Invasive methods for the study of myocardial ischemia in interventional cardiology

Инвазивная диагностика ишемии миокарда (ИшМ) у больных ИБС берет свое начало от прямой двухмерной визуализации коронарных артерий (КА), результаты которой могут быть эмпирически интерпретированы врачом-специалистом и подвергнуты простейшему машинному анализу. Первая в мире коронароангиография (КАГ) была выполнена кардиологом F. Sones в г. Кливленд в 1958 г. в ходе выполнения плановой вентрикулографии у больного со стенозом митрального клапана. После этого КАГ была признана важным диагностическим методом и рекомендована для повсеместного применения в клинической практике, произведя революцию в эндоваскулярной хирургии [1].

Позднее, смещение фокуса применения транскатетерных технологий от диагностики к непосредственному лечению больных ИБС обнаружило недостатки прямой КАГ. В своей основе ангиография позволяет на основании визуального или количественного анализа двухмерных изображений судить о влиянии изменения гемодинамических параметров коронарного кровотока в зоне стеноза на состояние миокарда, но не дает возможности в полной мере обнаружить ИшМ. Помимо этого, результаты КАГ сложно интерпретировать и определять дальнейшую тактику лечения больных ИБС при наличии «пограничных» и эксцентричных стенозов КА [1; 8].

Следующим этапом в развитии инвазивных визуализирующих методик в интервенционной хирургии стало внедрение внутрисосудистого ультразвукового исследования. Первая модель ультразвуковых внутрисосудистых катетеров была разработана N. Bom и соавт. в 1972 г., а в 80-х гг. XX в. P.G. Yock и соавт. создали портативную одноэлементную систему для получения поперечных срезов сосуда и опубликовали первые результаты использования нового поколения внутрисосудистой ультразвуковой техники in vivo [6; 7]. Однако, несмотря на высокую диагностическую ценность ВСУЗИ в отношении качественного анализа атеросклеротических бляшек, количественные данные, получаемые при помощи этого метода, не позволяют применять его для объективизации ИшМ [6; 7].

Предпринимаемые попытки выявления ИшМ при помощи внутрисосудистой допплерографии тоже не увенчались большим успехом. Ввиду отсутствия возможности отличить патологию магистральных КА от поражения микроциркуляторного русла, метод не получил широкого распространения в клинической практике [7].

Таким образом, следующей вехой в истории развития инвазивных способов верификации ишемии у больных ИБС становится внедрение методов внутрисосудистых нагрузочных проб, призванных более точно выявить ишемию путем оценки функциональной значимости отдельного стеноза КА при помощи непосредственного анализа изменений физических характеристик коронарного кровотока [7].

Метод определения фракционного резерва кровотока (ФРК)

В последнее время метод ФРК стал наиболее распространенным среди инвазивных методик, позволяющих выявить ИшМ на основании данных о функциональной значимости стенозов КА [2; 3; 4; 7]. Индекс ФРК определяется как отношение максимальной скорости кровотока в стенозированной артерии дистальнее исследуемого стеноза к максимальной скорости кровотока в той же артерии при отсутствии в ней каких-либо изменений. Учитывая, что при создании в КА максимальной гиперемии

скорость венечного кровотока прямо пропорциональна давлению, определение значения ФРК может проводиться как на основании измерения скоростных потоков, так и путем определения разницы давления за исследуемым стенозом и в аорте, как эквивалента давления в исследуемой артерии при условии отсутствия стеноза [3; 4; 6].

В связи с вышерассмотренными ограничениями при оценке скоростных показателей, на практике индекс ФРК определяется как отношение среднего давления дистальнее исследуемого стеноза к давлению в аорте и рассчитывается по минимальному значению отношения Pd/Pa после введения гиперемического препарата: ФРК = Pd/Pa, где Pd — давление, измеренное за исследуемым стенозом, Pa — давление в аорте [2; 3]. Так как при расчете определяется отношение двух значений давления, индекс ФРК не имеет существенной зависимости от изменения таких параметров гемодинамики как ЧСС, АД, сократимость ЛЖ и обладает высокой воспроизводимостью. Данный метод также учитывает коллатеральный кровоток и отношение тяжести стеноза к массе миокарда [4; 7].

Измерение давления производят с помощью специального ФРК- проводника — интракоронарного инструмента с гибким кончиком, имеющим датчик давления. При этом само измерение проводится в течение всего сердечного цикла с максимальной гиперемией, достигаемой с помощью внутривенной или внутрикоронарной инъекции вазодилататоров. Цель создания гиперемии — достижение максимального кровотока за счет уменьшения сосудистого сопротивления [5; 11].

При использовании метода ФРК наиболее часто применяется внутривенное или интракоронарное введение аденозина (США, ЕС и др.) [11]. Необходимо отметить тяжелые побочные эффекты, возникающие при его применении — от ухудшения субъективного состояния больного до возникновения нарушений проводимости и ритма сердца.

В РФ для создания максимальной гиперемии миокарда применяется папаверин, так как использование аденозина с целью проведения инвазивных функциональных проб не зарегистрировано. Интракоронарное введение папаверина провоцирует возникновение ряда побочных эффектов: головокружение, чувство жара, тошноту, удлинение интервала QT, которое может привести к индукции полиморфной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [11].

В настоящее время определение ФРК используется для обнаружения ИшМ при планировании эндоваскулярных вмешательств в области бифуркаций КА, когда данных КАГ недостаточно для принятия решения о тактике интервенции. В случае наличия у больного множественных стенозов одной КА, метод ФРК позволяет определить гемодинамически значимые поражения [6; 7]. ФРК также может быть применен для анализа эффективности эндоваскулярного вмешательства на КА.

Высокая прогностическая ценность метода ФРК показана в ряде работ. В исследование DEFER было включено 325 больных ИБС с обнаруженными в ходе КАГ «погранич- ными» стенозами КА. Изначально все пациенты были разделены на две группы: в первой группе интервенционное вмешательство проводились при значении ФРК <0,75, а во второй группе стентирование выполнялись всем больным только на основании данных КАГ (стеноз КА более 50%). До ЧКВ у всех больных было определено значение ФРК. Пациенты обеих групп, которые имели значение ФРК <0,75, были объединены в референтную подгруппу. Оставшиеся больные первой группы были отнесены в подгруппу медикаментозной терапии (МТ). Во второй группе из пациентов, имеющих значение ФРК ≥ 0,75, авторы исследования сформировали подгруппу рутинного интервенционного вмешательства на КА. Так, в конце исследования больные ИБС были разделены на три подгруппы: МТ, рутинного коронарного стентирования по данным КАГ и референтную подгруппу пациентов с ФРК <0,75, которым также было выполнено КС. Результаты исследования в референтной подгруппе свидетельствовали о большей частоте сердечнососудистых событий (MACE, Major Adverse Cardiac Events), чем в подгруппах МТ и рутинного КС (15,7% против 3,3% и 7,9%, соответственно, p<0,003). При сравнении частоты MACE между подгруппами МТ и КС на основании КАГ достоверной разницы выявлено не было (3,3% против 7,9%, p = 0,21). Таким образом, было выявлено, что значение ФРК <0,75 указывает на сравнительно более высокий риск возникновения MACE [23].

В другом крупном многоцентровом рандомизированном исследовании FAME II были проанализированы двухлетние исходы больных стенокардией, получающих медикаментозную терапию (n = 441), и пациентов после стентирования с применением ФРК, также получающих МТ (n = 447). Авторами было показано, что в группе эндоваскулярного вмешательства в сравнении с группой МТ было выявлено снижение частоты возникновения MACE. Однако, последующий анализ выявил, что снижение MACE в группе КС было достигнуто за счет уменьшения частоты экстренной реваскуляризации миокарда (3,4% против 7,0%, соответственно, p<0,001) [22].

Важно отметить существование «серой зоны» показателей ФРК, в которой выявление ИшМ затруднено. При значении ФРК ниже 0,75 стеноз КА считается гемодинамически значимым, при значении ФРК 0,8 — функционально незначимым. Параметры ФРК в пределах от 0,75 до 0,8 относятся к «серой зоне» и зачастую не являются достоверными в отношении ИшМ, вследствие чего осложняют принятие решения о характере необходимого эндоваскулярного вмешательства [20].

M. Megaly et al. (2019) опубликовали мета-анализ, объединивший 7 исследований и 2683 больных ИБС с «пограничными» поражениями КР и данными значений ФРК, находящиеся в «серой зоне», части которых было выполнено КС, а остальным назначена оптимальная МТ. Авторы пришли к выводам, что в период 2,5-летнего наблюдения у группы пациентов, перенесших коронарное стентирование, уменьшилась частота реваскуляризации целевой КА, однако не было выявлено снижение вероят- ности возникновения MACE по сравнению с группой МТ [20].

Ограничение метода ФРК в объективизации ишемии в «проблемных» случаях была решена методически: в гайдлайнах по реваскуляризации миокарда 2014 г. ESC/EACTS рекомендовали исключить «серую зону» и упростить интерпретацию значения ФРК до простого разделения на положительный результат при значениях ≤0,8 и отрицательный при значениях >0,8 [28]. В последнем аналогичном документе ESC/EACTS 2018 г. подход к интерпретации значений ФРК не претерпел изменений [21].

Помимо проблемы «серой зоны» значений ФРК, A. Soares et al. (2020), T.P. van de Hoef el al. (2014) в своих исследованиях описывают, что патология периферического микрососудистого русла миокарда может повлиять на результаты обнаружения ишемии за счет изменения постстенотического интракоронарного давления [27]. Технические ограничения метода ФРК в своих исследованиях описали A. Jeremias et al. (2017) и S. Jerabek et al. (2018). По данным авторов, при анализе ИшМ 10% результатов метода сложны для интерпретации специалистом вследствие изменения формы кривой давления ФРК на мониторе, и 17% трудны для описания из-за ее смещения [18; 19].

Необходимо отметить, что точность ФРК оценивалась в сравнении с неинвазивными методами обнаружения ИшМ — стресс-ЭхоКГ, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) миокарда и позитронно-эмиссионной томографии [3; 12], которые не имеют абсолютной чувствительности и специфичности к ишемии.

Использование ФРК имеет ряд лимитриующих факторов для применения в эндоваскулярной хирургии. Так, одно измерение ФРК в среднем увеличивает общее время интервенционного вмешательства на 7 минут, эффективную дозу облучения — на 2,8 мЗв, и объем введенного контрастного препарата — на 35 мл [4]. Однако, основное ограничение применения ФРК заключается в необходимости парентерального введения вазодилататора, что связано с риском возникновения различных побочных эффектов от чувства «стеснения и жара» в грудной клетке до индукции жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма сердца [5]. При многососудистом поражении КА необходимо повторное введение вазодилатирующего вещества с целью определения значимости отдельных поражений венечных артерий, что приводит к дополнительному увеличению общего и рентгеновского времени вмешательства и нежелательно с точки зрения безопасности. Помимо этого, M. Abo-Aly et al. (2018) отмечают, что внутривенное введение аденозина сопряжено с дополнительным риском возникновения побочных эффектов. Интракоронарная инъекция вазодилатора может снизить достоверность получаемого значения ФРК, и, будучи сопряжена с меньшими рисками для больного, полностью их не исключает [11].

По данным причинам ряду пациентов, несмотря на наличие показаний, определение ФРК не производится. Так, по данным Американского Кардиологического колледжа (ACC, American College of Cardiology) за 2017 г. в США оценка ФРК проводилась в процессе коронарного стентирования лишь в 6,1% случаев. За последние 3 года подробная статистика частоты применения этого метода в РФ не велась, но, по данным отдельных медицинских учреждений, имеющих в своем распоряжении оборудование для измерения ФРК, его использование по состоянию на 2018 г. ограничивалось 5,9% от всех рентгенхирурги-ческих вмешательств.

Метод определения моментального резерва кровотока

Метод МРК, который позиционируется, как альтернатива ФРК, предложили для клинического применения семь лет назад. Алгоритмы и механизмы исследования с помощью МРК и ФРК во многом похожи. В момент расчета МРК при помощи ФРК-проводника анализируется отношение давления в аорте и дистальнее стеноза КА, но техника измерения характеристик венечного кровотока при этом отличается [2; 3].

При определении значения ФРК давление исследуется во время всего сердечного цикла с использованием искусственной гиперемии, а при измерении МРК — только в отдельный промежуток диастолы без индуцирования усиленной перфузии [3; 6]. Основой метода МРК является допущение, согласно которому в определенный момент диастолы сопротивление микроциркуляторного звена КР по естественным причинам является стабильным и минимальным [6]. Этот диастолический период был назван «безволновым» («wave free period»). Так, отношение среднего давления в аорте и КА дистальнее стеноза, вычисленное по специализированному протоколу в данный временной промежуток, можно использовать с целью оценки гемодинамической значимости стеноза КА аналогично ФРК [4; 6]. При этом, преимуществом индекса МРК по сравнению с ФРК является отсутствие необходимости в создании искусственной гиперемии, что определяет снижение возможных интраоперационных рисков и способствует снижению финансовых затрат на исследование [5].

Точность метода МРК в отношении ишемии была проанализирована в ряде исследований, результаты которых неоднозначны. В первой работе по определению диагностической ценности этого метода — работе ADVISE — для получения референсных значений применялась методика ФРК. Одной из базовых гипотез являлось допущение о сопоставимости показаний вну-трикоронарного сопротивления в «безволновой» период, а также во время искусственной гиперемии. Авторами была показана тесная корреляция обеих методик и высокая диагностическая ценность МРК (чувствительность — 85%, специфичность — 91%) [25]. Однако другое исследование VERIFY, имеющее аналогичную структуру, напротив, выявило низкую корреляцию методик МРК и ФРК (r<0,27 при сравнении значений от 0,6 до 0,9) и

ошибочность тезиса о сопоставимости значений характеристик коронарного кровотока, полученных при помощи обоих методов (среднее значение МРК 0,82±0,16 против среднего значения МРК на фоне гиперемии 0,64±0,18, p<0,0001) [14].

С учетом такого разногласия крайне важной оказалась работа CLARIFY, целью которой было, помимо анализа диагностической ценности МРК и ФРК, также и изучение клинической точности МРК, измеряемого в условиях искусственной гиперемии. По полученным данным, диагностическая точность МРК и ФРК в выявлении ишемии достоверно не различалась: площадь под ROC-кривой МРК — 0,93 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,85–1,00) против площади под ROC-кривой ФРК — 0,96 (95% ДИ: 0,89–1,00), p = 0,45. Помимо этого, применение МРК на фоне введения вазодилатора не повысило точность методики: площадь под ROC-кривой МРК — 0,93 (95% ДИ: 0,85–1,00) против площади под ROC-кривой МРК на фоне искусственной гиперемии — 0,94 (95% ДИ: 0,85–1,00), p = 0,48 [24].

Позже был проведен большой международный анализ данных — исследование RESOLVE. В него были включены результаты работ, указанных выше: VERIFY, ADVISE и CLARIFY. Авторы обнаружили среднюю корреляцию среди значений ФРК и МРК, при диагностической точности МРК, равной 80%. При этом клиническая ценность МРК может быть значительно увеличена (>90%) в случае исключения из анализа параметров МРК в промежутке между 0,89 и 0,96 — «серой зоны» значений.

В двух недавних крупных клинических исследованиях выявлена сравнимая ценность методов ФРК и МРК при обнаружении ИшМ у больных ИБС с «пограничными» стенозами КА [13]. В этих работах в качестве достоверного индекса ФРК применялось значение ≤0,8, для МРК — ≤0,89. В исследовании DEFINE-FLAIR сравнивалась частота возникновения МАСЕ у больных ИБС после КС. В одной группе пациентов эндоваскулярное вмешательство осуществлялось с использованием данных ФРК, во второй — при анализе значений МРК. Частота MACE на протяжении 12 месяцев наблюдения составила 6,8% в когорте МРК и 7% в группе метода ФРК. Статистически достоверной разницы между группами выявлено не было (95% ДИ: 0,68–1,33, Р = 0,78). Другая работа — iFR-SWEDEHEART — имела похожий дизайн. В качестве MACE в этом исследовании рассматривались случаи необходимости экстренного ЧКВ, ИМ и общая смертность. Частота данных осложнений в группе ФРК составила 6,1%, МРК — 6,7%. Достоверной разницы между группами не было выявлено (95% ДИ: 0,79–1,58, Р = 0,53) [13]. Стоит отметить, что 17,5% пациентов, включенных в исследование, имели различные виды ОКС, что, однако, не оказало влияния на полученные результаты. Основным недостатком этих работ является короткий период наблюдения — 1 год с момента рандомизации.

Для увеличения точности получаемых результатов был разработан специальный протокол инвазивной оцен- ки функциональной значимости стенозов КА — «гибридный» протокол МРК/ФРК («hybrid iFR-FFR approach»). По указанному алгоритму при получении значений МРК свыше 0,93 стеноз КА считается функционально незначимым, при значении менее 0,86 — значимым. При результатах МРК, попадающих в интервал «серой зоны» (0,86–0,93), рекомендовано использовать ФРК по стандартизированной методике. Необходимость сочетания МРК со стандартным расчетом ФРК заключается в том, что при получении значений, соответствующих «серой зоне», МРК значительно уступает методу ФРК в точности [4].

Клиническое применение этого варианта проведения исследования была проанализирована в ряде исследований. В первом из них, проведенном Petraco R. et al. (2013), прогностическая значимость положительного результата МРК (< 0,86) составила 92%, а прогностическая ценность отрицательного результата, полученного при помощи МРК (> 0,93), — 91% [155]. Позднее было проведено самое крупное исследование, посвященное «гибридному» протоколу ФРК/МРК — ADVISE II. В данную работу было включено 598 больных ИБС с 46 690 «пограничными» стенозами КА. Значения МРК и ФРК были последовательно зафиксированы во всех случаях. Анализ полученных данных выполнялся с применением «гибридного» алгоритма МРК/ ФРК. Авторами было показано, что между данными МРК и ФРК имеется умеренная корреляция (r = 0,81, p<0,001). Чувствительность и специфичность при использовании МРК в качестве самостоятельного метода с оптимальным пороговым значением 0,89 составили 73,0% и 87,8%, соответственно, а при использовании МРК в рамках «гибридного» алгоритма — 90,7% и 96,2%, соответственно [17].

На сегодняшний день МРК не может быть полностью валидирован с целью его использования в качестве самостоятельного метода выявления ИшМ по данным характеристик венечного кровотока в зоне стеноза КА. В настоящий момент отсутствуют рандомизированные исследования, в которых сравнивались бы результаты КС на основе функциональной оценки стенозов при помощи МРК с определением тактики вмешательства по данным только КАГ, а также с применением оптимальной МТ [21]. Помимо этого, малое количество работ, посвященных «гибридному» протоколу ФРК/МРК, создает пробелы в доказательности, а усложнение и удлинение процедуры выявления ИшМ определяет ее низкую клиническую применимость в условиях рентгеноперационной.

Таким образом, все существующие инвазивные методы объективизации ИшМ не лишены недостатков. Прямая визуализация поражений КР различными методами не может дать полной информации о недостаточности коронарного кровоснабжения. Инвазивные нагрузочные пробы имеют ряд ряд рисков и ограничений, и при этом позволяют осуществлять верификацию ишемии только на основании данных гемодинамики по отдельному стенозу КА на ограниченном промежутке времени [2; 3; 5; 21].

В настоящее время в эндоваскулярной хирургии не существует способов инвазивного непрерывного мониторинга ишемии миокарда в целом, не требующих технически сложных манипуляций. Перспективным направлением в решении данной проблемы представляется внедрение технологий электрофизиологического исследования с последующей унификацией метода для дальнейшего применения в РЭВХ.

Перспективы применения инвазивных электрофизиологических методов выявления ИшМ

Все существующие на сегодняшний день методы выявления ИшМ в РЭВХ основаны на концепции верификации ишемии через анализ гемодинамических характеристик интракоронарного кровотока в отдельной зоне КР. Применение внутривенечных нагрузочных проб или использование «гибридных протоколов» достаточно эффективно в отношении оценки функциональной значимости стенозов КА, хотя и имеет некоторые пробелы в доказательности и технические ограничения. Обнаружение ишемии таким способом предполагает затратные по времени и технически сложные манипуляции с заведением специальных инструментов в КР на различных этапах коронарного стентирования. Полученные данные могут быть сложны для интерпретации. Однако, главным лимитирующим фактором всех инвазивных методов обнаружения ИшМ является получение информации лишь об одном поражении КР в отдельный момент времени.

Электрофизиологические способы выявления ишемии позволяют непрерывно мониторировать состояние миокарда пациента. Однако, в условиях рент-геноперационной, в связи с отсутствием возможности наложения электродов грудных отведений, которые затрудняют визуализацию при рентгеноскопии, существующие методики регистрации ЭКГ не позволяют в полной мере оценить ИшМ. Перспективным электрофизиологическим способом непрерывного мониторинга степени и локализации ИшМ в рентгенэндоваскулярной хирургии представляется метод ЭКГ из венечного синуса (ЭКГ-ВС), предложенный Ю.Л. Шевченко (2018) [9; 10; 26]. Унификация инвазивной ЭКГ с использованием станции для электрофизиологического исследования (СтЭФИ) предполагает отказ от технически сложных манипуляций по заведению инструментария в КР и позволяет путем катетеризации венечного синуса (ВС) непрерывно получать информацию о состоянии миокарда и выполняться рутинно.

В основе применения ЭКГ-ВС в РЭВХ лежат фундаментальные теоретические и экспериментальные данные о развитии ИшМ: биохимические и ионные изменения кардиомиоцитов в момент ишемии, определяющие изменения кардиоэлектрического поля; последнее может быть подвергнуто непосредственному инструментальному анализу с целью получения клинических данных [9; 10].

Шевченко Ю.Л. и соавт. (2019) проанализировали возможность выявления ИшМ с помощью внутрисер- дечного 10-канального электрода и СтЭФИ. Была доказана высокая точность ЭКГ-ВС в отношении ИшМ при эндоваскулярных вмешательствах в бассейне передней нисходящей коронарной артерии (ПНА) [10].

В следующей работе Шевченко Ю.Л. и соавт. (2020) провели исследование эффективности применения ЭКГ из венечного синуса при коронарных интервенциях на всех коронарных артериях. 72 больных ИБС были разделены на три группы: в I группу вошли 32 (44%) пациента с поражением передней нисходящей артерии (ПНА), во II группу 19 (26%) больных ИБС с поражением огибающей артерии (ОА), в III группу 21 (30%) пациент с поражением правой коронарной артерии (ПКА). Было определено, какие из внутрисердечных отведений отвечают за ишемическую динамику сегмента ST в разных бассейнах коронарного русла: CS 1–2, CS 3–4 — бассейн ПНА; CS 3–4, CS 5–6 — бассейн ОА; CS 7–8, CS 9–10 — бассейн ПКА. По данным ЭКГ-ВС, при максимальном ишемическом воздействии (в момент имплантации стента) средние значения отклонения сегмента ST от изолинии составили: при интервенции в ПНА — депрессия в отведениях CS 1–2 — 0,12±0,03 мВ, CS 3–4 — 0,1±0,02 мВ; элевация — 0,14±0,04 мВ и 0,11±0,02 мВ, соответственно; ОА — депрессия сегмента ST в отведениях CS 3–4 — 0,11±0,02 мВ, в CS 5–6 — 0,11±0,02 мВ; элевация — 0,12±0,02 мВ и 0,15±0,03 мВ, соответственно; ПКА — депрессия сегмента ST в отведениях CS 7–8 — 0,1±0,01 мВ, CS 9–10 — 0,12±0,02 мВ; элевация — 0,13±0,02 мВ, и 0,14±0,03 мВ, соответственно [9].

Таким образом, метод ЭКГ-ВС представляется перспективной альтернативой и дополнением к существующим методам выявления ИшМ в эндоваскулярной хирургии. Дальнейший прогресс в области интраоперационной объективизации ишемии связан с представлением данных на основе принятой математической модели электрического генератора сердца в биофизических и электрофизиологических терминах, с привязкой к анатомическим ориентирам сердца. Такое представление существенно облегчает анализ данных и в сочетании с эмпирическими количественными подходами позволяет поднять интраоперационный мониторинг ишемии на более высокий уровень.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов (The author declare no conflict of interest).