Autologous haematopoietic stem cell transplantation in lymphomas: clinical outcomes

В настоящее время высокодозную химиотерапию (ВХТ) с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) широко используют для лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом [1]. Применение аутологичной ТКСК при химиочувствительном рецидиве лимфомы в большинстве случаев является методом выбора, эффективность которого подтверждена в многочисленных рандомизированных исследованиях [3, 4, 5, 7, 8]. Так в проспективном рандомизированном исследовании PARMA, включивших пациентов с агрессивными лимфомами с первым химиочувствительным рецидивом общая и бессобытийная выживаемость в группе ТКСК составила 46% и 53% по сравнению с 12% и 32% в группе, получившей только высокодозную химиотерапию [15]. Применение трансплантации в качестве консолидирующей терапии после высокодозной химиотерапии позволило увеличить общую выживаемость с 56% до 70% у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, характеризующейся крайне агрессивным течением и плохим прогнозом [8, 20]. Также доказано преимущество трансплантации перед поддерживающей терапией интер-фероном- α у пациентов с химиочувствительной фолликулярной лимфомой. Выживаемость без прогрессирования заболевания в группе трансплантации составила 65% по сравнению с 33% в группе поддерживающей терапии [6, 11, 16, 18]. Применение трансплантации в качестве консолидирующей терапии первой линии при периферической Т-клеточной лимфоме, характеризующейся крайне плохим прогнозом позволило достигнуть 5-летней общей выживаемости у 60% пациентов по сравнению с 20% больных, получивших только химиотерапию [9, 10, 14]. При позднем

УДК: 616-006.441:615.361

AUTOLOGOUS HAEMATOPOIETIC STEM CELLTRANSPLANTATION IN LYMPHOMAS: CLINICAL OUTCOMES

Autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is widely used in treatment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. The article represents the results of HSCT among 124 patients with Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas, treated from 2005 to 2012 in Pirogov’s center hematology department. According to the study, the estimated 5-year progression-free survival (PFS) was 64% and 5-year overall survival (OS) was 72%. The estimated 2-year overall survival in patients with chemosensitive relapse (complete or partial response) was 91,4%, whereas in group with resistant disease was 35,7%. The results of our study confirmed international data of effectiveness HSCT in lymphoma patients.

(более 1 года) химиочувствительном рецидиве лимфомы Ходжкина, аутологичная ТКСК является методом выбора. В рандомизированном исследовании, проведенном в данной группе пациентов, применение ВХТ с аутологичной ТКСК после 2-х курсов химиотерапии по программе dex-aBEAM позволило достигнуть 3-х летней выживаемости без прогрессирования заболевания у 55% пациентов по сравнению с 34% больных, получивших 4 курса химиотерапии dexaBEAM без консолидирующей ТКСК [3, 13, 19]. Основными показаниями к аутологичной ТКСК при лимфоме Ходжкина являются: первый химиочувствительный рецидив, недостаточная эффективность химиотерапии 1-й линии и, в качестве терапии “спасения”, прогрессирование заболевания. Причем выживаемость напрямую связана с опухолевым ответом на предтрансплантационную химиотерапию “спасения”. В исследовании эффективности трансплантации при лимфоме Ходжкина у 6373 пациентов, пролеченных с 1998 по 2008 годы, 3-х летняя выживаемость в группе полной ремиссии составила 82%, частичной ремиссии – 70% и 51% – при химиорезистентном варианте заболевания [3, 13]. Аналогичные данные получены и в регистре CIBMTR у пациентов с диффузной В-крупно-клеточной лимфомой. В исследование было включено 6790 больных в период с 2000 по 2009 годы. 3-х летняя выживаемость при химиочувствительном рецидиве составила 62%, по сравнению с 37% в группе пациентов с химиорезистентной лимфомой [10, 21].

Оценка эффективности трансплантации является важной составляющей лечения и проводится при помощи традиционного инструментального обследования (компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография). Выделяют следующие критерии ответа на лечение [2]:

• •    Полная ремиссия (ПР): отсутствие любых признаков лимфомы, подтверждённое на момент обследования.

• •    Частичная ремиссия (ЧР) – уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления (увеличения) других опухолевых образований.

• •    Стабилизация заболевания (СЗ) – отсутствие изменений размеров опухолевых образований.

• •    Прогрессирование заболевания (ПЗ) – появление новых опухолевых образования, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В-симптомов до истечения 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии (ПР, ЧР).

• •    Рецидив (Р) – появление новых опухолевых образований, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований > 50%, по прошествии 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии.

В современной гематологии важное значение уделяют выявлению до начала терапии прогностических факторов, которые имеют значение для оценки вероятной выживаемости и эффективности планируемой терапии, в том числе и ТКСК. Все прогностические факторы могут быть разделены на две основные группы: факторы, связанные с заболеванием (стадия, уровень ЛДГ, гемоглобин, опухолевый ответ на предшествующую терапию, цитогенетические и молекулярно-генетические маркеры и др.) и факторы, связанные с пациентом (пол, возраст, общесоматический статус). На основании вышеуказанных факторов разработаны общеизвестные международные прогностические индексы, например International Prognostic Score (IPS) для лимфомы Ходжкина и International Prognostic Index (IPI) для агрессивных неходжкинских лимфом [12, 17, 18, 19]. Однако наиболее важным прогностическим фактором в плане общей выживаемости после ТКСК является химиочувствительность лимфомы, т. е. достижение ПР и ЧР после 2-х предтрансплантационных курсов химиотерапии, что подтверждено данными ряда рандомизированных исследований [3, 7, 9, 11, 13, 22].

Цель данного исследования – оценить эффективность ВХТ+ТКСК у больных с химиочувствительными и химиорезистентными лимфомами.

Пациенты и методы

Общая социально-демографическая и клиническая характеристика больных

В исследование были включены 124 пациента с лимфомами (неходжкинские лимфомы – 45 пациентов, лимфома Ходжкина – 79 пациентов), которым была выполнена ТКСК в период с декабря 2005 по октябрь 2012 г. ТКСК проведены в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова Пироговского Центра (Москва). Возраст обследованных колебался от 19 до

65 лет (средний возраст 34 года). Мужчины составили 42,7% (n = 53), женщины 57,3% (n = 71).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

ВХТ+ТКСК проводилась по стандартному Международному протоколу с применением режима кондиционирования ВЕАМ (BCNU 300 мг/м2 – Д-6, Этопозид 200 мг/м2 – Д-5-Д-2, Цитарабин 200 мг/м2 2 раза в день – Д-5-Д-2 и Мелфалан 140 мг/м2 – Д-1).

ВХТ+ТКСК проведена в подавляющем большинстве случаев (более 80 %) при химиочувствительном рецидиве или прогрессировании лимфомы (если после двух курсов высокодозной противорецидивной терапии до трансплантации была достигнута ПР или ЧР). По жизненным показаниям при химиорезистентных формах лимфомы трансплантация проведена 21 (17%) пациенту.

До ВХТ+ТКСК пациенты имели следующий клинический ответ, n (%):

Полная ремиссия (ПР) – 37 (29,8 %);

Частичная ремиссия (ЧР) – 66 (53,2 %);

Стабилизация (Ст) – 15 (12,1 %);

Прогрессирование (Пр) – 6 (4,9 %).

Обработку данных проводили с использованием методов статистического анализа. Для характеристики распределения был проведен анализ данных с использованием тестов Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Данные представлены в виде количества наблюдений в группе, среднего арифметического значения, стандартного отклонения. Категориальные данные представлены в виде частот и процентных долей. Выбор критерия проверки статистической значимости различий между анализируемыми показателями основывался на характере распределения данных. Оценку статистической значимости различий показателей в сравниваемых группах проводили с использованием дисперсионного анализа и/или рангового критерия Краскелла–Уоллиса с последующим использованием критериев post hoc. Оценку общей и бессобытийной выживаемости (без рецидива/прогресси-рования заболевания) проводили методом Каплана–Мейера. Сравнительный анализ по кривым Каплана–Мейера проводили с помощью F- Критерия Кокса. Все тесты были

Табл. 1. Клиническая характеристика больных

Изучаемый параметр		n	%
Нозологическая форма	Лимфома Ходжкина	79	63,7
	Неходжкинские лимфомы	45	36,3
Общесоматический статус ECOG	«хороший» ОС (0–1)	107	86,3
	«плохой» ОС (2–4)	17	13,7
В – симптомы до ТКСК	Есть	13	10,5
	Нет	111	89,5
Стадия	I	1	0,8
	II	44	35,5
	III	31	25,0
	IV	48	38,7
Лечение перед ТКСК	Химиотерапия	124	100
	Лучевая терапия	54	43,5
	Биоимунная терапия	31	25,0

двусторонними, различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p < 0,05. Статистическая мощность критериев не менее 0,80. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Statistica 6.0, Stadia 7.0.

Результаты и обсуждение

Оценка клинической эффективности проведена согласно международным стандартам по данным компьютерной томографии. Через 3 мес. после ВХТ+ТКСК опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% пациентов (70 и 15% соответственно), стабилизация – у 4% больных, прогрессирование – у 11% пациентов. Через 6 мес. после трансплантации ПР сохранялась у 66,4%, ЧР – у 13,5% пациентов. Стабилизация зарегистрирована у 1 (0,9%) пациента, прогрессирование – у 16,3% пациентов. Летальный исход вследствие прогрессирования лимфомы зарегистрирован у 3 (2,9%) больных. Через 1 год после ВХТ+ТКСК, ПР сохранялась у 73,8%, ЧР – у 2,4% пациентов. Стабилизация зарегистрирована у 2 (2,4%) пациента, прогрессирование – у 15,5% пациентов. Летальный исход вследствие прогрессирования или рецидива лимфомы зарегистрирован у 5 (5,9%) больных. В отдаленном периоде (медиана периода наблюдения составила 24 мес., N = 46), ПР сохранялась у 80,4%, ЧР – у 2,2% пациентов. Стабилизация зарегистрирована у 4,4% пациентов, прогрессирование – у 8,6% пациентов. Летальный исход вследствие рецидива лимфомы зарегистрирован дополнительно у 2 (4,4%) больных (табл. 2).

На рисунке 1 представлена кривая бессобытий-ной выживаемости (без прогрессирования/рецидива заболевания) в общей группе больных лимфомами после ВХТ+ТКСК. Как видно из рисунка, 5-летняя выживаемость без прогрессирования/рецидива у больных лимфомами после ВХТ +ТКСК составила 64% (95% ДИ 53,3–73,2).

На рисунке 2 представлена кривая общей пятилетняя выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК. Как видно из рисунка, 5-летняя общая выживаемость у больных лимфомами в течение 5 лет после ВХТ +ТКСК составила-72% (95 % ДИ 51,3–91.2).

Таким образом, опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% больных через 3 мес. после трансплантации и сохранялся у 82,6%: пациентов в отдаленном

Табл. 2. Характеристика опухолевого ответа до ВХТ+ТКСК и в различные сроки после

Клинический ответ, N (%)	Точка исследования
	Т1 – Д+90	Т2 – Д+180	Т3 – Д+360	>1 года*
Полная ремиссия	70 (70,0)	69 (66,4)	62 (73,8)	37 (80,4)
Частичная ремиссия	15 (15,0)	14 (13,5)	2 (2,4)	1 (2,2)
Стабилизация	4 (4,0)	1 (0,9)	2 (2,4)	2 (4,4)
Прогрессирование	11(11,0)	17 (16,3)	13 (15,5)	4 (8,6)
Летальный исход	–	3(2,9)	5 (5,9)	2 (4,4)
Всего больных	100	104	84	46

Примечание : * – медиана наблюдения 24 мес.

Рис. 1. Кривая бессобытийной выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК

Рис. 2. Кривая общей выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК периоде (медиана 24 мес.). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования/рецидива заболевания составила 64%, а общая пятилетняя выживаемость – 72%, что соответствует данным ряда международных исследований по оценки эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами [4, 7, 8, 9, 19].

Также в результате исследования проведен анализ общей выживаемости у больных лимфомами в зависимости от наличия или отсутствия опухолевого ответа до трансплантации.

Из рисунка 3 видно, что кривые выживаемости у пациентов с отсутствием опухолевого ответа до ВХТ +ТКСК (N = 21) и у пациентов с наличием опухолевого ответа (ПР и ЧР) до трансплантации (N = 103) отличались. 2-летняя выживаемость в группе пациентов с отсутствием опухолевого ответа на предтрансплантаци-онную химиотерапию (Пр и Ст) составила 35,7 % (95% ДИ 9,4–63,8), в группе пациентов с химиочувствительной

лимфомой (ПР и ЧР) – 91,4% (95% ДИ 82–95,9). Показатели общей выживаемости были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, различия статистически значимы (F- Критерий Кокса, р = 0,001).

Заключение

В группе 124 больных лимфомами, которым выполнена ТКСК проведен анализ результатов лечения. Показана высокая эффективность ТКСК – через 3 мес. после трансплантации опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% больных и сохранялся у 82,6%: пациентов в отдаленном периоде (медиана 24 мес.). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования/ре-цидива заболевания составила 64%, а общая пятилетняя выживаемость – 72%, что соответствует данным ряда международных исследований по оценки эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами [4, 7, 8, 9, 19]. В связи с тем, что одним из важнейших критериев эффективности трансплантации является химиочувствительность опухоли, был проведен анализ общей выживаемости отдельно у больных с химиочувствительной и химиорезистентной лимофмой. Согласно полученным результатам общая двухлетняя выживаемость у больных с химиочувствительным рецидивом лимфомы составила 91,4%, в то время как у больных со стабилизацией или прогрессированием до трансплантации – 35,7%. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследований [7, 10, 13, 15, 21, 22]. Таким образом, химиочувствительность лимфомы является важным прогностическим фактором эффективности аутологичной трансплантации, что определяет основное показание к ее проведению.

Пациенты с ПР/ЧР до ТКСК ---Пациенты со стаб/прогр до ТКСК

Рис. 3. Кривые общей выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК в зависимости от опухолевого ответа до трансплантации