Chronic obliterating diseases of the arteries of the lower extremities. Modern outpatient treatment

Заболевание периферических артерий является одним из проявлений атеросклеротического заболевания сосудов и занимает первое место по частоте среди облитерирующих заболеваний периферических артерий – 66,7% причина окклюзии артерий нижних конечностей [1, 3, 21, 23, 27].

Болезнь поражает более 200 миллионов человек во всем мире [1, 23, 26, 27]. Заболевание периферических артерий встречается редко в возрасте до 50 лет, но поражает до 20 % людей в возрасте 80 лет и старше [10, 16, 23, 27].

Человеческие и экономические издержки этого заболевания очень высоки. Учитывая взаимосвязь ХОЗАНК с возрастом, ожидается увеличение его распространенности и связанных с ним затрат из-за увеличения выживаемости и прогрессирующего старения населения [38].

Современное лечение ХОЗАНК все чаще включает в себя комплекс лечебной физкультуры, поддерживающей консервативной терапии и реваскуляризацию нижних конечностей [29, 30]. Они являются основными пунктами проверенной стратегии уменьшения симптомов заболевания у пациентов. Появляется все больше свежих данных по отдаленным результатам после реваскуляризации.

Целью этой статьи является обзор исследований по поводу важности своевременной диагностики бессимптомного течения заболевание периферических артерий, определение новых данных по лечению ХОЗАНК. Основная задача рассмотреть эффективные и доступные фармакологические препараты в амбулаторной практике врача-хирурга.

Причины ХОЗАНК. Диагностика

Следует отметить четыре распространенных фактора риска – курение, чрезмерное употребление алкоголя, плохое питание и отсутствие физической активности – ассоциированных с кластером четырех патологий: ССЗ, онкологических, хронических заболеваний легких и диабета, на долю которых приходится до 80 % смертей от неинфекционных заболеваний [3, 18, 28, 29]. Среди пациентов с ХОЗАНК до 80 % больных имеют длительный стаж курения [2, 13]. Курение сигарет связано с увеличением риска заболевания периферических артерий в 2–4 раза [17]. Аналогичным образом, сахарный диабет связан с увеличением риска примерно в 2–4 раза [27]. Риск, связанный с артериальной гипертензией, по-видимому, более скромный, с сообщаемыми коэффициентами вероятности от 1,5 до 2,0–2,2. Связь между дислипидемией и заболеванием периферических артерий, по-видимому, многогранна [17, 27]. Более высокий уровень общего холестерина связан с повышенным риском, в то время как более высокий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) связан со снижением риска. [3, 21, 22, 36].

Было показано, что образ жизни без физической активности (сидячий образ жизни) вызывает больше смертей, чем курение [19]. Учитывая это, внимание должно быть направлено на профилактику ожирения и кардиометаболических заболеваний [3].

В нашей стране чаще всего первичное обращение за медицинской помощью к хирургу происходит при появлении клиники перемежающейся хромоты (ПХ), что соответствует IIA–IIB степени ишемии по классификации Покровского-Фонтейна [4, 13]. Пациенты обращаются с жалобами на боли в ногах, в покое или при физической нагрузке (перемежающаяся хромота), когда появляются судороги, отмечают бледность стоп, выпадение волос, а в тяжелых случаях появление трофических язв [12]. Риск негативных последствий, таких как ампутация нижних конечностей в течение 1 года после постановки диагноза, составляет 10–40 % [4]. Частота ампутаций нижних конечностей при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей составляет 24,0 %, а после реконструктивных операций частота ампутаций снижается до 10,0 % [31, 32].

Пациенты с сосудистой патологией, как правило, информированы в условиях поликлиники о том, что точный анатомический диагноз будет установлен с помощью современных методов исследования (ЛПИ, ППИ, измерение давления по сегментам, запись пульсовой волны, дуплексное сканирование, допплерометрия, нагрузочные тесты). Подобные исследования обеспечивают информацией с целью определения плана лечения. При необходимости эти данные могут быть дополнены МРТ, КТ, аортоартериографией [13, 21, 29]. Неинвазивные исследования позволяют объективно оценить состояние нижней конечности и разработать план лечения больного, контролировать его состояние в процессе и после лечения [4, 12, 13].

Бессимптомное течение ХОЗАНК

Несмотря на свою высокую распространенность, заболевание периферических артерий часто остается нераспознанным и не диагностированным [26, 27]. Существует недостаточная осведомленность о его клинических проявлениях, включая нарушение ходьбы, классическую перемежающуюся хромоту и критическую ишемию конечностей, а также о связанных с этим неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях и исходах для конечностей [12, 20].

Распространенность бессимптомного течения заболевания колеблется от 20 % до 50 % среди пациентов с ХОЗАНК [31]. Хотя люди с бессимптомным ХОЗАНК не сообщают о симптомах при физической нагрузке на ноги, отмечено, что в дальнейшем, на фоне прогрессирования заболевания, у них в дальнейшем за более короткий период времени проявляются темпы функционального снижения и более высокие показатели потери подвижности по сравнению с людьми без ХОЗАНК [4, 8, 9, 25].

В зарубежной литературе большое внимание уделяется своевременной диагностики бессимптомного ХОЗАНК. Его можно неинвазивно диагностировать с помощью лодыжечноплечевого индекса (ЛПИ). Показатели ЛПИ оцениваются путем измерения систолического АД на обеих плечевых артериях, артерии тыла стопы и задней большеберцовой артерии после того, как больной находился в положении лежа в течение 10 минут. Значение ЛПИ менее 0,90 является чувствительным на 57–79 % и специфичным на 83–99 % для артериального стеноза не менее 50 % [4, 8, 9, 28].

Показатели ЛПИ являются стандартом постановки диагноза ХОЗАНК как в сосудистых отделениях, так и на амбулаторном этапе оказания помощи. ЛПИ может быть использован в качестве скрининга, метода оценки эффективности лечения, а также мониторинга течения ХОЗАНК после хирургического вмешательства. ЛПИ дает возможность судить о прогнозе относительной выживаемости и заживления ран [4, 8].

Перемежающаяся хромота (ПХ), состоящая из боли в икро ножных мышцах при физической нагрузке, которая не начинается в покое и проходит в течение 10 минут после отдыха, считается классическим симптомом ХОЗАНК. Тем не менее, от 70 % до 90 % людей со значением ЛПИ менее 0,90 либо сообщают об отсутствии симптомов в ногах при физической нагрузке (т.е. бессимптомных), либо сообщают о симптомах в ногах при ходьбе, которые не согласуются с классической хромотой [21]. Со временем люди с ХОЗАНК ограничивают ходьбу или снижают скорость ходьбы, чтобы избежать симптомов в ногах. Примерно у 11 % людей с ХОЗАНК развивается хроническая ишемия, угрожающая конечностям, наиболее тяжелая форма ХОЗАНК [37]. По сравнению с людьми без ХОЗАНК, у людей с этим заболеванием примерно в два раза выше смертность от всех причин, сердечно-сосудистая смертность и серьезные коронарные события при 10-летнем наблюдении [1, 17, 38].

Медикаментозное лечение

Лечение пациентов с ХОЗАНК должно быть направлено, с одной стороны, на купирование симптомов заболевания и повышение способности к передвижению, а с другой стороны, на предотвращение развития любого осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Отказ от курения является ключевым во всех случаях, снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) снижает риск осложнений нижних конечностей и развития сердечно-сосудистых событий, во всех современных рекомендациях пациентам с ХОЗАНК настоятельно рекомендуется гиполипидемическая терапия [1, 9, 19, 30]. Применяют в лечение препараты как статины, анти-тромбоцитарные средства и антигипертензивные препараты [1, 10]. Появляется все больше научных данных об эффективности применения комбинированной антитромбоцитарной и антитромботической терапии, применение антиагрегантов. С 2018 г. в Российской Федерации был зарегистрирован в цила-стозол [1, 4, 8].

Пентоксифиллин

Пентоксифиллин – это производное метилксантина, препарат активно назначается пациентам с ПХ. Препарат повышает уровень цАМФ, уменьшает вязкость крови и плазмы, повышает деформативность эритроцитов и лейкоцитов, ингибирует адгезию и активацию нейтрофилов и, по данным некоторых исследований, понижает концентрацию фибриногена в плазме крови [4, 13]. Рекомендуемая доза пентоксифиллина – 400 мг перорально 3 раза в день. Мета-анализ рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований показал, что пентоксифиллин вызывает минимальное, но статистически значимое увеличение дистанции безболевой ходьбы и максимально проходимой дистанции на 21–29 метров и 43–48 метров, соответственно [4, 13, 16]. Эффективность пентоксифиллина ниже, чем цилостазола, в США пентоксифиллин больше не рекомендуется практическими рекомендациями из-за недостаточной эффективности в недавних рандомизированных исследованиях [30].

Проведено множество исследований, где сравнивалась эффективность различных препаратов и методов лечения с терапией пентоксифиллином: при сравнении с ЛФК через 13 нед. максимально проходимое время увеличилось в группе пентоксифиллина на 88 % против 62 % в группе ЛФК [23]. При сравнении эффективности буфомедила, пентоксифиллина и нифедипина по результатам 90-дневного исследования сделан вывод, что наилучшим эффектом при лечении ПХ обладает нифедипин, затем пентоксифиллин и наименьшим — бифомедил [21]. При приеме пентоксифиллина у пациентов развивались диспептические явления, головная боль, фарингит, боль в конечностях, однако не зарегистрировано никаких жизнеугрожающих побочных эффектов пентоксифиллина [4, 8, 9]. Но при этом в группах, принимающих плацебо, также отмечалось появление тех же жалоб, поэтому утверждать о прямой связи пентоксифиллина и указанных осложнений не следует [13].

Статины

Многочисленные исследования показали, что статины способны снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В настоящее время они являются ключевыми препаратами в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [27]. Их благоприятный эффект не зависит от исходного уровня ХС-ЛПНП. Однако в литературе нет исследований, в которых анализировались бы исключительно пациенты с ХОЗАНК, которые устанавливали бы конкретные целевые показатели уровня ХС-ЛПНП для этого заболевания. Установленные в современных гайдлайнах рекомендации, ос- нованы на исследованиях, проведенных у пациентов с ишемической болезнью сердца. Несмотря на это, статины являются основным компонентом медицинского лечения пациентов с симптоматическим или бессимптомным ХОЗАНК [4, 22, 37].

Положительная роль статинов в основном объясняется их способностью снижать уровень ХС-ЛПНП, что замедляет прогрессирование атеросклероза и может даже привести к регрессии атеромных бляшек [18, 20, 27]. Эти препараты обладают другими антиатерогенными и кардиопротекторными эффектами, опосредованными их плейотропными действиями, которые вносят глобальный вклад в снижение сердечно-сосудистых событий и улучшение функциональности нижних конечностей [3, 31, 35]. Статины обладают антиоксидантными свойствами; улучшают функцию эндотелия; обладают антитром-ботическим и иммуномодулирующим действием; подавляют рост гладкомышечных клеток, клеточную адгезию и секрецию С-реактивного белка (СРБ): и уменьшают воспаление сосудистой стенки, способствуя стабилизации атеромных бляшек [22, 28, 35]. Они также уменьшают системное воспаление и оказывают сосудорасширяющее действие за счет улучшения эндотелиальной активности синтазы оксида азота и высвобождения оксида азота, который оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов [18, 22]. Кроме того, они ингибируют эндотелин-1, мощный сосудосуживающий фактор [37].

На уровне бедренной кости высокие дозы статинов уменьшают толщину интимы-медиа и улучшают состав бляшки или вызывают регрессию бляшки [20]. Было показано, что статины улучшают функцию эндотелия и неоваскуляризацию за счет увеличения количества и функции эндотелиальных клеток-предшественников [20]. Авторы исследования SISOPAD, которое показало улучшение показателей ЛПИ у пациентов с перемежающейся хромотой, получавших симвастатин в течение 1 года, предполагают, что этот препарат, вероятно, улучшал функцию эндотелия и уменьшал бедренно-подколенный атеросклероз [14, 20]. Кроме того, исследования на мышах предполагают, что статины обладают потенциалом для терапевтического ангиогенеза за счет улучшения перфузии крови в конечностях животных, испытывающих острую ишемию, посредством механизмов, не зависящих от их гиполипидемического действия [22, 27].

Влияние статинов на пациентов после операции реваскуляризации

Достижения в области методов эндоваскулярной реваскуляризации привели к тому, что эти операции все чаще и чаще используются для лечения ХОЗАНК. Было проведено несколько исследований у пациентов, проходящих эндоваскулярную или хирургическую реваскуляризацию, с целью анализа влияния лечения статинами на жизнеспособность оперированных конечностей, а также на послеоперационную смертность и выживаемость. Хотя не все исследования показали благоприятные результаты, имеется достаточно данных, чтобы назначать статины в послеоперационном периоде [4, 14, 18, 27].

В ретроспективном исследовании Parmar et al. оценивали влияние применения статинов на сохранение конечностей и выживаемость у 488 пациентов с ХОЗАНК, проходящих хирургическое или эндоваскулярное лечение с реваскуляризацией [27]. У пациентов, получавших статины, частота ампутаций снизилась на 69 %, в дополнение к улучшению восстановления конечностей через 30 дней и через 1 и 5 лет после корректировки на возраст, расу, пол, тип вмешательства (хирургическое или эндоваскулярное), показания к вмешательству, диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, терминальная стадия почечная недостаточность, употребление табака и антитромбоцитарная терапия [27]. Однако эти весьма благоприятные данные не были подтверждены в других работах. В одном исследовании применение статинов было связано с улучшением проницаемости очага поражения у пациентов, перенесших инфра-подколенную ангиопластику, и большей выживаемостью без ампутаций, но не снижало частоту ампутаций. Другое очень недавнее исследование Ki-Sang Jung et al. в 2021 г. у 213 пациентов, разделенных на две группы с шунтированием показало, что терапия статинами была связана с долгосрочной проницаемостью трансплантата при однофакторном анализе, но больше не была независимым фактором при многофакторном анализе [18].

Многочисленные исследования подтверждают применение статинов у пациентов с ХОЗАНК после реваскуляризации для снижения смертности [14, 27]. Недавнее ретроспективное исследование проанализировало влияние начала терапии статинами на смертность от всех причин, сердечно-сосудистые события и крупные ампутации у 10 922 пациентов с хронической ишемией конечностей, угрожающей жизни, и перемежающейся хромотой, проходящих реваскуляризационное лечение без предшествующего лечения статинами [38]. После 5-летнего периода наблюдения назначение статинов было связано с более низкой смертностью в обеих группах, более низким риском увеличения ампутации у пациентов с хронической ишемией, угрожающей конечностям, и более низким риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с перемежающейся хромотой [38]. Другие исследования также показывают более низкую смертность при 1, 5, и 10 лет у пациентов с ХОЗАНК, получавших статины при проведении хирургической реваскуляризации [22, 35, 38].

Таким образом, данные исследований у пациентов с ХОЗАНК, перенесших реваскуляризации, подтверждают использование статинов для снижения сердечно-сосудистых событий и смертности, но показывают противоречивые результаты в отношении послеоперационного течения или частоты ампутаций.

Антигипертензивная терапия

У пациентов с ХОЗАНК можно использовать все классы антигипертензивных препаратов, которые не снижают пери- ферический кровоток, включая b-блокаторы [14, 35]. Было отмечено, что применение b-блокаторов при ХОЗАНК и инфаркте миокарда (ИМ) в анамнезе (длительность наблюдения 32 мес.) приводило к значительному снижению коронарного риска [23].

Антитромбоцитарная терапия

Польза антитромбоцитарных препаратов при заболеваниях периферических артерий не является универсальной. Аспирин в качестве единственного средства у пациентов с бессимптомным заболеванием периферических артерий оказался не лучше плацебо в исследовании «Профилактики прогрессирования артериальных заболеваний и диабета» (POPADAD) и в исследовании аспирина для лечения бессимптомного атеросклероза (ААА). Однако у пациентов с симптоматическим заболеванием периферических артерий монотерапия аспирином может снизить риск системных атеротромботических осложнений [5, 17, 30].

В исследовании СAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) сравнивали группу пациентов принимавших Клопидогрел по сравнению с аспирином у пациентов с риском ишемических осложнений. Среди пациентов с заболеваниями периферических артерий, включенных в исследование, клопидогрел был связан с почти 24 % относительным снижением риска инфаркта миокарда, ишемического инсульта или сосудистой смерти по сравнению с 325 мг аспирина [17, 29, 30].

Комбинированная антитромбоцитарная и антитром-ботическая терапия

Появились новые данные о применении комбинации ривароксабана (5 мг два раза в день) или ривароксабана (2,5 мг два раза в день) плюс аспирин у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий или и тем, и другим. Следует отметить, что исследование COMPASS в 2017 г. было прекращено рано, после среднего периода наблюдения в 23 месяца, из-за превосходства группы ривароксабан – плюс аспирин по сравнению с одним аспирином в снижении первичной эффективности [11].

У пациентов с атеросклерозом периферических артерий комбинированная частота развития тяжелых ишемических осложнений, являвшихся причиной оперативного вмешательства на нижних конечностях, в том числе больших ампутаций, также статистически значимо снижалась [5, 15].

При применении в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг 1 раз в сутки ривароксабан продемонстрировал снижение риска сердечнососудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда на 24 % [5]. Анализ соотношения выгод и рисков показал чистую выгоду от комбинации терапии по сравнению с приемом только аспирина [17].

Международное плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование VOYAGER PAD изучало эффективность и безопасность применения ривароксабана 2,5 мг 2 р./сут. у пациентов, подвергшихся реваскуляризации. Участники исследования, которые сообщили об улучшении способности ходить через 1 месяц после реваскуляризация нижних конечностей, испытали стойкий функциональный результат в течение 3 лет [26].

Цилостазол

Цилостазол был одобрен для клинического применения у пациентов с симптомами ПХ в США в 1999 г. и в Японии и других азиатских странах в 1988 г. [16, 27]. В Российской Федерации цилостазол был зарегистрирован в 2018 г, представлен под торговыми названиями «Адуцил» и «Плетакс». Данные препараты с успехом применяется у пациентов с атеросклеротическим поражением периферических артерий, ПХ [10, 16, 27]. Механизм действия лекарственного препарата связан с избирательным блокированием фосфодиэстеразы 3-го типа, что сопровождается повышением концентрации циклического аденозинмонофосфата, это приводит к ярко выраженным эффектам: вазодилатации артерий нижних конечностей, уменьшению агрегации тромбоцитов (обратимое антиагрегантное действие) [13, 27]. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4. Очень ограниченные данные указывали на отсутствие различий между цилостазолом и пентоксифиллином в отношении увеличения расстояния ходьбы, и данные были слишком ограниченными для каких-либо выводов о других результатах [16, 23, 31]. В двух исследованиях, участники, принимавшие цилостазол, имели повышенную вероятность возникновения головной боли по сравнению с участниками, принимавшими пентоксифиллин через 24 недели [17, 23].

В рекомендациях Европейского общества сосудистых хирургов указано, что пациентам с перемежающейся хромотой без сопутствующей сердечной недостаточности рекомендуется 3-месячный курс применения цилостазола (100 мг 2 р/сут.) для увеличения дистанции безболевой ходьбы [4, 23].

При сравнении эффективности цилостазола у пациентов с ХОЗАНК с сопутствующим СД 2-го типа и у пациентов без СД не было выявлено существенных различий. Однако у больных СД с более тяжелыми симптомами ПХ отмечался лучший ответ на терапию цилостазолом с большим увеличением дистанции ходьбы [4]. Были проанализированы данные 6 клинических исследований течения ХОЗАНК после периферических сосудистых вмешательств на бедренных и подколенных артериях [4]. Добавление цилостазола ассоциировалось с уменьшением вероятности рестеноза, потери, улучшением выживаемости без ампутации и реваскуляризации пораженного сосуда [8, 28].

Выводы

Заболевание периферических артерий является распространенным, но часто нераспознанным и недиагностируемым проявлением атеросклеротического заболевания сосудов. Перемежающаяся хромота, классическое проявление заболевания периферических артерий, связана со снижением качества жизни и ограничением подвижности. Однако, даже когда пациенты с заболеванием периферических артерий сообщают об отсутствии или об атипичных симптомах, у них уже наблюдаются функциональные нарушения и существует риск неблагоприятных событий в конечностях, включая острую и хроническую ишемию конечностей, требующую реваскуляризации или ампутации. Кроме того, заболевание периферических артерий связано с высоким риском системных атеротромботических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт. Анализ крупных клинических исследований показал, что использование статинов и АПФ снижает сердечно-сосудистый риск у пациентов с заболеваниями периферических артерий, при этом менее очевидные эффекты антитромбоцитарной терапии. Кроме того, как антитромботическая терапия в низких дозах в сочетании с аспирином, так же связана не только с предотвращением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, так и предотвращают неблагоприятные события для конечностей. Внедрение этих методов лечения остается сложной задачей из-за дороговизны и бремени полипрагмазии.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить пациентов с заболеваниями периферических артерий, которые получат наибольшую пользу от этих достижений.