Frequency of liver function disturbances in patients with acute coronary syndrome without ST segment elevation in the background of new coronavirus infection (COVID-19)

Обоснование

В настоящее время происходит ежегодный рост лекарственной гепатотоксичности вследствие экспансии фармацевтического рынка. Свыше 1200 лекарственных препаратов могут вызвать острое поражение печени. По данным исследований наиболее агрессивными для печени являются нестероидные противовоспалительные средства и антимикробные препараты, часто применяемые в лечении вирусных и бактериальных инфекций [1]. Одновременно с ними все пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) получают статины в лечебной дозе, которые так же напрямую влияют на печень, являясь обратимыми ингибиторами микросомального фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-CoA редуктазы), основного фермента в синтезе холестерина (ХС), конвертирующего HMG-CoA до ме-

Бочаров А.В., Груздева А.А., Попов Л.В., Хохлов А.Л.

ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST НА ФОНЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19)

валоната. Применение любого статина может вызвать нарушение функции печени в виде бессимптомного повышения печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтрансферазы, билирубина [2].

Основными патогенетическими механизмами развития лекарственных гепатопатий являются:

• 1)    поражение митохондрий гепатоцитов вследствие блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования, что приводит к энергетическому голоду клеток и накоплению не-доокисленных продуктов метаболизма, запуская тем самым оксидативный стресс;

• 2)    блокада фосфодиэстеразы IV приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и способствует изменению активности ферментов гепатоцитов, ответственных за биотрансформацию молекул лекарственного препарата, приводя к накоплению токсичных метаболитов;

• 3)    снижение экскреции желчи в результате образования комплексов с желчными кислотами и развитием холестаза;

• 4)    гипоальбуминемия, поскольку ряд препаратов связываются с белками крови, а при повышении их свободной фракции может увеличится токсичность препарата.

Вирус SARS-CoV-2 может непосредственно поражать клетки печени, что доказывается повышенной экспрессией рецепторов АПФ-2 в холангиоцитах [3; 4]. Любая тяжелая вирусная инфекция может нередко сопровождаться преходящим подъемом уровня АЛТ, АСТ, что связано с циркулирующими цитокинами без нарушения функции печени. Тяжелое течение коронавирусной инфекции так же не является исключением. [5]. Двукратное повышение уровня трансаминаз отмечалось у 43–57% больных с COVID-19 [6; 7]. Также, уровень трансаминаз может повышаться на фоне противовирусных средств (лопинавир, ритонавира) и возвращаться к норме после прекращения лечения [8].

Было показано, что повышение уровня АЛТ, снижение содержания тромбоцитов, а также низкий уровень альбумина в крови в момент поступления ассоциируются с более высокими показателями летальности больных [9].

Данные о связи имеющихся заболеваний печени с течением SARS-CoV-2 инфекции в настоящее время очень ограничены, и многие вопросы остаются открытыми, но появляется все больше данных, что коронавирусная инфекция (SARS-CoV-2, COVID-19) поражает все системы и органы, включая печень, и является самостоятельным фактором риска возникновения острой повреждения печени, поэтому представляет интерес изучение частоты возникновения у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) ее поражения.

Цель

Cравнить частоту поражения печени после стентирования коронарных артерий у больных с COVID-19 и без нее.

Материалы и методы

Проведено нерандомизированное исследование в период с января 2020 по июль 2021 года включительно. В исследование было включено 150 пациентов с ОКСбпST и успешно выполненной реваскуляризацией миокарда методом стентирования коронарных артерий, которые были разделены на 2 группы. В группу COVID вошли 70 пациентов с ОКСбпST и среднетяжелым течением коронавирусной инфекции, выявленной при госпитализации методом ПЦР. Группу COVID free составили 80 пациентов с ОКСбпST.

Критерии исключения: возраст менее 18 и более 65 лет, заболевания печени, онкологические заболевания, нарушения ритма сердца, анемия (гематокрит менее 39%), хроническая сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA, терминальные стадии хронических заболеваний, невозможность выполнения реваскуляризации миокарда, противопоказания к приему двойной антиагрегантной терапии.

Пациенты обеих групп были доставлены с диагнозом ОКСбпST бригадами скорой медицинской помощи. На догоспитальном этапе проводилась следующая терапия: ацетилсалициловая кислота 500 мг перорально, клопидогрел 300 мг перорально, гепарин 4000 Ед внутривенно, нитроглицерин аэрозоль, морфин 1% 1 мл в/в. В связи с плечом доставки до ЧКВ-стационара менее 60 мин. тромболитическая терапия не проводилась. В дальнейшем, на стационарном этапе пациенты получали: тикагрелор 180 мг, аспирин 100 мг, аторвастатин 80 мг, метопролол в средней дозе 38,3 мг, рамиприл 7 мг, диуретики 44 чел. (29,3%), амлодипин 42 чел. (28,0%), моксонидин 7 чел. (4,7%). Все пациенты с COVID-19 получали стандартную противовирусную терапию: фавипиравир 65 чел. (92,8%), ремдесевир 2 чел. (2,8%), барицитиниб 49 чел. (70,0%), дексаметазон 54 чел. (77,1%), антикоагулянты 70 чел. (100,0%), ИФН- α 55 чел. (78,5%), антибактериальную терапию 15 чел. (21,4%), НПВП 68 чел. (97,1%).

Биохимические анализы крови, для определения показателей, характеризующих работу печени, брались при поступлении (билирубин1, АлТ1, АсТ1, альбумин1) и затем на 7 сутки госпитализации (билирубин2, АлТ2, АсТ2, альбумин2).

Все пациенты дали согласие на обработку персональных данных и медицинские вмешательства. Исследование соответствовало стандартам Хельсинской декларации. С учетом типа исследования и его дизайна получено заключение локального этического комитета об отсутствии необходимости проведения этической экспертизы.

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи программы Statistica версии 13.3 (TIBCO Software Inc., 2017). Результаты представлены медианой с интерквартильным размахом в виде 25-го и

Бочаров А.В., Груздева А.А., Попов Л.В., Хохлов А.Л.

ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST НА ФОНЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19)

75-го перцентилей при ассимметричном распределении или средним значением со стандартным отклонением. Тип распределения количественных переменных оценивали по критерию Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. При сравнении количественных данных применяли критерий U манна-Уитни. Для сопоставления качественных переменных использовали критерий хи-квадрат с поправкой Йетса. Различия между группами считали достоверными при p≤0,05.

Результаты

Достоверных различий между группами по клинико-демографическим показателям получено не было (табл. 1).

Группы были сходны по сопутствующей патологии, исходных биохимических показателях. Разница в среднем койко-дне закономерна и обусловлена переводом из кардиологического стационара в инфекционное отделение: 17,36±5,61 в 1 группе и 8,54±2,16 во 2 группе, соответственно, р = 0,008 (табл. 2).

Анализ результатов показал более высокую частоту роста трансаминаз на фоне лечения СOVID-19 инфекции. АЛТ повысилась в два раза: на 20,7 МЕ, а в группе сравнения лишь на 6,0 МЕ, р = 0,0004: 41,6 [30,3; 52] МЕ в первой и 29,5 [24; 41,7] МЕ во второй группе, соответственно, р = 0,03. Схожее повышение на 24,0 МЕ в группе пациентов с коронавирусной инфекцией и на 13,1 МЕ в группе COVID-19 free, р = 0,04 отмечалось и по аспарагинату: 51 [37,3; 69,5] МЕ против 39,6 [28,8; 51], р = 0,006. Уровень билирубина: 0,8 и 0,2, р = 0,054 и альбумина 1,0 и 0,0 р = 0,786 изменился без достоверной разницы.

Таким образом, сердечно-сосудистая терапия в обеих группах значимых различий не имела.

Табл. 1. Клинико-демографическая характеристика групп

Показатель	Группа COVID n = 70	Группа COVID free n = 80	p
Возраст, лет	64 [58;70]	66 [57;71]	0,35
Мужчины, n	41 (58,6%)	46 (57,5%)	0,97
Женщины, n	29 (41,4%)	34 (42,5%)	0,95
Индекс массы тела, кг/м2	28 [25,3;31]	27 [24,7;32]	0,73
Ожирение (ИМТ >30), n (%)	22 (31,4%)	31 (38,8%)	0,11
Гипертоническая болезнь, n (%)	68 (97,1%)	73 (91,3%)	0,24
Стенокардия в анамнезе, n (%)	55 (76,8%)	62 (77,5%)	0,97
Острый инфаркт миокарда в анамнезе, n (%)	17 (23,3%)	24 (30,0%)	0,55
Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, n (%)	4 (5,7%)	5 (6,3%)	0,84
Сахарный диабет, n (%)	22 (34,4%)	20 (25,0%)	0,49
Фракция выброса левого желудочка по Simpson, %	54 [50; 58]	60 [56,3; 60]	0,09
Средний койко-день, сутки	17 [14; 21]	8 [7; 10]	0,008
Количество имплантированных стентов, штук	2 [1; 2]	1 [1; 2]	0,09

Следует отметить, что выявленное повышение активности ферментов печени не привело к необходимости коррекции проводимой терапии.

Обсуждение

Препараты группы статинов являются жизненно важными в лечении больных, перенесших ОКС, однако, оказывают влияние на печень, поскольку процесс их метаболизма происходит в гепатоцитах. Статины трансформируются в печени микросомальными цитохромами CYP P450. При приеме других препаратов параллельно со статином возможны перегрузка системы цитохрома CYP P450, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита [10–15].

Так, по результатам данных метаанализа 135 исследований, включивших 246 955 пациентов, выявил достоверное увеличение риска повышения уровня трансаминаз при использовании любого препараты группы статинов (относительный риск — ОР 1,51; 95% ДИ 1,24–1,84) [16].

Табл. 2. Биохимические показатели в группах сравнения

Показатель	Группа COVID n = 70	Группа COVID free n = 80	p
Билирубин общий 1, мМоль/л	12 [9,3;14]	12 [10; 17,8]	0,372
Билирубин общий 2, мМоль/л	12,6 [11,9]	12,4 [12,3; 13,8]	0,293
∆ Билирубин общий, мМоль/л	0,8	0,2	0,054
АлТ 1, МЕ	20,9 [14; 27]	23,5 [18 ;31]	0,17
АлТ 2, МЕ	41,6 [30,3; 52]	29,5 [24; 41,7]	0,03
∆ АлТ, МЕ	20,7	6,0	0,004
АсТ 1, МЕ	27 [20; 32,8]	26,5 [22; 36]	0,35
АсТ 1, МЕ	51 [37,3; 69,5]	39,6 [28,8; 51]	0,006
∆ АсТ, МЕ	24	13,1	0,04
Альбумин 1, г/л	41 [38; 42]	44 [39; 48]	0,578
Альбумин 2, г/л	40 [38; 41]	44 [39; 47]	0,431
∆ Альбумин, г/л	1,0	0,0	0,786
Холестерин общий, мМоль/л	5,6 [4,5; 7,1]	5 [4; 5,7]	0,62
ЛПВП, мМоль/л	1,2 [1; 1,5]	1,1 [1; 1,4]	0,08
ЛПНП, мМоль/л	3,9 [2,9; 4,7]	2,9 [2; 3,8]	0,12
Триглицериды, мМоль/л	1,3 [0,8; 1,8]	1,2 [0,9; 1,7]	0,03

Табл. 3. Постоянно принимаемая терапия

Показатель	Группа COVID n = 70	Группа COVID free n = 80	p
Постоянно принимаемая терапия до госпитализации: Аспирин, n (%)	35 (50,0%)	46 (57,5%)	0,57
Статины, n (%)	35 (50,0%)	43 (53,8%)	0,77
Ингибиторы АПФ, n (%)	47 (67,1%)	60 (75,0%)	0,88
В-блокаторы, n (%)	29 (41,4%)	46 (57,5%)	0,07
Диуретики, n (%)	35 (50,0%)	35 (43,8%)	0,55
Сердечно-сосудистая терапия в период стационарного лечения: Аторвастатин 80 мг, n (%)	70 (100,0%)	80 (100,0%)	1,0
Тикагрелор 180 мг, n (%)	70 (100,0%)	80 (100,0%)	1,0
Ингибиторы АПФ, n (%)	69 (98,6%)	77 (93,8%)	0,71
В-блокаторы, n (%)	70 (100,0%)	75 (93,8%)	0,1
Диуретики, n (%)	70 (100,0%)	76 (95,0%)	0,17

Бочаров А.В., Груздева А.А., Попов Л.В., Хохлов А.Л.

ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST НА ФОНЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19)

Эти препараты не сами по себе вызывают развитие поражения печени, а провоцируют проявление скрытой, не диагностированной ранее патологии печени или синергируют действие одновременно назначенного потенциально гепатотоксического препарата. Они подавляют созревание транспортной РНК, необходимой для включения в состав полипептидной цепочки экзотической аминокислоты селеноцистеина [2; 17], нарушение обмена которой стимулирует окисление свободными радикалами [18]. Помимо этого, статины повышают липогенез в печени, что приводит к жировой инфильтрации печени [19].

Вероятность возникновения нарушения функции печени на фоне приема статинов резко увеличивается при наличии следующих факторов: хронические заболевания печени, применение гепатотоксичных препаратов, имеющих конкурентный метаболизм в печени. НПВП, антибактериальные и противовирусные препараты, применяемые в лечении коронавирусной инфекции согласно временным клиническим рекомендациям от 07.05.2021 г. №11, являются в большинстве своем одними из самых гепатотоксичных дозозависимых средств. Согласно литературным данным, происходит рост трансаминаз, щелочной фосфатазы, ГГТ, билирубина, снижение альбумина [20–22].

В нашем исследовании все пациенты получали максимальные дозы аторвастатина. Группа с COVID-19 100% получали противовирусный препарат (фа-випиравир, ремдесевир), 21,4% антибактериальную терапию, 97,1% НПВП. Данный факт подтверждает реакцию со стороны печени в виде двукратного повышения уровня трансаминаз в период лечения: АлТ1 20,9 [14; 27] и АлТ2 41,6 [30,3; 52] МЕ, АсТ1 27 [20; 32,8] и АсТ2 51 [37,3; 69,5]. Отсутствие достоверного изменения по уровню билирубина, альбумина не получено, вероятно, в связи с нетяжелым течением коронавирусной инфекции.

Заключение

У пациентов с ОКСбпST после чрескожных коронарных вмешательств и новой коронавирусной инфекцией (SARS-CoV-2, COVID-19) на фоне применения дополнительной терапии, входящей в схему лечения COVID-19 инфекции, по сравнению с пациентами с ОКСбпST после чрескожных коронарных вмешательств — почти в 3,5 раза сильнее наблюдается рост АЛТ и почти в 2 раза — рост АСТ печени, p = 0,004 и р = 0,04, соответственно.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).