Remote local destruction of liver tumors

УДК: 616.36-006-07

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.Н. Пирогова

REMOTE LOCAL DESTRUCTION OF LIVER TUMORS

Лечение злокачественных опухолей печени – одна из актуальнейших проблем современной медицины. В последние годы смертность от рака занимает 2 место в ряде других причин [4,15]. Практически у каждого третьего онкологического больного независимо от локализации первичной опухоли обнаруживают метастазы в печени [8]. В связи с этим Всемирной организацией здравоохранения была принята резолюция, призывающая все страны к проведению неотложных противораковых мероприятий, разработке глобальной стратегии по совершенствованию профилактики и терапии онкологических заболеваний [17].

По частоте выявления метастазов опухолей различных локализаций печень находится на втором месте после лимфатических узлов [8]. При этом у больных колоректальным раком (КРР) метастазы в печени развиваются примерно в половине наблюдений, что связано, в первую очередь, с оттоком крови от толстой кишки по системе воротной вены. Только у 5–20% больных с первичными и вторичными злокачественными опухолями печени удается выполнить радикальное оперативное вмешательство [3, 11, 20]. При этом метастазы КРР в печень занимают ведущую позицию в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1, 19].

По данным некоторых авторов в 20–50% наблюдений первичная опухоль толстой кишки диагностируется уже при наличии метастазов в печени. Кроме того, до 30–55% пациентов, радикально оперированных по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрессирования заболевания в виде метастазов в печени [20, 5].

Основные методы лечения опухолевого поражения печени можно объединить в три группы: хирургическое, системная химиотерапия и миниинвазивные методы локальной деструкции, применяемые отдельно и в различных комбинациях. У каждого метода есть как преимущества, так и недостатки, широко обсуждаемые в литературе. В большинстве этих обсуждений высказывается единая точка зрения о том, что наиболее оптимальным в лечении опухолевого поражения печени является применение комбинированного способа, т.е. хирургического вмешательства, лекарственного воздействия (химиотерапии) [2, 12] в сочетании с методами локальной деструкции опухолевой ткани [14, 29]. В ряде случаев авторы указывают, что данные международных регистров и анализ проспективных исследований свидетельствуют об отсутствии единства лечебной и диагностической тактики в масштабах оценки международного опыта лечения больных с метастазами КРР в печень.

В России основным методом радикального лечения опухолевого поражения печени, позволяющим добиться длительной выживаемости, остается резекция органа [2, 12]. Согласно публикуемым данным большинство хирургических школ придерживается приблизительно одинаковых показаний к хирургическому лечению – возможность радикального удаления первичного очага или вторичной опухоли, при исключении генерализации процесса, т. е. отсутствия внепеченочных метастазов. Такая тактика, оправдана у больных с достаточным функциональным резервом печени, при этом оптимальным методом оперативного лечения признана анатомическая резекция печени. Важно так же отметить, что после проведения хирургического лечения риск развития новых метастазов, к сожалению, остается высоким. [7, 29].

При проведении симптоматической терапии средняя продолжительность жизни пациентов с отдаленными метастазами КРР колеблется в пределах 7–12 месяцев. Применение химиотерапии, в качестве единственного метода, не существенно увеличивает медиану выживаемости – 12–15 месяцев [13, 26]. Таким образом, хирургический метод остается основным в лечении метастатических образований печени, при котором медиана общей выживаемости достигает 35–40 месяцев, а показатели пятилетней выживаемости составляют 30–60% [5]. Но при этом, лишь только у 10–25% пациентов с метастатическим поражением печени колоректальной этиологии удается выполнить радикальное удаление всех очагов в печени.

Несмотря на достигнутые успехи в лечении злокачественных опухолей печени, сохраняется неуклонный рост частоты возникновения этого заболевания, низкий уровень выживаемости у больных с II–IV стадией, что и определяет высокую социальную значимость данной проблемы [2, 12, 20]. Поэтому, весьма актуальным остается поиск новых методов воздействия на опухоли печени. В сложившихся условиях трудно переоценить значение методов локальной деструкции (абляции), позволяющих добиться некроза опухоли, не прибегая к резекции печени. Наряду с традиционными методами лечения, включающими оперативное вмешательство, лучевую и хими- отерапию, в последние годы все чаще стали применять миниинвазивные методики (суперселективную внутриартериальную химиоэмболизацию артерий, питающих опухоль, крио -, лазерную – и радиочастотную абляцию), а так же иммунотерапию, биотерапию [9, 16, 35], а также появившуюся, в последние годы, новую неинвазивную технологию, основанную на применении высокоинтенсивного фокусированного ультразвука – High Intensive Focused Ultrasound (HIFU) для дистанционного локального направленного разрушения опухолей [10, 18, 33, 35], которую успешно применяют последние 10 лет в Китае, Южной Корее, Японии и только 5 лет в России, Италии, Испании, Германии и некоторых других странах.

Все применяемые в клинической практике методы локальной деструкции, в зависимости от способа доставки повреждающего опухоль агента разделяют на две основные группы: миниинвазивные и неинвазивные. В группе неинвазивных методов локальной деструкции выделяют контактные и дистанционные способы абляции (локальной деструкции). По фактору воздействия выделяют способы химического и физического воздействия на опухолевую ткань [18].

К группе миниинвазивных методов локальной деструкции относится химическая абляция, которая заключается во введении химически активного соединения (этиловый спирт, уксусная кислота, др.) в опухолевую ткань под ультразвуковым, лапароскопическим, реже рентгенологическим контролем. Это довольно распространенный метод лечения, так как он относительно прост, экономически выгоден и дает неплохие результаты при лечении опухолей печени. Ряд авторов отмечают меньшую частоту рецидивов после введения уксусной кислоты по сравнению с этиловым спиртом [43]. Под действием химического агента (раствор спирта, кислоты) происходит дегидратация опухолевых клеток с развитием коагуляционного некроза и фиброза. Кроме того, развивается некроз эндотелиоцитов и активируется агрегации тромбоцитов, что приводит к тромбозу и ишемии опухолевой ткани. Метод применяется при первичных и вторичных опухолях, чаще всего, у больных гепатоцеллюлярным раком на фоне цирроза печени. При этом полагают, что объем опухоли не должен превышать 30% от объема печени. Противопоказаниями считают тяжелую форму печеночной недостаточности, глубокую тромбоцитопению, тромбоз портальной вены [36]. К недостаткам метода относят – необходимость многократных (до 12 и более при введении этанола) инъекций и длительный период развития некроза, зависимость результата лечения от размера опухоли, осложнений в виде острых болей в верхних отделах живота, что связано с раздражающим действием спирта на брюшину и диафрагму [37, 38].

Таким образом, несмотря на относительно низкую частоту осложнений и летальность, метод локальной деструкции (химическая абляция) ограниченно применяется из-за недостаточной эффективности и необходимости повторного многократного воздействия на опухолевую ткань для получения полной её деструкции.

Следующая группа миниинвазивных методов локальной деструкции опухолевой ткани основана на применении физических факторов воздействия – таких как, жидкий азот или аргон (криоабляция), электрического тока (электрохимический лизис), гипертермии (радиочастотная, микроволновая, лазерная абляции).

Наиболее давно применяемым и, следовательно, наиболее изученным из всех методов абляции является криодеструкция (криоабляция), предложенная в 1963 г. L. Сooper [24]. Для ее проведения требуется специальная установка, в которую помещают криогенный материал (жидкий азот либо аргон), циркулирующий по системе криозонда (криоаппликатора) и создающий необходимую пониженную температуру в очаге. При этом происходит непрямое повреждение клетки, т.е. клетка гибнет не вследствие низкой температуры, а в результате быстрого образования мельчайших кристаллов льда, которые собственно и являются повреждающим агентом для клеток опухоли. В ряде исследований было показано, что необходимо охладить всю опухоль до температуры – 35° C, чтобы достичь полной криодеструкции [28]. Однако при этом сложно контролировать глубину поражения здоровой ткани. К осложнениям криодеструкции относят: интраоперационное кровотечение, холодовое повреждение прилежащих органов, желчные свищи, нарушения свертывающей системы крови, внутрипеченочные абсцессы, миоглобинурия, острую печеночную недостаточность. Частота осложнений составляет 15–60% (в среднем 45%) [41]. Таким образом, сложность аппаратуры, недостаточный контроль глубины повреждения здоровой ткани и высокая частота осложнений, при применении данного метода ограничивают его клиническое использование.

С середины 1990-х гг. в клиническую практику начал внедряется электрохимический лизис. Метод заключается в деструкции опухолевой ткани, расположенной между парой электродов за счет литического действия щелочи (гидроксид натрия) и кислоты (соляная кислота), образующихся в зоне катода и анода, соответственно. Кроме того, лизис усиливается прямым воздействием постоянного электрического тока. Зона воздействия может существенно возрастать за счет увеличения числа вводимых в опухоль электродов [51]. Несмотря на ряд интересных технических решений и почти десятилетнюю историю использования, методика до настоящего времени не нашла широкого применения в клинической практике. По мнению ряда исследователей, связано это, прежде всего, с наличием на рынке медицинского оборудования более простой в эксплуатации, эффективной и управляемой системы радиочастотной абляции, а также обусловлено не полностью изученными побочными эффектами и осложнениями при применении электрохимического лизиса[19, 21, 29]. Многие авторы полагают, что необходимы дополнительные исследования для определения роли этой методики в онкологии [24, 36, 50].

Для локального повышения температуры в опухолевом очаге, созданы и успешно применяются системы инвазивной контактной гипертермической абляции: радиочастотная, микроволновая и лазерная, причем электроды или световоды могут вводиться как непосредственно в орган (после лапаротомии), так и чрескожно под ультразвуковым или лучевым контролем. При этом наиболее распространенным и изученным в плане отдаленных результатов, является метод радиочастотной абляции (РЧА) [3, 5, 19, 20, 29, 42].

При работе радиочастотного генератора высокочастотный переменный ток распространяется от верхушки электрода в окружающие ткани, в результате чего возникают колебательные движения ионов и температура ткани возрастает. При температуре более 60° С клетки начинают гибнуть, вокруг электрода возникает зона некроза. При типичной РЧА температура ткани обычно превышает 100° С, что приводит к формированию зоны коагуляционного некроза [21, 29].

По мнению S. Rossi и соавт. [42], абсолютными противопоказаниями к РЧА при раке печени являются цирроз стадии С по классификации Child, диффузные поражения печени, наличие внепеченочных метастазов, тромбоз воротной вены, низкий протромбиновый индекс (менее 50%), старческий возраст больных. Относительными противопоказаниями к РЧА считают билиарную гипертензию, близкое расположение опухоли к сосудам печени или желчному пузырю, а также подкапсульный рост новообразования.

В настоящее время существует несколько подходов к выполнению РЧА первичных и вторичных образований печени. РЧА опухолей печени может быть выполнена чрескожно, с использованием лапароскопической техники или в ходе традиционного открытого вмешательства. Наиболее широкое применение нашли чрескожный и лапароскопический методы вследствие меньшей инва-зивности. Именно, вопросы доступа, числа опухолевых очагов, их размеры и локализации являются самыми обсуждаемыми при использовании РЧА в качестве метода локальной деструкции опухолей печени.

По мнению ряда авторов, наиболее частыми осложнениями процедуры следует считать ранние послеоперационные кровотечения, гемобилию, острый холецистит (при локализации очага в непосредственной близости от желчного пузыря), гемоторакс, абсцессы печени, перфорацию кишки. К числу редких осложнений РЧА относятся тромбоз воротной вены и повреждение желчных протоков [42]. Частота осложнений при РЧА составляет от 4 до 10%, летальность менее 1%. Частота местного рецидива при РЧА по данным ранних исследований составляла около 45% [21]. Однако, по результатам более поздних исследований частота рецидива меньше и составляет 4–27% [48].

Несмотря, на уже накопленный опыт, многие вопросы применения технологий остаются открытыми и постоянно обсуждаются в периодической печати – по- казания и противопоказания, оптимальный размер и число опухолевых очагов, пути осуществления операции, навигация и послеоперационный мониторинг, комбинация с другими методами лечения, зависимость частоты локального рецидива от размеров образования и др.

На современном этапе развития медицины, наиболее заманчивыми для клиницистов и пациентов представляются перспективы использования дистанционного неинвазивного воздействия на опухолевую ткань.

К сожалению, попытки применения неинвазивного дистанционного метода лучевой терапии, не получили широкого распространения из-за того, что малые (субтерапевтические дозы) не давали желаемого результата, а при подведении терапевтических доз – крайне высока вероятность развития лучевого гепатита, хотя встречаются отдельные работы, описывающие возможность доведения суммарной дозы до 70 Гр и медиану выживаемости до 17 мес [25].

Большим шагом вперед, в плане возможности дистанционного воздействия на опухоль печени, стало появление нового неинвазивного метода гипертермической локальной деструции – ультразвуковой абляции (High Intensive Focused Ultrasound -HIFU). Метод также известен как: HIFU- терапия, ультразвуковая абляция, фокусированная ультразвуковая хирургия. Но чаще в клинической практике используется термин «ультразвуковая абляция» [6, 18, 27, 39].

Первая работа, посвященная потенциальным возможностям высокоинтенсивного фокусированного ультразвука появилась в 1942 г., а в 50-ые года прошлого столетия получила развитие в исследованиях Wiliam Fray, которые в эксперементах установил способность дистанционного фокусированного ультразвука создавать очаги деструкции ткани глубоко в головном мозге [27].

До конца ХХ века препятствием для развития метода являлось не только техническое несовершенство аппаратов, но и отсутствие возможности в реальном времени контролировать сам процесс воздействия. Первые промышленные установки, лишённые выше названных недостатков, появились в 1997 году и уже в начале следующего века во многих странах (Китай, Германия, Италия, Франция, Япония, Австралия и др.) новая неинвазивная технология, основанная на использовании высокоинтенсивного фокусированного ультразвука, стала применяться в клинической практике [6, 10, 18, 33]. Первая демонстрация применения ультразвуковой абляции в онкологии и гинекологии произошла на Европейском конгрессе интервенционных онкологов, проходившем в Милане в 2008 г. К настоящему времени наибольший опыт применения ультразвуковой абляции для лечения новообразований различной локализации накоплен в Китае. [35, 53].

В последние годы наметились новые направления клинического применения метода ультразвуковой абляции – доброкачественные и злокачественные опухоли печени, поджелудочной, молочной и предстательной

желез, почек, сарком костей и мягких тканей, миом матки, образований полости носа, шейки матки, кожи вульвы и др. [6, 18, 22, 32, 34, 47, 49, 54, 55].

Принцип действия лечебного высокоинтенсивного фокусированного ультразвука такой же, как и в диагностике, и основан на способности ультразвуковой волны проходить сквозь ткани, не повреждая их. При прохождении ткани часть энергии переходит в тепло, однако в обычных обстоятельствах это тепло быстро рассеивается. Если скорость нагревания превышает скорость рассеивания, то происходит локальное повышение температуры. При HIFU – воздействии температура возрастает очень быстро (в течение 1 сек) до уровня минимум 56С, что создает цитотоксический эффект, вызывая необратимые изменения в тканях – коагуляционный некроз. Во время воздействия HIFU температура может подниматься выше 80° С [6, 10, 18, 46], что эффективно разрушает опухолевые ткань, поэтому в точном определении температуры в очаге нет необходимости. Фокусировка ультразвуковой волны с помощью специальной линзы приводит к существенному повышению температуры и развитию локального тканевого коагуляционного некроза (локального очага повреждения) [6, 10, 18, 52].

Повреждающее действие HIFU достигается с помощью сочетанного действия трёх механизмов: первый – превращение механической энергии в тепловую, второй – запуск кавитации и третий – прямое повреждение сосудов, питающих опухоль. После повышения температуры в очаге выше 90° С в течение всего 1 секунды, развивается немедленная термическая гибель клеток, приводящая к коагуляционному некрозу опухолевой ткани [6, 10, 18, 23]. Так возникает небольшой локальный очаг повреждения и некроза. При этом поверхностные и окружающие очаг ткани, остаются интактными.

На самом деле, невозможно последовательно выделить хотя бы один из этих механизмов в комплексном эффекте ультразвуковой абляции, все они происходят в зоне локального воздействия чрезвычайно быстро и одновременно. Таким образом, коагуляционный некроз, вызванный фокусированным ультразвуком высокой интенсивности, обусловлен суммарным биологическим эффектом термического фактора, кавитации и разрушения сосудов опухоли.

Все устройства для ультразвуковой абляции делятся на два типа: дистанционные (экстракорпоральные) – применяемые для лечения опухолей многих органов и контактные, использующиеся для лечения заболеваний предстательной железы [47], цервицитов и заболеваний вульвы, а также специализированные, применяемые в отоларингологии для лечения вазомоторных и аллергических ринитов. Аппараты для дистанционного (экстракорпорального) лечения оборудованы датчиками большого диаметра и работают на низких частотах с более высокой интенсивностью излучения, чем контактные, работающие на сверхкоротком расстоянии с высокой частотой и более низкой интенсивностью. В качестве метода наведения и контроля в этих, по сути, гибридных аппаратах используется УЗИ или МРТ, аналогичные диагностическим системам. Аппарат для ультразвуковой абляции с МРТ – контролем (более известный, как FUS – абляция) используются более ограничено в основном, для лечения опухолей молочных желез, миом матки и опухолевого поражения костей [6, 10, 18, 22, 32, 54].

Для проведения ультразвуковой абляции под УЗ-контролем в настоящее время используют несколько промышленных моделей. Наибольший хирургически спектр имеет полифункциональная модель для дистанционного (экстракорпорального) лечения, разработанная в Китае (Модель JC Focused Ultrasound Therapeutic System, Chongqing HAIFU Technology Company) [6, 18, 34, 49, 55]. Лечебный датчик представлен пьезоэлектрической 12 см линзой с фокусным расстоянием 10–16 см и изменяющейся частотой излучения от 0,8 до 1,6 МГц. Излучение достигает очень большой интенсивности – до 20 000 Вт/см2.

Только на этой модели возможно лечение опухолей печени, включая гепатокарциному и метастатические опухоли, поскольку имеется возможность компьютеризированного ультразвукового мониторинга в реальном режиме времени.

Приоритет применения ультразвуковой абляции, внедрения её в клиническую практику принадлежит Китаю [52, 55]. Единичные работы посвящены возможностям HIFU и морфологическим исследованиям после проведения УЗ-абляции, при этом во всех случаях подтверждено наличием некроза в зоне воздействия [52, 6, 18]. Несмотря, на большое число пациентов, включенных в исследования, период наблюдения после лечения был весьма кратковременным, а последующее динамическое наблюдение не регулярным.

Более поздние исследования посвящены не сколько возможностям применения УЗ-абляции, сколько сочетанному применению HIFU с трансартериальной химиоэмболизаций эмболизацей (ТАХЭ). Авторы делают обоснованные выводы, что сочетанное применение ТАХЭ и HIFU является оптимальным для лечения гепатокарциномы на поздних стадиях [53].

В ряде сообщений приводится алгоритм лечения пациентов с гепатокарциномой, при этом была доказана эффективность лечения небольших гепатокарцином (до 5 см) с помощью только ультразвуковой абляции; для более крупных опухолей авторы считают оптимальное сочетанное лечение ультразвуковой абляции и ТАХЭ [30, 52, 53, 56].

Практически во всех исследованиях, связанных с ультразвуковой абляцией опухолей печени, подчеркивается безопасность метода, однако процедура HIFU при лечении опухолей внутренних паренхиматозных органов требует применения общей анестезии с целью иммобилизации и обезболивания. Среди побочных эффектов лечения опухолей внутренних органов, описаны умеренная боль в месте абляции, различные кожные реакции (наиболее часто- в месте соприкосновения кожи с окружностью лечебного модуля) в виде очаговой гиперемии, отека кожи, реже ожогов 1и 2 степени. У небольшого числа пациентов отмечается субфебрильная температура, которая проходит самостоятельно в течение нескольких дней [10, 32, 34, 38, 47, 49, 52, 56].

Во многих работах [52, 53, 54, 56] приводятся данные 7-летнего исследования, целью которого являлась оценка безопасности ультразвуковой абляции опухолей печени. Результаты краткосрочного и долгосрочного наблюдения подтверждают полную безопасность ультразвуковой абляции опухолей печени, расположенных рядом с магистральными сосудами, что является важнейшим преимуществом данного метода перед другими методами локальной деструкции опухолей.

Одним из инновационных направлений, в последние годы, стало применение при выполнении ультразвуковой абляции, УЗ контрастного препарата с длительным периодом выведения (препарат Sonazoid, период выведения 120 мин), в структуру мембраны которого, включен химиопрепарат. Данная методика позволяет не только четко дифференцировать образование в печени, сосудистые структуры питающие опухоль, но и оказывать повреждающее действие за счет «взрыва» микропузырьков контраста при воздействии на них ультразвуковых волн, локально высвобождая химиопрепарат, фиксированный на мембране микропузырьков, в опухолевой ткани [40].

В связи, с существованием большого разнообразия миниинвазивных, а также появившихся неинвазивных способов локальной деструкции, применяемых для лечения пациентов с опухолевым поражением печени, их выбор часто бывает неоднозначным и нередко основывается на личном опыте и приверженности специалистов, различных подходах хирургов, возможностях конкретного лечебного учреждения, а также зависит от возраста пациента, тяжести заболевания, предпочтений больного и других факторов. При этом, в ряде случаев, не учитывается основной базовый принцип изучения эффективности метода лечения – отдаленный результат, оценка которого должна быть комплексной и корректной, именно от этого должен зависеть выбор тактики и методов лечения.

Несмотря, на уже имеющийся накопленный опыт применения неинвазивного дистанционного метода – ультразвуковой абляции, в лечении опухолей печени, поджелудочной железы, молочных желез, забрюшинной клетчатки и др. [6, 10, 18, 22, 30, 32, 34, 35, 47, 49, 52, 54, 56], многие вопросы остаются ещё открытыми. Требуется дальнейшее изучение с целью уточнения показаний и противопоказаний к применению технологии HIFU в клинической практитке. Остаются недостаточно решенными вопросы о технических и временных параметрах воздействия на образования печени. Необходима дальнейшая оценка полноты коагуляции опухоли во время операции при отсутствии серошкальных изменений. Требуется дальнейшая разработка факторовсопряже-ния между КТ и УЗ- изображением при эхонегативных метастазах. Необходим расчет объема периопухолевого

«захвата» здоровых тканей в зависимости от исходного размера очага и обеспечение и адекватного послеоперационного мониторинга происходящих изменений. Поиск корреляции между данными инструментальных методов исследований и морфологическими изменениями, происходящими в обработанных очагах в разные периоды времени после абляции и др.

Таким образом, накопленный клиницистами разных стран опыт применения технологии неинвазивного дистанционного способа локальной деструкции опухолевой ткани – ультразвуковой абляции (HIFU), свидетельствует о её несомненной эффективности и перспективности использования. Требуется дальнейшее накопление опыта, проведение комплексных сравнительных исследований, которые позволят оценить эффективность технологии в лечении пациентов с опухолевым поражением печени, а также определить место HIFU – абляции в алгоритме лечения этой тяжелой категории пациентов.