Синовиальная саркома. Оценка прогноза (обзор литературы)

Среди сарком мягких тканей (СМТ) синовиальная саркома (СС) составляет 4–10 % и вместе со злокачественной фиброзной гистиоцитомой (28 %), липосаркомой (15 %) и лейомиосаркомой (12 %) образует группу наиболее распространенных СМТ среди взрослого населения [13]. По частоте заболеваемости среди детей СС уступает лишь рабдомиосаркоме [53, 73]. Чаще всего СС встречается у пациентов молодого и зрелого возраста (15–35 лет), с незначительным преобладанием у мужчин [59, 69, 71]. Локализация СС в мягких тканях конечностей достигает 80 %, в меньшей степени эти опухоли встречаются в области головы и шеи, туловища, забрюшинном пространстве [6, 18, 32]. Расположение СС в области суставов составляет не более 5 % [18]. Нередки наблюдения СС в средостении, периферических нервах, коже [19, 42, 68]. Описаны случаи возникновения СС в висцеральных органах: сердце, перикард, глотка, гортань, плевра, легкие, слюнные железы, язык, пищевод, желудок, печень, кишечник, почки, предстательная железа, брыжейка, вульва, конъюнктива [2, 5, 7, 8, 9, 22, 23, 32, 34, 37, 46, 50, 71, 74]. Возможна и внутрикостная локализация этого злокачественного новооб-разовани [12, 39].

Согласно дефиниции ВОЗ синовиальная саркома – это мезенхимальная веретеноклеточная опухоль с возможным присутствием тканевого компонента с эпителиальной дифференцировкой, включая формирование железистых структур, а также с наличием специфической хромосомной транслокации t (X; 18) (р 11 qll) [18, 32, 36, 61]. Впервые термин «синовиальная саркома» появился в работе немецкого врача G. Simon в 1895 г. при описании случая опухолевого заболевания коленного сустава у мужчины зрелого возраста. Спустя 15 лет F. Lejars, H. Rubens-Duval (1910) дали подробную характеристику данной саркомы [21]. В 1944 г. С.D. Haagenson, А.Р. Stout, проведя тщательный анализ 104 наблюдений и сформулировав диагностические критерии, представили синовиальную саркому как самостоятельную клинико-морфологическую форму [72]. И, наконец, в 1947 г. AFIP (Armed Forces Institute of Pathology) опубликовали сообщение о 33 случаях СС, в котором было дано детальное клинико-морфологическое описание опухоли с использованием методов лучевой диагностики и морфо-рентгенологических сопоставлений [21].

Вопреки названию, СС не исходит из синовиальной ткани. Первоначальная точка зрения о происхождении опухоли из элементов синовиальной оболочки суставов не подтвердилась [59, 62, 69, 71]. Подобное гистогенетическое

«заблуждение» отражено и в других названиях этой опухоли – «злокачественная синовиома», «синовиобластическая саркома». Версии относительно природы опухоли противоречивы. Есть мнение о том, что СС не что иное, как первичная карциносаркома мягких тканей [44]. Существует гипотеза, что СС исходит из примитивной мезенхимальной клетки [73]. На сегодняшний день СС в международной классификации опухолей мягких тканей и костей ВОЗ (2002) фигурирует в группе опухолей с неясной тканевой дифференцировкой [18]. Тем не менее исследования, направленные на выявление ги-стогенетической сущности СС, продолжаются. Так, S. Nagayama et al. [49], изучая генетический профиль синовиальной саркомы, выявили схожую экспрессию многочисленных генов этой опухоли с MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumour – злокачественная опухоль, исходящая из оболочки периферических нервов), что позволило им высказать предположение в пользу нейроэктодермальной природы СС.

Типичная картина СС при микроскопическом исследовании – веретеноклеточная ткань с железистоподобными структурами. Однако гистологическое строение СС отличается вариабельностью. В ткани СС могут наблюдаться структуры типа «елочки», поляризация ядер с формированием палисадных структур, псевдорозетки Гомера-Врайта, массивные фокусы метапластического косте- и хрящеобразования, миксоидная строма [20, 28, 32, 40, 57]. Подобное морфологическое разнообразие опухоли отражено в ее многочисленных структурных вариантах. Классификация ВОЗ подразделяет СС на два гистологических субтипа: монофазный веретеноклеточный и бифазный [18]. При этом бифазный гистологический субтип, по данным D. Betal et al. [7], составляет до 2/3 всех случаев СС. В то же время некоторые классификационные схемы включают в себя, помимо перечисленных, монофазный эпителиальный субтип [4, 32, 71, 74]. В 1997 г. F.М. Enzinger, S.W. Weiss [16] предложили дополнительно выделить низкодифференцированный гистологический субтип опухоли, составляющий не менее 20 % и характеризующийся мелкокруглоклеточной морфологией. Помимо подразделения на гистологические субтипы, некоторые авторы разделяют СС на гистологические варианты – кистозный, кальцифицирующий и миксоидный [40, 47, 67]. При верификации СС подобное тканевое многообразие предполагает построение широкого дифференциально-диагностического ряда из новообразований эпителиального и мезенхимального генеза, к которым относятся MPNST, саркома Юинга/PNET, фибросаркома, лейомиосаркома, эпителиоидная саркома, светлоклеточная саркома, диффузный тип те-носиновиальной гигантоклеточной опухоли, пальмарный/плантарный фиброматоз, гемангиоперицитома, саркоматоидная карцинома, карциносаркома, мезотелиома.

В большинстве своем синовиальные саркомы относятся к высокозлокачественным саркомам, соответствующим критерию G2 или G3 (система FNCLCC) [59, 61, 69, 71]. Для больных СС характерен высокий риск развития рецидивов, метастатического поражения легких, а также лимфатических узлов, костей и плевры, при этом общая 5-летняя выживаемость составляет менее 50 % [2, 6, 32]. Необходимость рационального планирования своевременных и эффективных лечебных мероприятий больным СС предопределила востребованность в изучении прогноза СС, в превентивной оценке перспективы развития болезни.

С целью поиска дееспособных прогностических факторов изучались многочисленные характеристики СС.

Клинические факторы прогноза. Среди пациентов моложе 20 лет 10-летняя выживаемость составляет около 90 %, в то же время у больных старше 40 лет данный показатель достигает лишь 25 % [6, 43, 57, 61]. При размере первичного опухолевого узла менее 5 см 5-летняя выживаемость составляет 90 %. Если размер первичной опухоли более 5 см, то 5-летняя выживаемость достигает 40 % [6, 10, 41, 43, 48, 58, 63, 72]. Неблагоприятными клиническими факторами являются мужской пол, локализация опухоли в мягких тканях нижней конечности, глубокое расположение опухолевого узла в мягких тканях [26, 27, 45, 57, 61, 62]. При локализации СС в проксимальном отделе конечности общая 5-летняя выживаемость ниже и значительно выше риск возникновения рецидива опухоли по сравнению с локализацией в дистальном отделе – 22 % и 3 % соответственно [4, 6, 33, 43, 51].

Биохимические факторы прогноза. Повышенный уровень VEGF (сосудистый фактор роста эндотелия) в сыворотке крови может предсказывать появление метастазов и рецидивов [1, 38]. Повышенное количество эндостатина (сосудистый фактор) в сыворотке крови (более 55 нг/мл) ассоциировано с высоким риском появления метастазов [1, 17].

Гистологические факторы прогноза. Негативными факторами прогноза являются такие гистологические признаки СС, как гиа-линизация матрикса опухоли, наличие геман-гиоперицитарных структур [4]. При негативном микроскопическом статусе края резекции опухоли показатели безрецидивной выживаемости в ближайшие 5 лет после операции достигают 80 %. При обнаружении опухолевых элементов в крае резекции этот показатель снижается до 34 % [58, 61, 62]. При отсутствии инвазии опухоли в сосуды, костную, нервную ткань показатели безметастатического периода (63 %) и общей 5-летней выживаемости (78 %) у больных СС существенно превосходят таковые у пациентов с наличием инвазии – 39 % и 51 % соответственно [58, 61, 62].

Высокий риск развития отдаленных метастазов и слабый эффект от проводимой химиотерапии наблюдаются при высоком митотическом индексе (более 10 фигур митоза на 10 полей зрения при большом увеличении) (р=0,005), при наличии в ткани опухоли клеток с рабдоидной морфологией (р=0,003), участков низкодифференцированной ткани площадью не менее 20 % (р<0,001) и выраженного ядерного полиморфизма (р=0,005) [6, 26, 57, 61, 62, 70]. О благоприятном прогнозе свидетельствуют выраженный показатель гландулярности (содержание железистых структур) в бифазном субтипе СС, а также признаки оссификации опухолевой ткани [4, 28]. При выраженной кальцификации опухолевой ткани общая выживаемость больных СС составляет 82 % [6, 16, 67].

Если количественное содержание тучных клеток в периферических отделах опухоли составляет >20 элементов в 10 полях зрения при большом увеличении, то данный факт является позитивным гистологическим фактором про- гноза [4, 6, 51, 66]. Так, при данном показателе общая выживаемость составляет 54,5 % против 11,0 % [4]. Обратная корреляционная связь критерия G (система FNCLCC) с общей выживаемостью и безметастатическим периодом у больных СС (р<0,001) демонстрирует его высокую прогностическую информативность [26, 61, 62].

Разноречивы суждения исследователей относительно прогностической ценности гистологического субтипа СС. По мнению ряда авторов [10, 53, 57, 58, 61], бифазный субтип СС более благоприятен, нежели монофазный. Так, при бифазном субтипе СС 5-летняя выживаемость составляет 58 %, при монофазном – 30 %. При этом L.A. Cagle et al. [24] предлагают подразделять СС на группы низкого и высокого риска. К группе низкого риска относится бифазный субтип СС с гландулярностью >50 % и МИ<15 (в 10 полях зрения при большом увеличении). В группу высокого риска входит монофазный субтип СС и бифазный субтип с гландулярно-стью <50 % и МИ>15. В то же время данные D. Scmidt et al. [56], A. Kawai et al. [36], L. Guil-lou et al. [26] не подтверждают прогностическую значимость гистологического субтипа СС.

Иммуногистохимические факторы прогноза. При экспрессии маркеров мышечной дифференцировки в ткани монофазной СС 5-летняя выживаемость снижается до 35 %, по сравнению с 65 % у больных с монофазным субтипом СС, в опухолевой ткани которых миоидный иммунофенотип отсутствует [14]. Обнаружение экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы р27 Kipi (<55 %) и cyclin Е (>45 %) в монофазной СС может предсказывать появление метастазов и снижение общей выживаемости [2]. О снижении общей выживаемости свидетельствует экспрессия EGFR (>11 % в веретеноклеточном компоненте), ERBB2 (не более 50 % в эпителиальном компоненте), KIT (в интервале 11–50 % в веретеноклеточном компоненте) [55]. При экспрессии р53 в 50 % опухолевых клеток СС отмечается снижение безметастатического периода и общей выживаемости [35]. Прогностически неблагоприятным является отсутствие или низкая реакция моноклональных антител 3F8 и R24 в ткани СС, направленных на выявление дисиалоганглиозидов

GD2, GD3 [11]. Высокие показатели экспрессии Ki-67, Betta-catenin, PCNA, матриксной металлопротеиназы предсказывают возникновение ранних метастазов, снижение 5-летней выживаемости и являются негативными факторами прогноза [3, 6, 29, 30, 51, 64, 65].

Молекулярно-цитогенетические факторы прогноза. Разновидности химерного гена SYT-SSX (SYT-SSX1, SYT-SSX2) – продукта транслокации хромосом 18 и X в СС – в прогностическом плане взаимопротивоположны. При идентификации химерного транскрипта SYT-SSX1 (t 18; X) общая выживаемость и безметастатический период ниже, чем при SYT-SSX2 (t 18; X), в полтора раза и в то же время выше риск возникновения рецидива [26, 36, 57]. Прогностически неблагоприятными признаками являются анеуплоидия, обнаружение фракции опухолевых клеток, находящихся в S-фазе [6, 15, 33, 52, 54].

На сегодняшний день, в клинической онкологической практике широко распространены так называемые прогностические системы – способы прогнозирования течения СС, построенные на принципе комплексной оценки нескольких характеристик опухоли. Прогностические системы могут включать в себя как однородные характеристики (гистологические), так и характеристики различных методологических подходов (гистологические, клинические, иммуногистохимические).

Система, предложенная A.M. Baptista et al. (2006), основана на гистологическом анализе опухолевой ткани и подразделяет бифазный субтип СС на две категории – высокозлокачественные и низкозлокачественные, общая 5-летняя выживаемость при которых составляет 15 % и 71 % соответственно. Разделение на категории по системе Baptista осуществляется посредством полуколичественного анализа трех клеточно-тканевых параметров: митотического индекса (МИ), спонтанных некрозов и гландулярности. При численных значениях МИ>5 (подсчет митотических фигур в 10 полях зрения при большом увеличении в участках опухолевой ткани с высокой клеточностью), удельной площади спонтанных некрозов >25 % и гландулярности (удельного отношения железистых структур к веретеноклеточному компоненту) < 50 % опухоль квалифицируется как высокозлокачественная. Категории низкозлокачественных бифазных СС соответствуют таковые со значениями МИ < 5, спонтанных некрозов < 25 %, гландулярности > 50 % [4].

Согласно прогностической гистологической системе, разработанной В. Skytting et al. (1999), использующей количественно-описательные характеристики ткани СС, последние делятся на саркомы с благоприятным прогнозом и саркомы с неблагоприятным прогнозом. Прогностически благоприятными СС являются саркомы со слабой клеточной атипией, МИ < 10 и с отсутствием спонтанных некрозов. К саркомам с неблагоприятным прогнозом относятся СС с выраженной ядерной атипией, высокой клеточностью и с участками сближения ядер опухолевых клеток. Пятилетний безметастатический период при СС с благоприятным прогнозом достигает 83 %, при неблагоприятном прогнозе – 31 % [60].

Прогностическая система P. Bergh et al. (1999) базируется на клинических и гистологическом параметрах СС: возрасте пациента, размере первичной опухоли и наличии/отсутствии участков недифференцированной саркоматозной ткани. Посредством описательно-количественной оценки 3 перечисленных параметров больные СС подразделяются на группу высокого риска и группу низкого риска, общая выживаемость в которых составляет 18 % и 88 % соответственно. Группу высокого риска формируют пациенты >25 лет, с размером первичной опухоли > 5 см и наличием участков недифференцированной саркоматозной ткани. К группе низкого риска относятся больные в возрасте < 25 лет, с размером первичной опухоли <5 см и отсутствием участков недифференцированной саркоматозной ткани [6].

При совокупной оценке иммуногистохимической, гистологической и клинической характеристик опухоли, являющихся основой прогностической системы M.J. Heslin et al. (1998), включающей в себя Ki-67 (>20 %), критерий G (G2, G3) и размер первичной опухоли (>10 см), риск развития метастазов у больных СС в течение 5 лет достигает 60 % [31].

Современные воззрения клинических онкологов на тактику лечения больных СМТ, в частности СС, находятся в тесной связи с оценкой прогноза течения данного заболевания. Среди многочисленных характеристик СС, обладающих прогностической ценностью, выделяется ряд признаков с высокой информативностью, способных самостоятельно или в составе прогностических систем корректно оценивать прогноз течения СС. Тем не менее существует необходимость в продолжении поиска надежных факторов прогноза и изучении новых методов его оценки.