Clinical and laboratory features of patients with COVID-19 coronavirus pneumonia and changes in the general urine analysis

Обоснование

По имеющимся в литературе данным при коронавирусной пневмонии, вызванной COVID-19, нередко в моче присутствуют белок или кровь [1–3], у каждого третьего пациента с COVID-19 развивается острое нарушение функции почек [4], а у каждого четвертого возникает потребность в гемодиализе [5; 6].

Установлено, что наибольшему риску при новой инфекции подвержены люди среднего и старшего возраста, средний возраст заболевших указывают в районе 49–56 лет; в Китае 87% пациентов в возрасте от 30 до 79 лет, в США 67% пациентов — старше 45 лет [7]. Описан средний возраст умершего человека при COVID-19 по мировым данным — 60 лет, около 80% смертей во всех

странах приходится на пожилых [8]. Более 60% погибших имели при жизни тяжёлые хронические заболевания в виде патологии сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем, сахарного диабета (СД) и выраженных проявлений метаболического синдрома [7]. В России по официальным данным средний возраст заболевших по стране — 41 год, а максимальное количество смертей приходится на возрастную группу старше 65 лет [9]. Исследователи определили «высокий риск» тяжелого течения инфекции у взрослых в возрасте 60 лет и старше и молодых людей в возрасте от 18 до 59 лет с раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких или сахарным диабетом [7; 10–12]. Кроме возраста, есть данные о половом различии в тяжести течения заболевания, которое связывают как с защитным влиянием женских половых гормонов (более легкое течение у женщин), так и с типичным злостным и более длительным по времени курением мужской части населения (мужчины заболевают и умирают в полтора раза чаще, чем женщины — 2,8 против 1,7%, соответственно) [7; 13].

Однако новая коронавирусная инфекция так молода, что период накопления данных об особенностях ее клинических форм и тяжести течения только еще начинается, что делает актуальным наше исследование по изучению клинико-лабораторных особенностей в группе пациентов с коронавирусной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, и изменениями в ОАМ.

Цель

Изучить клинико-лабораторные особенности в группе пациентов с коронавирусной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, и изменениями в ОАМ.

Методы

Ретроспективно установлена и изучена группа пациентов, проходивших стационарное лечение по поводу пневмонии, ассоциированной с COVID-19, протекающей на фоне изменений в ОАМ. Пациентам проводили клинико-лабораторные исследования: компьютерную томографию легких, выявление вируса COVID-19 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в мазках из ротоглотки и носоглотки, ОАМ, уровень С-реактивного белка.

Дизайн исследования

Исследование ретроспективное, выборочное, контролируемое, нерандомизированное.

Критерии соответствия

В исследование вошли пациенты с 18 лет без летальных исходов.

Условия проведения

Ретроспективно были оценены истории болезней 300 больных (103 пациента — исследуемая группа с изменениями в ОАМ и 197 больных — группа сравнения)

старше 18 лет без летальных исходов, поступивших в ГБУЗ МО «НФОБ» и ГБУЗ «Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения города Москвы» с диагнозом пневмония, ассоциированная с COVID-19 (вирус идентифицирован по результатам ПЦР-теста) и не имевших в анамнезе заболеваний мочевыделительной системы (выписка из протокола №30 заседания Комитета по Этике Медицинского института РУДН от 17 июня 2021 г.).

Продолжительность исследования

Исследование проведено с марта 2020 по апрель 2021 гг.

Описание медицинского вмешательства

Изучались клинико-лабораторные особенности (возраст, пол, тяжесть течения по данным КТ, частота и степень лейкоцитурии, частота и степень протеинурии, уровень СРБ, частота сопутствующих заболеваний) течения пневмонии, ассоциированной с COVID-19, протекающей на фоне изменений в ОАМ по сравнению с пациентами без изменений в ОАМ.

Основной исход исследования

Степень КТ и изменения в ОАМ.

Дополнительные исходы исследования

Уровень СРБ, уровень протеинурии, частота сопутствующей патологии, гендерное соотношение.

Анализ в подгруппах

Исследуемая группа: 103 пациента старше 18 лет с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, протекающей на фоне изменений в ОАМ, без патологии мочеполовой системы в анамнезе и без летального исхода; группа сравнения: 197 больных старше 18 лет с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, без патологии мочеполовой системы в анамнезе и без летальных исходов. Пациенты обеих групп, имевшие в анамнезе гипертоническую болезнь, принимали антигипертензивные препараты: ингибиторы АПФ, обладающие нефропротективным действием, бета-блокаторы, тиазидоподобные диуретики. Все препараты, по данным реестров, не имели выраженного ятрогенного действия на организм, в том числе почки.

Согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава России (версия 13 от 14.10.2021), больным с гипертермией более 38 °C назначали парацетамол 500–1000 мг. По данным регистра лекарственных средств (РЛС), у парацетамола в качестве побочного действия со стороны мочевыводящей системы может встречаться асептическая пиурия, интерстициальный гломерулонефрит, который на фоне приема препарата может вызывать протеинурию с гематурией (Нефропатии тубулоинтерстициальные, интерстициальный нефрит | EUROLAB | Научные статьи (eurolab-portal.ru)).

Согласно временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава России (версия 13 от 14.10.2021), больным в стационаре для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей/ ТЭЛА назначали прямые антикоагулянты: ривароксабан (10 мг 1 раз в сутки), апиксабан (2,5 мг 2 раза в сутки). По данным регистра лекарственных средств (РЛС), у ривароксабана и апиксабана в литературе встречается гематурия в качестве нечасто встречающегося побочного действия со стороны мочевыводящей системы. В нашем исследовании у 103 пациентов с изменениями в ОАМ гематурии выявлено не было.

Методы регистрации исходов

Применялись методы описательной статистики, медицинской статистики.

Этическая экспертиза

Выписка из протокола №30 заседания Комитета по Этике Медицинского института РУДН от 17 июня 2021 г.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки : размер выборки предварительно не рассчитывался — рассмотрены все истории болезни за указанный период, подходящие критериям включения.

Методы статистического анализа данных : Статистическую обработку полученных результатов проводили на основе методов вариационной статистики с применением параметрических и непараметрических критериев, используя пакет компьютерных программ Word 98, Excel 98, Acsess 2000, Statgraf. Числовые данные представлены в абсолютных цифрах и %, средние показатели как М±SD, качественные переменные представляли абсолютными (n) и относительными (%) значениями.

Достоверность различий между средними величинами определяли по t-критерию Стьюдента, нормальность распределения — по критерию Шапиро-Уилки. Для сравнения групп по частоте качественных переменных использовали критерий хи-квадрат.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Медицинские карты пациентов с результатами клинического ОАМ, компьютерной томографии легких (КТ), уровня С-реактивного белка, выявление вируса COVID-19 методом ПЦР в мазках из ротоглотки и носоглотки.

Основные результаты исследования

В исследуемой группе среди 103 пациентов наибольшее число больных приходилось на возрастную группу от 45 до 74 лет — 69 (66,9%) (таблица 1).

Лиц мужского пола было несколько больше, чем женского: 56 (54,4%) и 47 (45,6%), соответственно, но не достоверно, а вот среди молодого и среднего возраста

Табл. 1. Распределение больных с коронавирусной пневмонией и изменениями в ОАМ по полу и возрасту

Возраст	Мужчины		Женщины		Всего
	n	%	n	%	n	%
18–44 лет	13	12,6	6	5,8	19	18,4
45–59 лет	24*	23,3	9	8,7	33	32
60–74 лет	16	15,5	20	19,4	36	34,9
75–90 лет	3	3	12*	11,7	15	14,7
ИТОГО	56	54,4	47	45,6	103	100

Примечание : * — р<0,050, критерий хи-квадрат при сравнении по полу.

Рис. 1. Гендерное соотношение больных в разных возрастных группах, абс. * — р<0,05, критерий хи-квадрат.

(18–59 лет) достоверно чаще выявлены лица мужского пола, чем женского: 37 и 15, соответственно (р<0,001, критерий хи-квадрат), в основном за счет преобладания мужчин над женщинами в возрастной группе 45–59 лет: 24 и 9 человек, соответственно (р<0,05, критерий хи-квадрат) (Рис. 1). И наоборот, среди пожилых больных старше 60 лет — наоборот, достоверно чаще встречались женщины по сравнению с мужчинами — 34 и 19 человек, соответственно (р<0,05, критерий хи-квадрат), тоже в основном за счет преобладания уже женского пола над мужским в возрастной группе 75–90 лет — 12 и 3, соответственно (р<0,05, критерий хи-квадрат).

Как представлено в таблице 2, достоверно чаще всего в нашем исследовании встречались пациенты с коронавирусной пневмонией умеренной степени по данным КТ

Табл. 2. Распределение больных по тяжести коронавирусной пневмонии согласно данным КТ

Степень поражения легких	Исследуемая группа		Группа сравнения
	n	%	n	%
КТ-1 (легкая)	19	18,4	46	23,4
КТ-2 (умеренная)	57*	55,3	95*	48,2
КТ-3 (среднетяжелая)	15	14,6	48	24,4
КТ-4 (тяжелая)	12	11,7	8*	4,0
ИТОГО	103	100	197	100

Примечание : * — p<0,01, критерий хи-квадрат при сравнении данных в группе.

(КТ2): 57 и 95 пациентов в исследуемой и группе сравнения, соответственно (p<0,01, критерий хи-квадрат в обоих случаях по сравнению с другими степенями тяжести в группе), реже — с коронавирусной пневмонией легкой и среднетяжелой степени; а наиболее малочисленной была группа с тяжелой степенью коронавирусной пневмонии (12 и 8 пациентов в исследуемой и группе сравнения, соответственно (p<0,01, критерий хи-квадрат в группе сравнения при сравнении с другими степенями тяжести в группе).

В таблице 3 представлена частота выявления патологии (лейкоцитурия, протеинурия, гематурии в нашем исследовании не выявлено) в ОАМ при различной тяжести коронавирусной пневмонии в зависимости от пола. Мы получили четкую тенденцию преобладания выявления протеинурии у лиц мужского пола в исследовании — 53 (51,4%) и 40 (38,8%) (р = 0,057, критерий хи-квадрат), которая достигла достоверности в группе тяжелого течения КТ 4 — 9 (75%) и 2 (16,7%) (р<0,05, критерий хи-квадрат).

В таблице 4 представлены средние значения протеинурии и лейкоцитурии в группе КТ 1 в зависимости от пола. Оказалось, что у мужчин более высокие значения протеинурии (достоверности получено не было).

Мы убедились, что у пациентов с коронавирусной пневмонией легкого течения в ОАМ значительно превалировала частота выявления протеинурия над лейкоцитурией: 17 и 2 больных, соответственно (достоверности получено не было). Средние значения лейкоцитурии у пациентов в группе с КТ2 находились в пределах нормальных величин (до 10 в поле зрения) без гендерной разницы, а вот по показателю среднего уровня протеинурии (г/л) выявлена достоверная разница между мужчинами и женщинами: у мужчин достоверно чаще выявлялась умеренная степень протеинурии, у женщин — массивная (р<0,05, критерий t-Стьюдента), что позволило нам заключить, что в группе пациентов с коронавирусной пневмонией умеренной степени течения протеинурия занимала ведущее место — 26 мужчин и 25 женщин, но более выражена была у женщин.

В группе пациентов с коронавирусной пневмонией среднетяжелого течения КТ3 у большей части пациентов (93,3%) выявлялась выраженная протеинурия без гендерной разницы.

В группе пациентов с КТ4 протеинурия в ОАМ выявлялась у 11 пациентов (91,7%), носила минимальной характер у женщин и умеренный у мужчин. Средние значения достоверно отличались от показателей в других группах — были значительно меньше.

В нашем исследовании изучен уровень СРБ. Его значения были повышены у большего числа больных (таблица 5). Установлена четкая корреляционная связь показателя СРБ от степени поражения легких по КТ — чем выше поражение КТ, тем выше значение СРБ (p = 0,017), что соответствует данным литературы.

Табл. 3. Частота выявления патологии в ОАМ по тяжести при коронавирусной пневмонии в зависимости от пола, абс.

Степень поражения легких по КТ	Протеинурия (г/л)			Лейкоцитурия (более 10 в п/зр)			Всего
	Мужчины	Женщины	Всего	Мужчины	Женщины	Всего
КТ 1	10 (52,6%)	7 (36,8%)	17	1 (5,3%)	1 (5,3%)	2	19
КТ 2	26 (45,6%)	25 (43,9%)	51	2 (3,5%)	4 (7%)	6	57
КТ 3	8 (53,3%)	6 (40%)	14	–	1 (6,7%)	1	15
КТ 4	9* (75%)	2 (16,7%)	11	–	1 (8,3%)	1	12
Всего	53° (51,4%)	40 (38,8%)	93	3 (2,9%)	7 (6,8%)	10	103 (100%)

Примечание : * — р<0,05, критерий хи-квадрат при сравнении числа мужчин и женщин; ° — р = 0,057, критерий хи-квадрат при сравнении числа мужчин и женщин.

Табл. 4. Средние значения протеинурии и лейкоцитурии у больных с КТ 1–4 в зависимости от пола

КТ	Показатель ОАМ	Мужчины				Женщины
		М	Доверит. Интервал		Станд. отклонение	М	Доверит. интервал		Станд. отклонение
КТ 1	Протеинурия, г/л	9,9*	-10,3	30,2	0,8	0,7	0,3	1,2	0,2
	Лейкоциту-рия, в поле зрения	7,9	6,04	9,6	2,1	9,9	6,4	13,4	1,5
КТ 2	Протеинурия, г/л	0,9	0,6	1,14	0,13	4,5*	-2,61	11,5	3,4
	Лейкоциту-рия, в поле зрения	8,3	7,3	9,3	0,49	6,8	5,7	7,8	0,5
КТ 3	Протеинурия, г/л	1,7	0,6	2,8	0,5	1,04	-0,11	2,2	0,5
	Лейкоциту-рия, в поле зрения	8,5	3,8	13,3	1,99	7,4	3,33	11,5	1,7
КТ 4	Протеинурия, г/л	0,9	0,6	1,3	0,16	0,4	-0,9	1,71	0,299
	Лейкоциту-рия, в поле зрения	8,6	4,6	12,6	1,7	7,7	4,04	11,4	0,85

Примечание : * — р<0,05, критерий t-Стьюдента при сравнении мужчин и женщин.

Дополнительные результаты исследования

Достоверно чаще в исследуемой группе с изменениями в ОАМ выявляли сопутствующую патологию у пациентов (65 и 38 больных с и без сопутствующей патологии, соответственно, р<0,01, критерий хи-квадрат), что согласуется с данными литературы. Наиболее часто у пациентов исследуемой нами группы выявлялись СД — 34 (33%) (р<0,01, критерий хи-квадрат), ГБ — 14 (13,6%) и ожирение — 8 (7,8%).

Нежелательные явления отсутствуют.

Табл. 5. Средние значения СРБ у пациентов в группах в зависимости от степени КТ

Степень КТ	М	ДИ (95%)		SD
Общее значение (n = 300)	55,2699	44,2981	66,2417	5,53154
1 (мужчины, n = 11)	28,8818	14,4443	43,3194	6,4796
1 (женщины, n = 8)	35,7000	4,1899	67,2101	13,32562
2 (мужчины, n = 28)	52,1393	31,8243	72,4543	9,90092
2 (женщины, n = 29)	49,9069	34,6546	65,1592	7,44592
3 (мужчины, n = 8)	89,4750	6,9568	171,9932	34,89697
3 (женщины, n = 7)	53,7000*	-1,1981	108,5981	22,43568
4 (мужчины, n = 9)	115,8000	61,7478	169,8522	23,43978
4 (женщины, n = 3)	23,43978*	23,43978	23,43978	3,9939

Примечание : * — р<0,05, критерий t-Стьюдента по сравнению мужчин с женщинами в группе тяжести.

Обсуждение

Коронавирусные пневмонии с изменениями в ОАМ встречались в нашем исследовании достоверно чаще среди лиц мужского пола молодого и среднего возраста от 18 до 59 лет: 37 мужчин и 15 женщин, соответственно (р<0,001, критерий хи-квадрат), что соответствует данным литературы о более высоком риске заболевания COVID-19 среди мужчин вообще [7; 13; 14].

Изменения ОАМ достоверно чаще встречались у пациентов с коронавирусной пневмонией умеренной степени тяжести по КТ — КТ 2 по сравнению с другими и достоверно реже всего при тяжелой степени коронавирусной пневмонии (19, 57, 15 и 12 больных при КТ1-4, соответственно, p<0,01 критерий хи-квадрат в обоих случаях), что соответствует литературным данным о течении коронавирусной инфекции у больных, госпитализированных в инфекционный стационар (ГКБ №40 «Коммунарка») [7]. Низкая частота выявления тяжелых форм отчасти объясняется тем, что в нашем ретроспективном исследовании критерием включения было отсутствие летального исхода.

У пациентов с коронавирусной пневмонией и изменениями в ОАМ протеинурия достоверно превалировала (93 (90,3%) больных) над лейкоцитурией (10 (9,7%) больных) (p<0,05, критерий хи-квадрат) и достоверно чаще носила минимальный или умеренноы характер (до 0,9 г/л) — 53 (57%) всех случаев протеинурии (р<0,01), достоверно реже всего выявлялась массивная протеинурия — 5 (5,4%) (р<0,01); гематурии не зафиксировано у пациентов, что позволило нам связать осложнения со стороны мочевыделительной системы с повреждением клубочков. Ранее Cheng и соавт. определили, что среди 710 госпитализированных пациентов с COVID-19 44% имели протеинурию и гематурию [16].

Выявлены гендерные особенности изучаемой группы: прослеживается четкая тенденция преобладания числа случаев протеинурии у лиц мужского пола в исследовании по сравнению с женщинами — 53 (51,4%) и 40 (38,8%) (р = 0,057, критерий хи-квадрат), которая достигла достоверности в группе тяжелого течения

КТ 4 — 9 (75%) и 2 (16,7%) (р<0,05, критерий хи-квадрат). Достоверно установлено повышение значений СРБ с увеличением тяжести КТ (p = 0,017), при этом у женщин в группах КТ 3 и 4 средние значения СРБ были достоверно меньше (р<0,05, критерий t-Стьюдента по сравнению с мужчинами). В литературе есть мнение, что тяжесть течения заболевания коронавирусной пневмонии зависит от пола — у женщин подозревают протекторное влияние эстрогенов, описан даже вариант экспериментальной терапии кожным пластырем с эстрогеном [14].

Достоверно часто у больных коронавирусной пневмонией с изменениями в ОАМ одновременно выявлялась сопутствующая патология — 65 (63,1%) и 38 (36,9%) пациентов без сопутствующей патологии (р<0,01, критерий хи-квадрат); чаще всего при этом выявляли ГБ (достоверно чаще по сравнению с другими заболеваниями, р<0,01, критерий хи-квадрат), СД и ожирение, что подтверждает имеющиеся в литературе данные [17]. По мнению итальянских ученых, потенциальные механизмы вовлечения почек включают цитокиновые повреждения, перекрестные органные повреждения и системные эффекты, определяющие лечебную стратегию [15]. То есть в данной ситуации, вероятно, изменения в ОАМ могут быть связаны как с первичным воздействием вируса на почечные ткани, так и с уровнем существующих изменений гомеостаза организма и с количеством применяемых лекарственных препаратов до возникновения заболевания, так и особенно на фоне его терапии. Выделить первопричину пока не представляется возможным.

Резюме основного результата исследования

Установлены следующие особенности исследуемой группы больных с коронавирусной пневмонией и изменениями в ОАМ: достоверно чаще изменения в ОАМ выявляются при коронавирусной пневмонии умеренной степени тяжести по данным КТ. Среди изменений ОАМ у пациентов с коронавирусной пневмонией достоверно превалирует частота выявления протеинурии по сравнению с лейкоцитурией, случаев гематурии не выявлено, что указывает на вероятно клубочковый характер поражения почек у данной группы больных. В группу риска по развитию осложнений со стороны мочевыводящей системы следует включать пациентов с протеинурией в возрасте от 45 до 74 лет, чаще мужского пола с наличием сопутствующей патологии (АГ, ГБ, ожирение) при умеренной степени течения коронавирусной пневмонии. Данные пациенты нуждаются в динамическом наблюдении и углубленном исследовании функции почек и состояния мочевыводящих путей, а также в амбулаторном наблюдении после выписки из стационара. Следует с осторожностью назначать терапию данной группе больных.

Обсуждение основного результата исследования

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 представляет собой реальную угрозу для больных с сопутствующими заболеваниями в анамнезе: СД, гиперто-

ния, артериальная гипертензия, ожирение и т.д., а риск развития острого почечного повреждения в большом проценте случаев ассоциирован со смертностью. Мы описали клинико-лабораторные особенности пациентов с коронавирусными пневмониями и изменениями в ОАМ. Пациенты, относящиеся к группе риска по развитию осложнений со стороны мочевыводящей системы (пациенты с протеинурией в возрасте от 45 до 74 лет, чаще мужского пола с наличием сопутствующей патологии (АГ, ГБ, ожирение) при умеренной степени течения коронавирусной пневмонии), нуждаются в динамическом наблюдении и углубленном исследовании функции почек и состояния мочевыводящих путей, а также в амбулаторном наблюдении после выписки из стационара.

Ограничения исследования

В исследование не вошли тяжелые случаи заболевания с летальными исходами, возможно, без них описание клинических особенностей течения не будет полным.

Заключение

В России по официальным данным, средний возраст заболевших COVID-19 по стране — 41 год, а максимальное количество смертей приходится на возрастную группу старше 65 лет [9]. Исследователи определили «высокий риск» тяжелого течения инфекции у взрослых в возрасте 60 лет и старше и молодых людей в возрасте от 18 до 59 лет с раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких или CД [7; 10–12]. Кроме возраста, есть данные о половом различии в тяжести течения заболевания новой коронавирусной инфекцией, которое связывают как с защитным влиянием женских половых гормонов (более легкое течение у женщин), так и с типичным злостным и более длительным по времени курением мужской части населения (мужчины заболевают и умирают в полтора раза чаще, чем женщины — 2,8 против 1,7%, соответственно) [7; 13]. Мы установили особенности исследуемой группы больных с коронавирусной пневмонией и изменениями в ОАМ: достоверно чаще изменения в ОАМ выявляются при коронавирусной пневмонии умеренной степени тяжести по данным КТ. Среди изменений ОАМ у пациентов с коронавирусной пневмонией достоверно превалирует частота выявления протеинурии по сравнению с лейкоцитурией, случаев гематурии не выявлено, что указывает на вероятно клубочковый характер поражения почек у данной группы больных. В группу риска по развитию осложнений со стороны мочевыводящей системы следует включать пациентов с протеинурией в возрасте от 45 до 74 лет, чаще мужского пола с наличием сопутствующей патологии (АГ, ГБ, ожирение) при умеренной степени течения коронавирусной пневмонии. Данные пациенты нуждаются в динамическом наблюдении и углубленном исследовании функции почек и состояния мочевыводящих путей, а также в амбулаторном наблюдении после выписки из стационара. Следует с осторожностью назначать терапию данной группе больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).