Do physicians treat their arterial hypertension? Possibilities of combined antihypertensive therapy

Тот факт, что по распространенности артериальной гипертонии (АГ) наша страна занимает лидирующие позиции в мире, стал уже почти привычным. К началу XXI века АГ регистрировалась у 57600000 жителей РФ (около 40% населения), при этом доля лиц, которые эффективно контролировали свой уровень артериального давления (АД) составила 8% [1]. Правда, следует отметить, что даже в самых развитых странах мира, таких как США, Франция и Канада, процент эффективно леченных больных с АГ не превышал 22–29%. В то же время, как показало одно из крупнейших исследований НОТ, активная позиция врача и адекватная терапия позволяют добиться целевых значений АД в 90% случаев.

Одним из значимых шагов, предпринятых врачами в последние годы для достижения более эффективного контроля АД в популяции, стало активное использование уже на первых этапах лечения АГ комбинированной гипотензивной терапии, имеющей ряд существенных преимуществ перед монотерапией (рекомендации ЕОАГ-2003). Во-первых, применение двух препаратов позволяет потенцировать их эффективность, которая в конечном итоге оказывается большей, чем суммация эффективности каждого в отдельности. Во-вторых, комбинация препаратов позволяет добиться более выраженного обратного ремоделирования сердечно-сосудистой системы, в частности гипертрофии миокарда и микроальбуминурии. В-третьих, увеличение гипотензивной эффективности позволяет использовать препараты в значительно меньших дозировках, что ведет к уменьшению побочных эффектов.

Зная об эпидемиологических и клинических особенностях АГ в различных географических регионах, на различных производствах и предприятиях, часто ли врачи задаются вопросом о распространенности и, самое главное, эффективности профилактики и лечения этого заболевания во врачебной среде? Широко распространенное мнение «лечить родственников и врачей – самое неблагодарное дело» позволяет склониться скорее к отрицательному ответу на данный вопрос. Многие врачебные специальности (реаниматологи, хирурги) в силу своей специфики уже являются фактором риска развития АГ, особенно стресс-индуцированной АГ. Наше предварительное анкетирование у 30 врачей показало, что принимают гипотензивные препараты только 33,3% обследуемых, а целевой уровень АД достигается лишь в 4,2% случаев. Поэтому нам представилось интересным проанализировать возможность комбинированной гипотензивной терапии именно у практикующих врачей поликлиники, страдающих АГ.

Результаты исследований последних лет позволили выделить новые терапевтические «мишени» для снижения сердечно-сосудистого риска у больных с АГ. Помимо снижения собственно уровня АД признана необходимость коррекции таких факторов как гипертрофия миокарда, микроальбуминурия, ретинопатия и др. Все более пристальное внимание уделяется параметрам, характеризующим жесткость и эластичность сосудов. Было показано, что скорость распространения пульсовой волны (PWV35) и индекс аугментации (Alx80) высоко коррелируют со степенью гипертрофии миокарда и микроальбуминурии, а также рассматриваются как предиктор развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них [2–3].

Цель исследования : изучить гипотензивную эффективность и переносимость комбинации препаратов «Нормодипин» и «Диротон», ее влияние на эластические свойства артериальных сосудов и состояние метаболического статуса больных АГ в течение 6 недель.

Материал и методы

Группу обследуемых составили 30 врачей с АГ 1-2 степени в возрасте 44–67 лет (средний возраст 55,11±0,93). Из них 9 – мужчины, 21 – женщины. Исходно первая степень АГ определялась у 37% пациентов, 2-я – у 63%. В группу обследуемых не включались пациенты с клинически значимой ИБС, тяжелой сердечной, почечной и печеночной недостаточностью, а также симптоматическими вариантами АГ.

Исследовалось офисное систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление дважды с интервалом в 3–5 минут в положении сидя после пятиминутного отдыха больного исходно и каждые 2 недели наблюдения – всего 4 измерения. Разница САД и ДАД определялась как и пульсовое АД (ПД).

В ходе проведения артериографии с помощью аппарата «Tensio Clinic» определяли эластические свойства аорты и крупных артериальных сосудов путем регистрации скорости распространения пульсовой волны (PWV35) по ним. Рассчитывался также индекс аугментации, ассоциированный с частотой пульса 80 – Alx80.

Биохимическое исследование крови с определением концентраций глюкозы, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, креатинина и калия производилось на аппарате «Spectrum» (США).

Дизайн исследования

Исходно всем больным назначался Нормодипин 5 мг в сочетании с Диротоном 10 мг (рис. 1). У лиц, ранее принимавших другие препараты, в течение 7–10 дней проводился постепенный перевод на прием исследуемых медикаментов. В случае если через 2 недели целевой уровень АД не был достигнут, дозу препаратов увеличивали вдвое: Нормодипин 10 мг плюс Диротон 20 мг в сутки.

Результаты исследования

Динамика случайного АД на протяжении всего периода наблюдения свидетельствовала о высокой гипотензивной эффективности исследуемых препаратов (таб. 1). Уже через 2 недели отмечалось достоверное снижение как систолического (с 152,46±2,76 до 142,76±1,71 мм рт.ст., p<0,01), так и диастолического АД (с 84,03±1,52 до 78,62±0,81 мм рт.ст., p<0,01). К концу периода наблюдения удалось достичь еще более низких значений АД – 135,92±1,82 мм рт.ст. для САД и 75,43±0,95 мм рт.ст. для ДАД – что с высокой степенью достоверности меньше исходных значений (p<0,001, рис. 2). К 6-й неделе терапии достигли статистической значимости различия и пульсового АД (снижение с 58,63±2,54 до 51,17±1,44 мм рт. ст., p<0,05).

Табл. 1. Динамика офисного АД у больных с АГ на фоне комбинированной терапии Нормодипином и Диротоном

Через Через Через

Исходно 2 недели 4 недели 6 недель р

1  23 456

2–3**,

САД,                                                               2–4***, мм рт. ст. 152,46±2,76 142,76±1,71 139,19±2,67 135,92±1,82 2–5*** 2–3**,

ДАД,                                                              2–4**, мм рт. ст.      84,03±1,52   78,62±0,81    78,00±1,02   75,43±0,95   2–5***

ПД, мм рт. ст.  58,63±2,54   54,33±1,37    53,87±2,43   51,17±1,44   2–5*

p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Рис. 1. Дизайн исследования

■■135

Табл. 2. Достижение целевого уровня АД

	Через 2 недели	Через 4 недели	Через 6 недель
По САД, %	73	83	87
По ДАД, %	90	97	100
Одновременно по САД и ДАД, %	73	83	87

Исходно 2 недели 4 недели 6 недель

-■- САД

ДАД

Рис. 2. Динамика случайного АД на фоне терапии Нормодипином и Диротоном

Уже через 2 недели комбинированная терапия Нор-модипином и Диротоном привела к достижению целевых значений АД (при одновременной оценке САД и ДАД) у 73% пациентов (таб. 2). Через 4 недели нормализация АД зарегистрирована у 83% обследуемых пациентов, а к концу исследования – 87%.

При изучении эластических свойств аорты и крупных артерий (таб. 3) на фоне лечения было отмечено достоверное уменьшение скорости распространения пульсовой волны уже к 4 неделе наблюдения (с 8,94±0,24 м/с до 8,09±0,16 м/с, p<0,001). К концу исследования средние величины этого показателя были также значимо меньшими, чем исходно (8,49±0,18 м/с, p<0,05). Кроме того, регистрировались достоверные изменения и индекса аугментации. В процессе наблюдения отмечалось его постепенное снижение с -15,01±5,13 до -33,17±3,80 (p<0,001).

В таблице 4 представлена динамика показателей метаболического статуса на фоне проводимого лечения. К концу наблюдения отмечалось достоверное снижение концентрации глюкозы в крови (с 5,52±0,13 до 5,14±0,08 ммоль/л, p<0,01), холестерина (с 5,97±0,23 до 5,28±0,14 ммоль/л, p<0,001), коэффициента атероген-ности (с 3,15±0,25 до 2,67±0,20, p<0,01) и увеличение – ЛПВП (c 1,42±0,06 до 1,76±0,08, p<0,001).

Обсуждение результатов

Нормализация уровня АД является краеугольным камнем в процессе снижения общего сердечно-сосудистого риска у больных АГ. Многочисленными крупными рандомизированными исследованиями последних лет (SHEP, HOT, ALLHAT, STOP, LIFE) убедительно показано, что в подавляющем большинстве случаев (от 45 до 93%) для достижения целевого АД требуется применение двух и более препаратов. В нашем исследовании комбинация Нормодипина и Диротона в течение 6 недель позволила нормализовать АД у 87% пациентов с АГ, что подчеркивает очень высокую гипотензивную эффективность данной комбинации. Особо следует акцентировать внимание на контингенте обследованных нами пациентов – врачей,

Табл. 3. Показатели жесткости аорты и крупных артерий у больных с АГ на фоне комбинированной терапии Нормодипином и Диротоном

	Исходно	Через 2 недели	Через 4 недели	Через 6 недель	р
1	2	3	4	5	6
PWV35, м/с	8,94±0,24	8,90±0,28	8,09±0,16	8,49±0,18	2–4**, 2–5*
Alx80	-15,01±5,13	-24,07±5,27	-23,29±5,33	-33,17±3,80	2–3*, 2–4*, 2–5**

* p<0,01, ** p<0,001

Табл. 4. Показатели метаболического статуса у больных с АГ исходно и на фоне комбинированной терапии Нормодипином и Диротоном

Показатели Исходно Через 6 недель р Глюкоза, ммоль/л 5,52±0,13 5,14±0,08 <0,01 Холестерин, моль/л 5,97±0,23 5,28±0,14 <0,001 Триглицериды, моль/л 1,57±0,17 1,51±0,10 Нз ЛПНП, ммоль/л 3,80±0,24 3,47±0,13 Нз ЛПВП, ммоль/л 1,42±0,06 1,76±0,08 <0,001 Коэффициент атерогенности 3,15±0,25 2,67±0,20 <0,01 Креатинин, мкмоль/л 84,27±3,61 76,82±3,14 Нз Калий, ммоль/л 4,54±0,10 4,69±0,15 Нз которые a priori менее комплаентны гипотензивной терапии, чем среднестатистическая популяция людей. Как уже было сказано выше, доля эффективно леченных больных АГ в нашей стране не превышает 8%, а в когорте врачей (по нашим наблюдениям) этот показатель еще ниже – 4,2%. В то же время, как показало исследование HOT, активная позиция врача и хорошая приверженность пациента к лечению позволяют достичь целевого уровня АД в 90% случаев. Позиция врача должна быть максимально активной не только в отношении его пациентов, но и в отношении себя. Моральное право добиваться от больного выполнения рекомендаций немедикаментозного и медикаментозного лечения АГ может иметь место лишь в том случае, если сам врач является образцом для подражания.

В течение периода наблюдения отмечено плавное снижение как систолического, так и диастолического АД, причем уже через 2 недели это снижение было статистически значимым. Чрезвычайно важным представляется факт достоверного уменьшения пульсового АД – одного из наиболее важных независимых предикторов сердечнососудистых осложнений у больных АГ старше 50 лет [4]. В последнее десятилетие произошла смена представлений о прогностической ценности САД, ДАД и ПД. До недавнего времени в большинстве исследований наиболее значимым критерием гипотензивной эффективности считался уровень диастолического АД. После пересмотра результатов некоторых крупнейших трайлов (Framingham Heart Study и Multiple Risk Factor Interventional Trial) была показана более высокая прогностическая значимость САД, а не ДАД, и в последующих испытаниях в качестве основного критерия эффективности стал рассматриваться уровень именно систолического АД. В последнее время, в основном благодаря результатам исследований PIUMA и MRC, была продемонстрирована прерогатива ПД как предиктора риска развития ИБС и сердечной недостаточности.

Как известно, между возрастом и уровнем САД существует положительная линейная взаимосвязь, в то время как уровень ДАД повышается лишь до 5-го десятилетия, а затем постепенно снижается. Важным представляется тот факт, что у лиц старше 55–60 лет снижение ДАД может негативно повлиять на сердечно-сосудистый риск. При одинаковом уровне САД те пациенты, у которых значения ДАД ниже (а ПД, соответственно, выше), имеют худший прогноз по ИБС и смертности.

Способность ингибиторов АПФ, как и антагонистов кальция, эффективно контролировать АД, оказывать кардио- и нефропротективное действие у больных с АГ была продемонстрирована многочисленными исследованиями. Особого внимания заслуживают результаты недавно завершившегося исследования ASCOT [5], где сравнивались две тактики терапии: 1) основанная на комбинации бета-блокатора (атенолол) с тиазидовым диуретиком (бендрофлюметиазид) и 2) основанная на комбинации антагониста кальция (амлодипин) с ингибитором АПФ (периндоприл). Обе комбинации одинаково эффективно снижали уровень как систолического, так и диастолического АД, измеренного на плече. В то же время комбинация амлодипин+периндоприл позволила уменьшить риск развития сердечно-сосудистой (на 24%) и общей (на 11%) смертности, всех коронарных осложнений – на 13% и инсультов – на 23%. Эти выраженные различия были объяснены различной динамикой центрального АД, полученного расчетным способом с помощью апплана-ционной тонометрии. Результаты субисследования ASCOT-CAFE [6], в рамках которого и проводилась оценка уровня центрального АД, свидетельствовали о том, что к концу наблюдения значения систолического АД (125,5 мм рт. ст.) и пульсового АД (46,4 мм рт. ст.) в аорте у лиц 1-й группы были достоверно выше, чем аналогичные показатели пациентов, получавших амлодипин и перин-доприл (121,2 мм рт. ст. и 43,3 мм рт. ст., соответственно, p<0,001). Весьма вероятно, что полученные в некоторых исследованиях (REASON, HOPE, LIFE) преимущества одних препаратов над другими по способности влиять на сердечно-сосудистый риск и названных впоследствии «не зависимыми от давления» были обусловлены различиями именно центрального АД, поскольку АД на периферии снижалось приблизительно одинаково.

В последние годы наблюдается оживление интереса к исследованию роли крупных сосудов в патогенезе АГ. Если ранее аорта и ее крупные ветви рассматривались только как пассивные участники переноса крови, то к настоящему времени отчетливо показано значение изменений жесткости и эластичности этих сосудов в формировании АГ, их эндокринные и паракринные функции, а также способность смягчать пульсовую волну. Скорость распространения пульсовой волны высоко коррелирует со степенью гипертрофии миокарда и микроальбуминурии, а также рассматривается как предиктор развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них [2]. Во Фрамингемском исследовании отчетливо показана взаимосвязь между величиной PWV35 и частотой развития инфарктов миокарда и инсультов. Особенно значимой эта взаимосвязь становилась при значениях PWV35 более 13 м/с. Поэтому снижение этого показателя в процессе терапии должно быть отдельным компонентом снижения общего сердечно-сосудистого риска. В нашем исследовании комбинированная терапия Нормодипином и Диротоном приводила к достоверному уменьшению скорости распространения пульсовой волны уже к 4 неделе, и этот эффект сохранялся к концу периода наблюдения.

Однако помимо снижения PWV35 не менее важным критерием оценки эффективности терапии, а также снижения сердечно-сосудистого риска, является индекс аугментации (соотношение величины отраженной и первичной пульсовой волны). Известно, что лица, имеющие одинаковую скорость распространения пульсовой волны и меньший индекс аугментации, имеют лучший прогноз, чем те, у которых индекс аугментации выше. Различные препараты по-разному влияют на Alx80. Доказанной эффективностью в этом отношении обладают ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и антагонисты кальция. В исследовании REASON показано, что комбинация периндоприла и индапамида обладает значительным преимуществом по влиянию на отраженную волну и Alx80 в сопоставлении с атенололом. Результаты нашего исследования свидетельствуют о достоверном уменьшении индекса аугментации (а значит и уменьшении амплитуды и времени прихода отраженной волны) на фоне приема Нормодипина и Диротона у пациентов с АГ.

Помимо собственно антигипертензивного эффекта важным компонентом гипотензивной терапии является ее метаболическая нейтральность. В уже упоминавшемся исследовании ASCOT комбинация Амлодипин и Периндоприл приводила к значительному улучшению показателей углеводного (снижение риска развития новых случаев диабета на 30%) и липидного обменов (достоверное снижение уровня триглицеридов и увеличение – липопротеидов высокой плотности) по сравнению с бета-блокатором и диуретиком. В нашей работе на фоне лечения комбинацией Нормодипин/Диротон отмечено достоверное уменьшение концентрации глюкозы, общего холестерина и коэффициента атерогенности. Правда, следует признать, что в течение всего периода наблюдения больные с сахарным диабетом помимо диетических рекомендаций получали гипогликемические препараты, а лица с гиперхолестеринемией – статины. Так что полученные данные являются результатом комплексного (включая диету, гипогликемические препараты и статины) лечения больных и не могут быть приписаны только испытуемым препаратам.

Выводы

• 1.    Комбинированная гипотензивная терапия Нормо-дипином и Диротоном у врачей – категории пациентов с низкой комплаентностью к лечению – приводит к достоверному снижению АД уже через 2 недели приема препаратов. К 6-й неделе терапии уровень систолического, диастолического и пульсового АД снижается еще в большей степени, а доля лиц, достигших целевых значений АД, составляет 87%;

• 2.    На фоне терапии Нормодипином и Диротоном наблюдается достоверное уменьшение скорости распространения пульсовой волны и индекса аугментации – маркеров развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ;

• 3.    Лечение исследуемой комбинацией антигипертензивных препаратов (совместно с гипогликемическими и гиполипидемическими средствами) сопровождается улучшением липидного и углеводного статуса и не влияет на показатели азотвыделительной функции почек и электролитный состав крови.