для использования потенцирующего действия. Бесспорный эффект от применения препарата выявлен при качественных нарушениях сна – «психовестибулярных» сновидениях. В 85,7 % случаев эти нарушения сна (ощущения «кружения, вращения и падений» во сне) купировались при приеме больными галодифа.

Клинически очевидный эффект препарата был отмечен при изучении его влияния на интенсивность вегеталгического и сенестопатиче-ского компонентов головной боли. Так, в ряде случаев выявлена ускоренная, по сравнению с контролем, редукция краниалгии, наблюдалось ослабление или исчезновение сенестопатиче-ских расстройств, причем в данных наблюдениях больные не были осведомлены (для исключения суггестивного эффекта) о характере действия назначаемого им препарата.

Таким образом, результаты изучения клинической эффективности галодифа у больных алкоголизмом с коморбидным органическим поражением головного мозга выявили, помимо известного антиконвульсивного, нормотимолепти-ческий, аналгезирующий и вегетостабилизи-рующий эффекты его терапевтического действия. Среди аффективных нарушений наибольшую тропность к галодифу имеют дисфорические проявления. Из других клинических проявлений в структуре ААС наиболее выраженной чувствительностью к препарату обладают церебральные эффекты алкоголя на мозг органического происхождения [19, 20], обусловливающие цефалгию, диэнцефальные пароксизмы, кардиоваскулярные (кардиалгия) и миофасциальные (локальные мышечно-тонические гиперкинезы типа крампи) симптомокомплексы. У больных с осложненными формами алкоголизма эффективно применение галодифа также в фазе ремиссии при спонтанно возникающем симпто-мокомплексе нейровегетативных проявлений первичного патологического влечения к этанолу, т. н. «сухой абстиненции», для купирования дисфорических расстройств [16, 17, 18, 21]. Это позволяет рекомендовать использование препарата не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях как противорецидивное и профилактическое средство.