Hemoreological properties of blood and endothelial dysfunctions at hemorrhoids

Геморрой является наиболее распространенным заболеванием среди болезней аноректальной зоны. По данным разных авторов его распространенность колеблется от 4,4% до 86%[4, 9]. Данное заболевание можно отнести к «болезням цивилизации и образа жизни», и как любое заболевание этой категории геморрой приводит к социальной дезадаптации. В развитии «болезней цивилизации» и «болезней образа жизни» решающая роль принадлежит нарушениям микроциркуляции [5, 11]. Ведущими звеньями развития патологических микроциркуляторных процессов являются дисфункция эндотелия и изменения гемореологических свойств крови локального и системного характера. Анализ мировой литературы показал, что в настоящее время нет работ, посвященных оценке состояния микроциркуляторного звена системы гемостаза (функциональной активности тромбоцитов) и функции эндотелия у больных геморроем. Нестабильность функционирования системы гемостаза и эндотелиальной выстилки при геморрое может определять клинику, характер течения и исход заболевания. Уточнение патогенетических механизмов данного заболевания с позиции изучения маркеров эндотелиальной дисфункции и функциональных показателей тромбоцитарного звена гемостаза позволяют повысить эффективность лечения.

В связи с вышеизложенным нами проведено изучение гемореологических свойств крови и функции эндотелия у пациентов с геморроем с целью уточнения патогенетических особенностей его развития и возможности обоснованного патогенетического управления течением заболевания.

Материалы и методы исследования

Проанализированы результаты лечения 66 пациентов, проходивших обследование и лечение в НМХЦ им Н.И. Пирогова по поводу геморроя. Среди них мужчин – 51 (77,3%), женщин – 15 (22,7%) , возраст колебался от 25 до 68 лет (средний возраст 45,4±12,7 лет). Хроническая форма геморроя диагностирована у 56 (84,8%) больных (все они были оперированы), острая форма (тромбозы геморроидальных узлов, геморроидальные кровотечения) у 10 (15,2%) человек, контрольную группу составили 12 пациентов. Всем оперированным больным с хронической формой геморроя была выполнена закрытая геморроидкэтомия по Миллигану-Моргану. Больные с хронической формой заболевания были разделены на две группы: 1 группе выполнялась операция без патогенетической терапии в послеоперационном периоде, пациенты 2 группы в послеоперационном периоде принимали флаваноиды, в том числе и пациенты с острой формой геморроя.

Всем больным помимо общеклинического обследования исследовали гемореологические свойства крови до

лечения (операции) и на 7–10 сутки после лечения: функциональную активность тромбоцитов, время агрегации, скорость агрегации и дезагрегации, степень дезагрегации, а также показатели дисфункции эндотелия. Эндотелиальную дисфункцию оценивали с помощью непрямого метода – проведение пробы с реактивной гиперемией и путем прямой оценки функции эндотелия: маркеры эндотелиальной дисфункции (Р-селектин, Е-селектин, тканевой активатор плазминогена, эндотелин, адгезивные молекулы MA SVCAM 1), определение циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) по методу J. Hladovec [3, 8].

Пробу с реактивной гиперемией проводили с помощью ультразвукового аппарата «LOGIQ BOOK Bock XP» линейным датчиком 8 МГц. Плечевую артерию в режиме цветного допплеровского сканирования визуализировали в продольном сечении на 2–5 см выше локтевого сгиба и измеряли в фазу диастолы. Измерения производили дважды: в покое и после действия эндотелийзависимого стимула. Стимулом, вызывающим эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, была её компрессия пневмоманжетой, наложенной дистальнее места измерения, в которой на 90 секунд создавали давление, на 50 мм рт. ст. превышающее систолическое артериальное давление. Диаметр плечевой артерии оценивали через 90 секунд после декомпрессии. Нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра и показатель дисфункции менее 10%.

Маркеры эндотелиальной дисфункции: Р-селектин, Е-селектин, тканевой активатор плазминогена, эндоте-

Рис. 1. Эндотелиальные клетки (Ув. х 160.)

лин, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (sVCAM-1 - solube vascular cellular molecula) определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы «Biomedica» (Австрия) согласно инструкции производителя.

Функциональную активность тромбоцитов и время агрегации определяли на агрегометре SOLAR AP 2110 (Белорусь).

Полученные данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере при помощи программы «Biostat» с расчетом средней арифметической (Мср.), среднеквадратичного отклонения (о), ошибки средней арифметической (м). Доверительный коэффициент определяли по таблице Н.А. Плохинского, так как число наблюдений для некоторых параметров не превышало 30.

Результаты

В ходе анализа лабораторных данных выявлено, что количество клеток десквамированного эндотелия у больных основной группы достоверно не отличалось от количества данных клеток в контрольной группе пациентов, однако и у этой категории пациентов превышало нормальные значения. При этом у больных с острой формой геморроя количество ДЭК так же совпадало с их количеством у больных с хронической формой геморроя. При острых формах геморроя применялась следующая схема приема флаваноидов, в частности препарата детра-лекс: первые четыре дня приема доза препарата оставляет 6 таблеток, разделенных на 3 приема, затем в течение 3 дней по 2 таблетки 2 раза в день. В послеоперационном периоде детралекс назначается в дозе по 6 таблеток первые 4 дня и по 4 таблетки последующие 3 дня. На фоне проводимого лечения у больных основной группы отмечено уменьшение количества десквамированных эндотелиальных клеток у пациентов на 7–10 сутки, и их

нормализация через 1 месяц после операции. Анализ результатов пробы с реактивной гиперемией показал нарушения функции эндотелия в основной группе у 75%, в группе пациентов с острой формой геморроя проба с реактивной гиперемией демонстрировала значительно выраженную дисфункцию эндотелия. В контрольной группе результаты пробы характеризовали функционирование эндотелиальной выстилки как нормальное. После лечения в основной группе отмечалось увеличение процента расширения плечевой артерии, то есть улучшение функции эндотелия (табл. 1).

Значения концентрации эндотелина и фактора Виллебранда у больных хронической формой геморроя перед лечением достоверно превышали уровень этих маркеров в контрольной группе. Кроме того, уровень этих маркеров достоверно снижался после операции. Достоверных различий в значениях других маркеров эндотелиальной дисфункции у больных до и после лечения, а также у больных основной и контрольной групп не отмечено (табл. 2).

Показатели гемореологических свойств крови у больных контрольной и основной групп достоверно не отличались. В группе больных с хронической формой геморроя после операции отмечалось достоверное снижение скорости агрегации, дезагрегации и степени дезагрегации, в то время как у пациентов получавших детралекс после операции их уменьшение было менее выражено. На фоне проводимого лечения отмечалась постепенная нормализация показателей. В послеоперационном периоде у больных, принимавших детралекс наблюдались более интенсивные темпы нормализации скорости агрегации, скорости и степени дезагрегации в сравнении с группой пациентов не получавших флаваноиды. Статистически достоверного изменения функциональной активности тромбоцитов и времени активации тромбоцитов на фоне лечения не отмечено (табл. 3).

Обсуждение результатов

В настоящее время существует две теории развития геморроя – сосудистая и механическая. Согласно первой, причиной развития геморроя является рефлюкс крови в верхнюю прямокишечную вену при повышении внутрибрюшного давления. Сторонники механической теории считают, что гипертрофия геморроидальных узлов является следствием дегенеративных изменений соединительнотканной ткани [1, 2, 7]. Имеет право на существование теория двухэтапного развития заболевания: на первом этапе геморрой прогрессирует по «сценарию» сосудистой теории, на последующем как следствие хронической гипоксии присоединяется элементы дегенеративных перерождений соединительнотканных элементов. В рамках сосудистой теории патогенеза снижение скорости кровотока в кавернозных тельцах ведет с сладжированию, локальной гипоксии и вторичному повреждению эндо-телиоцитов, что в свою очередь обусловливает запуск тромбообразования [4]. Тем не менее, данный патогенетический каскад при геморрое требует лабораторно-инструментального подтверждения в силу недостаточности на настоящее время доказательных позиций.

Анализ проведенной нами работы позволяет утверждать вовлеченность гемореологической системы и

Табл. 1. Показатели диагностики дисфункции эндотелия

Показатель Основная группа Контрольная группа Хроническая форма Острая форма До лечения После лечения До лечения После лечения ЦЭК (кол-во кл.х104\л) (n=26) 7,55±4,18 5,47±3,89* (n=6) 7,5±0,71 3,5±0,71* (n=8) 8±6,03 % расширения плечевой артерии (n=56) 9,28±14,17 14,73±11,63* (n=10) 2,17±5,19 13±4,24* (n=12) 11,33±12,1 n – число обследуемых; *– коэффициент достоверности разности результатов (p<0,05).

Табл. 2. Маркеры эндотелиальной дисфункции

Показатель Основная группа Контрольная группа (n=9) Хроническая форма (n=12) До лечения После лечения sVCAM-1 4,84±4,39 5,04±2,55 5,41±3,93 Р-селектин 174,84±28,19 146,46±40,15* 215,73±70,07 Е-селектин 24,28±11,18 23,96±16,17 36,67±19,75 t-PA 2,7±0,3 2,7±0,16 2,56±0,17 эндотелин 0,9±0,62* 0,74±0,45* 0,63±0,49 Фактор Виллебранда 138,02±50,55* 114,8±34,08* 100,9±31,23 n – число обследуемых; *– коэффициент достоверности разности результатов (p<0,05).

Табл. 3. Показатели гемореологических свойств крови

Показатель Основная группа Контрольная группа Хроническая форма Острая форма До лечения После лечения До лечения Функциональная активность тромбоцитов (%) (n=56) 32,93±26,23 32,33±32,9 (n=10) 13,67 ±3,79 (n=12) 25,67±14,47 Время активации тромбоцитов (сек) (n=56) 32,93 ±29,68 28,35 ±27,84 (n=10) 25 ±4,58 (n=12) 25,56±4,9 Хроническая форма n=10 До лечения (n=43) После операции (n=19) Комбинированное лечение (n=24) Скорость агрегации (10-3 ед.экст./мин) 40,5±6,5 27,8±0,6* 35,8±2,6 40,7 ±5,9 Скорость дезагрегации (10-3 ед.экст./мин) 14,5±0,5 6,6±0,7* 8,7±0,2* 14,6±1,2 Степень дезагрегации (%) 78,5±0,5 40,4±1,7* 50,3±2,3* 79,3±2,9 n – число обследуемых; *– коэффициент достоверности разности результатов (p<0,05)

функции эндотелия в развитие геморроя. Увеличение концентрации ЦЭК, маркеров эндотелиальной дисфункции и изменение показателей пробы с реактивной гиперемией говорят о нарушении структурной целостности эндотелиальной выстилки сосудов у больных геморроем. Это подтверждается и нормализацией этих параметров после проведенного лечения. Все это правомерно и в отношении гемореологических свойств крови. В нашем исследовании подтверждается патогенетическая эффективность применения флавоноидов у больных с хронической формой геморроя в послеоперационном периоде и с острой формой заболевания в качестве монофармакотерапии. Отсутствие ожидаемой динамики концентрацией таких маркеров эндотелиальной дисфункции как молекулы адгезии, селектины, тканевой активатор плазминогена может быть следствием недостаточного количества наблюдений в основной группе по данным параметрам.

На фоне проводимой консервативной терапии (детралекс) нормализуется функция тромбоцитов, улучшаются реологические свойства крови и купируется воспалительный процесс в зоне геморроидальных узлов. По нашим данным у пролеченных детралексом больных купировать симптомы острого геморроя удалось в 87% случаев, лечебный эффект при этом развился на 3–4 сутки после приема препарата. При хроническом геморрое прием препарата позволяет снизить риск развития острых форм в 70% [6, 10].

Таким образом, результаты данного исследования подтверждают значимость эндотелиальной дисфункции и гемореологических расстройств в развитии геморроя. Это можно рассматривать как подтверждение «ведущей» роли микроциркуляторных нарушений в развитии заболевания. Уточнение патогенеза заболевания увеличивает число триггерных точек фармакотерапии геморроя. Применение фармакологических препаратов, в спектр действия которых входит влияние на функцию эндотелия, агрегационную и адгезивную активность тромобоцитов, позволит улучшить результаты лечения и ускорить сро- ки реабилитации. Тем не менее, окончательные выводы о месте гемореологических расстройств и дисфункции эндотелия можно сделать после анализа результатов исследования с включением всех единиц наблюдений.