Hyperthermic isolated pelvic chemoperfusion

В структуре онкологической заболеваемости населения России злокачественные опухоли органов малого таза составляют в совокупности более 25% [1]. Одной из особенностей опухолей данной локализации является тенденция к местному распространению, различные варианты которого диагностируются у 20–40% больных [2, 3]. Приоритетное значение в лечении данной категории пациентов имеют методы комбинированной терапии, которые оказывают не только выраженный цитотоксический эффект по отношению к злокачественной опухоли, но и в ряде случаев существенно увеличивают частоту и тяжесть системных побочных реакций и осложнений [4]. В связи с этим одним из наиболее перспективных путей повышения эффективности лечения больных с местнораспространенными опухолями малого таза является усиление локальной противоопухолевой активности и минимизация системных эффектов комбинированной терапии. В настоящее время рентгенэндоваскулярные вмешательства и регионарная химиотерапия являются важными составляющими программ комбинированного лечения больных в адъювантном и неоадъювантом режиме, а также симптоматической терапии пациентов с различными осложнениями (кровотечение, интенсивный болевой синдром и т.д.). Совершенствование методологии внутрисосудистых вмешательств у больных опухолями малого таза и дальнейшее развитие идеологии создания высокой концентрации химиопрепарата в опухоли во многом определило появление новых методов локорегионарной терапии, одним из которых является изолированная перфузия таза (ИПТ).

В настоящее время концепция изолированной перфузии широко применяется у больных злокачественными опухолями конечностей и легких. [5, 6, 7]. В то же время изолированная химиоперфузия при местнораспространенных злокачественных опухолях малого таза является инновационной технологией, о результатах применения которой сообщается в ограниченном числе публикаций зарубежных авторов [7, 8, 9, 10, 11].

Систематический анализ зарубежной литературы позволяет выделить открытый и закрытый варианты проведения ИПТ, последний из которых представляется наиболее перспективным в связи с меньшей травматичностью, незначительной частотой послеоперационных осложнений и возможностью проведения повторных вмешательств [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. Основными составляющими данной технологии являются:

• 1    – сосудистая изоляция малого таза, которая достигается внутрисосудистой окклюзией аорты и нижней полой вены в их инфраренальном отделе, а также наложением пневматических турникетов в верхней трети обоих бедер и на уровне пупка.

• 2    – перфузия сосудистого бассейна таза раствором химиопрепарата с помощью аппарата искусственного кровообращения.

  
  
  

• 3    – отмывка контура перфузии от химиопрепарата.

• 4    – возобновление системного кровотока [5, 6, 7, 10, 12].

В настоящее время режимы выполнения ИПТ не стандартизированы, однако принципиально возможно проведение вмешательства в нормотермическом или гипертермическом режимах, а также в условиях гипоксии, либо гипероксигенации [7, 8, 9, 10, 11, 12].

Критический анализ зарубежного опыта, проведенные топографо-анатомические исследования, а также серии экспериментов на лабораторных животных позволили апробировать данную технологию в клинической практике и провести первую ИПТ у больной местнораспространённой опухолью.

Больная С., 75 лет, 18.01.2015 г. поступила в НИИ СП им. И.И. Джанелидзе с жалобами на постоянные интенсивные боли в промежности, усиливающиеся при дефекации и некупируемые нестероидными противовоспалительными средствами в максимальных суточных дозировках, периодическое выделение крови из прямой кишки и влагалища, выраженную слабость, а также на нарушение мочеиспускания, которые достигли степени острой задержки мочи, в связи с чем 05.01.2015 г. была сформирована эпицистостома.

Больная была обследована: лабораторные тесты, ЭКГ, УЗИ органов живота, фиброколоноскопия, ФГДС, спиральная компьютерная томографическая ангиография головы, груди и живота, МРТ малого таза, ЭхоКГ, радиоизотопное исследование функции почек, ФВД, онкомаркеры СА 19-9, СА-125, РЭА, гистологическое исследование биоптата опухоли. В результате проведенной диагностики был установлен диагноз: рак нижней и средней трети влагалища cT4N+M0, осложненный рецидивирующим кровотечением.

Гистологическое заключение (от 20.01.2015 г.) – плоскоклеточный рак.

По данным МРТ малого таза определялось многоузловое объемное образование с четкими неровными контурами, размерами 9,0 х 7,4 х 7,0 см. Опухоль прорастала уретру и шейку мочевого пузыря, влагалище до его верхней трети, анус и прямую кишку на протяжении 6,3 см. Кроме того, определялась выраженная опухолевая инфильтрация левой мышцы поднимающей задний проход. Перисакрально слева были выявлены увеличенные патологические лимфатические узлы размером до 2,2 см (рис. 1).

Результаты исследования функционального состояния больной, неблагоприятный преморбидный фон, выраженный характер местного распространения опухолевого процесса, необходимость выполнения травматичного оперативного вмешательства у пожилой больной не позволяли с оптимизмом оценивать непосредственные перспективы оперативного лечения. В связи с этим, с неоадъювантной целью, принято решение о проведении закрытой изолированной химиогипертермической перфузии органов малого таза.

Учитывая технические аспекты планируемой процедуры, больной была дополнительно выполнена ультразвуковая допплерография бедренных и подвздошных сосудов, сосудов шеи, уточнены по данным компьютерной томографической ангиографии особенности ангиоархитектоники брюшного отдела аорты, нижней полой вены, подвздошных и бедренных сосудов.

В плане предоперационной подготовки проводилась комплексная метаболически ориентированная терапия, включавшая кардиотропные препараты, субстратные антигипоксанты, антикоагулянты.

В связи с планируемой в ходе процедуры продолжительной ишемии нижних конечностей, в целях профилактики реперфузионных осложнений в день операции было проведено ишемическое прекондиционирование путем

Рис. 1. МРТ снимки малого таза в области промежности

трехкратной компрессии в верхней трети обоих бедер до 300 мм рт. ст. в течение 5 мин. и интервалом между периодами компрессии 5 мин. 02.02.2015 г. в условиях рентгеноперационной под общей неингаляционной анестезией с ИВЛ была выполнена закрытая изолированная химиогипертермическая перфузия малого таза.

С целью максимальной сосудистой изоляции области таза предварительно на уровне верхних третей обоих бедер и на уровне пупка были наложены пневматические турникеты.

В бедренные артерию и вену правой нижней конечности установлены интродьюсеры 11F и 12F, соответственно. Окклюзия аорты и нижней полой вены осуществлялась в инфраренальной позиции под рентгеноскопическим контролем дилатационными окклюзирующими катетерами Cordis MAXI LD 20mm x 40mm и Cordis MAXI LD 25mm x 40 mm.

В верхней трети левого бедра типичным доступом были выделены и последовательно канюлированы бедренные артерия и вена артериальными канюлями MAQUET 12 F.

После подключения и запуска перфузионной установки, последовательно выполнены окклюзия аорты, раздуты пневматические турникеты на нижних конечностях до 300 мм рт. ст. и до 150 мм рт. ст. на уровне пупка, окклюзия нижней полой вены (рис. 2).

С целью интраоперационного контроля качества сосудистой изоляции таза выполнены аортография брюшного отдела аорты и нижняя каваграфия (рис. 3).

Изолированная химиогипертермическая перфузия малого таза проводилась в следующем режиме: скорость перфузии 250 мл/мин., температура перфузата на притоке 42° С, продолжительность перфузии 35 мин., давление в контуре 100 ммHg. В качестве противоопухолевого препарата был использован цисплатин, который вводился в перфузионный контур в дозе 250 мг/м2 в виде однократной болюсной инъекции.

Изолированная перфузия осуществлялась в гипе-роксическом режиме (рис. 4).

Системная гепаринизация проводилась в дозе 50000 Ед. После окончания сеанса перфузии в течение 15 минут было выполнено замещение крови из перфузионного контура 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида в объеме 2000 мл. После этого последовательно выполнены следующие этапы восстановления кровотока: запущен кровоток по нижней полой вене, сняты пневматические турникеты и восстановлен кровоток по аорте. Далее была выполнена деканюляция левых бедренных сосудов, восстановлена их целостность и удалены баллонные катетеры из аорты и нижней полой вены. Общая продолжительность периода ишемии нижних конечностей составила 70 минут. Нейтрализация гепарина осуществлялась инфузией 7,5 мг протамин-сульфата.

За время оперативного вмешательства было введено 200 мл раствора Омнипак. Общая эффективная доза экспозиции составила 80,09 мЗв.

Рис. 2. Схема перфузионной установки для ИПТ малого таза.

1 – пневматическая манжета наложенная в околопупочной области (ЦНИИ РТК, СПб, Россия); 2 – пневматические манжеты наложенные в верхней трети обоих бедер (ЦНИИ РТК, СПб, Россия);

3 – окклюзионный баллонный катетер, установленный в аорте ниже отхождения почечной артерии (Cordis MAXI LD, США); 4 – окклюзионный баллонный катетер, установленный в нижней полой вене (Cordis MAXI LD, США); 5 – система быстрого заполнения контура (ОАО «Курган Синтез», Курган, Россия); 6 –жидкостной резервуар;

7 – баня с теплообменником (LOIP, СПб); 8 – воздушный фильтр (MAQUET, Германия); 9 – оксигенатор (Nipro Europe, Италия);

10 – роликовый насос оксигенатора (ЦНИИ РТК, СПб, Россия);

11 – роликовый насос (ЦНИИ РТК, СПб, Россия)

Рис. 3. Аортография (А) и нижняя каваграфия (Б). Отсутствие утечки контрастного вещества ниже аортального баллона (А) и выше венозного баллона (Б)

В течение всего периода ИПТ выраженных нарушений центральной гемодинамики, обусловленных окклюзией аорты и нижней полой вены и последующим восстановлением магистрального кровотока, а также каких-либо интраоперационных осложнений не выявлено. Необходимо отметить, что одним из краеугольных камней данной технологии является эффективность сосудистой изоляции перфузируемой области, для оценки которой проводилось количественное определение цисплатина методом масс-спектрометрии. Определение концентрации цисплатина в периферической крови на 10, 20 и 30 минутах перфузии, после восстановления кровотока, а также концентрации химиопрепарата в

Рис. 4. Оксигенатор (1) кровяной фильтр (2) в составе перфузионной установки

перфузате по окончании перфузии показало, что в системном кровотоке препарат определялся в следовых количествах – 0,071 мкг/мл, 0,063 мкг/мл, 0,039 мкг/мл, и 0,021 мкг/мл, соответственно. В то же время концентрация цисплатина в удаленном из контура перфузате составила 21,7 мкг/мл, что убедительно свидетельствует об эффективной сосудистой изоляции таза.

Замещение крови из перфузионного контура 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида во многом обусловило развитие в послеоперационном периоде постгеморрагической анемии (гемоглобин – 72 г/л, эритроциты - 2,3 х 10 12), коррекция которой потребовала трансфузии 2 доз эритроцитарной массы и 2 доз свежезамороженной плазмы. Других существенных сдвигов лабораторных показателей при их динамическом контроле в послеоперационном периоде отмечено не было. В то же время следует отметить незначительное повышение креатинфосфокиназы и ее МВ фракции до 555,3 ед/л и 27,7 ед/л, соответственно, которое было зарегистрировано на вторые сутки послеоперационного периода. Нормализация данного показателя отмечена на четвертые сутки, что позволяет с высокой долей вероятности исключить развитие у пациентки ишемически – реперфузионного синдрома.

Начиная с четвертых суток послеоперационного периода больная отметила существенное уменьшение болевого синдрома, что подтверждено результатами обработки данных опросника SF-36. Кроме того, к пятым суткам послеоперационного периода возобновилось отхождение мочи через уретру. На 12 сутки после изолированной химиогипертермической перфузии таза больная была выписана из стационара в удовлетворительном состоянии.

Через 30 суток после изолированной химиогипертер-мической перфузии была выполнена контрольная МРТ органов малого таза, сравнительный анализ результатов которой показал уменьшение объема опухолевого поражения на 30% (рис. 5).

При контрольном осмотре в эти сроки больная предъявляла жалобы на периодические незначительные боли в промежности тянущего характера, которые эффективно купировались пероральным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. В течение 30 суток послеоперационного периода больная не отмечала эпизодов выделения крови из влагалища и прямой кишки, сохранялось естественное мочеиспускание.

Рис. 5. МРТ снимки опухоли малого таза до проведения ИПТ (А) и на 30 сутки после (Б). Отмечается уменьшение опухолевого поражения на 30%

Учитывая выраженный ответ опухоли на ИПТ, сохраняющийся неблагоприятный преморбидный фон и высокий риск оперативного вмешательства, консилиумом было принято решение о проведении повторной процедуры изолированной химиогипертермической перфузии таза с последующей динамической оценкой ее результатов и решением вопроса о целесообразности выполнения хирургического этапа лечения.

Таким образом, анализ результатов первого клинического опыта применения ИПТ в многопрофильном стационаре у больной с осложненной опухолью малого таза, позволяет сделать несколько предварительных заключений. Во-первых, ИПТ является воспроизводимым, достаточно безопасным и хорошо переносимым пациентом оперативным вмешательством. Во-вторых, «закрытый» вариант ИПТ обеспечивает высокую эффективность сосудистой изоляции перфузируемого региона, минимальную утечку химиопрепарата, отсутствие системной токсичности и связанных с нею осложнений. В-третьих, полученный клинико-морфологический результат позволяет рассматривать данную процедуру в качестве весьма эффективного метода неоадъювантного противопухолевого воздействия у больных с осложненными местнораспространенными опухолями малого таза и, в том числе, с неблагоприятным пре-морбидным фоном. Данное обстоятельство, а также критический сравнительный анализ результатов выполнения «открытой» ИПТ [13,14] позволяет рассматривать «закрытую» ИПТ в качестве наиболее преспективной методики выполнения данной процедуры у такой категории больных. Очевидно, что практическая реализация концепции изолированной регионарной перфузии требует не только наличия высокотехнологичного оборудования, но и слаженного мультидисциплинарного подхода, который может быть наиболее эффективно реализован в условиях современного многопрофильного стационара.