Diagnostic methods of cardiotoxicity assessment during and after high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic transplantation i n patients with hematological malignancies

Высокодозная химиотерапия (ВХТ) с аутологичной трансплантацией костного мозга как метод лечения злокачественных новообразований кроветворной системы начал использоваться с середины 80 годов XX века [4,30]. Метод позволил существенно улучшить результаты лечения пациентов с лимфомами, у которых отсутствовал эффект от стандартной химиотерапии или лучевой терапии. В этот же период в медицинской литературе уже начали появляться сообщения о кардиотоксичности ВХТ и трансплантации [10]. В одной из первых работ, посвященных кардиотоксическим эффектам, авторы констатировали существенное влияние ВХТ и трансплантации на сердечно-сосудистую систему [10]. В группе из 63 больных (57 аутологичных, 6 аллогенных трансплантаций) 6 летальных исходов были связаны с кардиомиопатиями и перикардитом, в 14 случаях имелась тяжелая сердечная недостаточность, в 7 случаях – изолированный перикардит и в 32 случаях – аритмии. Такой высокий уровень кардиальных осложнений объяснялся, главным образом, использованием высоких доз цитостатического препарата циклофосфана в режимах предтрансплантационной высокодозной химиотерапии. Наиболее кардиотоксич-ными оказались дозы циклофосфана, превышающие 1,55 г/м2/день в течение 4 дней [15]. В дальнейшем по мере модификации протоколов химиотерапии (в т.ч. использование меньших доз циклофосфана или исключение его из протоколов) количество осложнений из-за кардиотоксичности регистрировалось все реже.

В настоящее время уровень фатальной кардиотоксичности, обусловленной непосредственно предтран-сплантационной высокодозной химиотерапией, реги- стрируется не более чем у 1% больных [27]. Наибольшую актуальность в последние годы приобретают отдаленные проявления кардиотоксичности ВХТ и аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток) (ауто-ТКМ), которые могут значимо снижать качество жизни больных и являться непосредственной причиной смерти.

Лабораторные методы исследования кардиотоксичности при ауто-ТКМ

Лабораторные методы диагностики кардиотоксичности включают исследование уровня тропонинов и натрийуретических пептидов. Исключительно редко с данной целью исследуются уровни кардиоспецифических ферментов.

Тропонин

Тропонины (тропонин I и тропонин Т) сыворотки крови являются высокочувствительными маркерами повреждения кардиомиоцитов, а определение их концентрации в сыворотке крови является основой для диагностики ишемического повреждения миокарда. Уровень тропонинов может повышаться и вследствие кардиотоксического действия химиопрепаратов, используемых в онкологической практике [12]. В общей популяции больных (солидные новообразования, новообразования кроветворной системы), получающих высокодозную химиотерапию с потенциально кардиотоксическими цитостатиками, повышение уровней тропонинов регистрируется с частотой до 30% случаев [8, 9]. При ауто-ТКМ доля пациентов с повышенным показателем тропонина составляет не более 10% [11, 19]. Меньшее число пациентов с повышенным уровнем тропонина при ауто-ТКМ по сравнению с общей популяцией больных, получающих высокодозную химиотерапию, вероятно, связано с отбором больных для трансплантации.

Механизмы, приводящие к росту концентрации тропонинов в сыворотке онкологических больных при проведении химиотерапии и после ее окончания, точно не изучены. Низкий риск развития кардиальной патологии, отсутствие данных об изменениях коронарного русла, в большинстве случаев нормальные показатели ЭКГ и Эхо-КГ у пациентов перед проведением высоко-дозной химиотерапии, у которых в последующем регистрируется повышение уровня тропонина, указывают на отсутствие ишемического фактора гипертропонинемии [9]. Ишемическую теорию повреждения кардиомиоцита при химиотерапии опровергает и тот факт, что повышение уровня маркера может определяться через 1 месяц и позже после окончания лечения [5], тогда как классическим для острого коронарогенного повреждения является нормализация уровня тропонина спустя 10 суток после регистрации острейшей фазы инфаркта миокарда. Наиболее приемлемой считается гипотеза о непосредственном остром токсическом воздействии химиопрепарата на кардиомиоцит, приводящем к его некрозу. Ввиду того, что уровень тропонина может повышаться и достигать своего пика в различные строки после окончания химиотерапии [5], целесообразно исследовать несколько проб крови. Чем раньше после окончания лечения определяется повышение уровня маркера, тем выше вероятность развития в последующем дисфункции левого желудочка [9], а если повышенный уровень тропонина определяется спустя 1 месяц после окончания химиотерапии, то риск развития клинически значимой кардиальной патологии составляет 85% в течение первого года наблюдения [7, 9].

Перспективным направлением для оценки кардиологических осложнений у пациентов после ВХТ и ауто-ТСКК является использование высокочувствительных тестов на кардиальные тропонины. Метод высокочувствительного определения тропонинов (ВЧТ) относительно недавно вошел в кардиологическую практику [25], значимо изменив подходы к диагностике острого инфаркта миокарда. Данных об использовании ВЧТ в онкологической практике для оценки кардиотоксичности химиотерапии в настоящее время очень мало. Имеющаяся информация в основном касается солидных злокачественных новообразований (в частности, рака молочной железы) [20]. Опубликованы также единичные сообщения об оценке кардиотоксичности с использованием ВЧТ у больных с гемобластозами после аллогенных трансплантаций костного мозга [32]. Интересующей в данной контексте информации, касающейся аутологичных трансплантаций, в доступной медицинской литературе не найдено. Наш собственный опыт показывает, что повышение уровня тропонина I, измеренного при использовании высокочувствительных тестов, повышается у 28,6% больных после

ВХТ и ауто-ТСКК, в то время как тропонин Т, измеряемый при использовании обычный тестов, только у 3,8%.

Натрийуретические пептиды

Натрийуретические пептиды – предсердный, мозговой, С-натрийуретический – представляют собой гормоны одного семейства, которые секретируются в предсердиях, желудочках сердца и эндотелиальных клетках сосудов, соответственно. Эти гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме и участвуют в регуляции кровяного давления. Механизм физиологической регуляции реализуется за счет антагонистического действия в отношении альдостерон/ренин-ангиотензиновой системы, в результате чего уменьшается реабсорбция натрия в дистальных канальцах почек, усиливается его выделение с мочой, что ведет к диуретическому эффекту. Основным стимулом секреции натрийуретических пептидов является увеличение давления в камерах сердца (в том числе и при патологических состояниях, когда имеет место дисфункция левого желудочка). Мозговой гормон (BNP, brain natriuretic peptide) является наиболее чувствительным маркером желудочковой дисфункции (термин «мозговой» этот вид пептида получил из-за того, что впервые был выделен из мозга свиньи). В лабораторной диагностике используется также NT-proBNP (N-термальный мозговой натрийуретический пропеп-тид, N-terminal pro brain natriuretic peptide), который образуется после отщепления от предшественника мозгового натрийуретического пептида (proBNP) активного мозгового натрийуретического пептида – BNP. BNP и NT-proBNP используются в кардиологической практике для диагностики и мониторинга хронической сердечной недостаточности [1].

Первые попытки применить BNP и NT-proBNP для оценки кардиотоксичности в онкологической практике появились в конце 90-х годов прошлого столетия [29, 36]. Исследователи выявили повышение уровней натрийуретических пептидов у пациентов, получавших антрацикли-ны (группа цитостатиков наиболее часто используемых в онкологии). В последующем роль BNP и NT-proBNP в контексте кардиотоксичности изучалась в нескольких исследованиях, отличавшихся как характеристиками пациентов (возраст, нозологии, число включенных в исследование больных), так дизайном и поставленными целями [12]. Однозначных выводов в отношении практического использования данных биохимических маркеров для оценки и прогноза кардиотоксичности в общей популяции онкологических больных (гемобластозы, солидные новообразования), получающих химиотерапию, сделано не было [12].

Доступных в литературе работ, в которых оценивается роль BNP и NT-proBNP при высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации при гемобластозах, в настоящее время немного [11, 19, 24, 34, 37]. В большинстве исследований было отмечено повышение уровня BNP (или NT-proBNP) после трансплантации в сравнении

Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н., Колесникова Д.С. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ с исходным показателем. Повышенный уровень маркера может сохраняться в течение длительного времени после завершения лечения, что важно в плане мониторинга кардиотоксичности [19, 24]. Существует мнение, что BNP и NT-proBNP могут являться прогностическими маркерами кардиотоксичности после трансплантации, причем более чувствительными, чем уровень тропонина и данные эхокардиографии [19, 37]. Хотя эта точка зрения поддерживается не всеми авторами [11].

При оценке уровней маркеров следует учитывать иные причины, приводящие к росту показателя, в частности почечную недостаточность. Имеющиеся данные свидетельствуют о прямой корреляционной связи между уровнем креатинина и уровнем BNP [34] (однако в этом исследовании уровень креатинина оставался в пределах нормальных значений). Также отмечено, что повышение уровня BNP значимо коррелирует с использованием циклофосфана в режиме кондиционирования [34] и высокой кумулятивной дозой антрациклинов (> 450 мг/м2) [19]. Тем не менее, в настоящее время нет четких данных о том, какие уровни BNP и NT-proBNP можно считать значимыми в плане оценки и прогноза кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТКМ при гемобластозах.

ЭКГ и Эхо-КГ

ЭКГ является наиболее часто используемым методом мониторинга кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТСКК. Изменения на ЭКГ выявляются практически у всех больных, получающих данных вид лечения. Наиболее распространёнными изменениями являются нарушения ритма сердца в виде синусовой тахикардии, синусовой брадикардии и экстрасистолии (чаще – предсердной). Вышеперечисленные нарушения неспецифичны и могут быть связаны не только с непосредственным токсическим воздействием химиопрепаратов, но и другими факторами (анемия, лихорадка, инфекция, электролитные нарушения и пр.). Реже выявляют более серьезные виды нарушения ритма и проводимости: желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий, атриовентрикулярная блокада различных степеней (в т.ч. и полная), внутрижелудочковые блокады [23, 35]. Могут регистрироваться изменения сегмента ST и зубца Т (рис. 1), снижение вольтажа комплекса QRS [10, 23]. В целом частота серьезных нарушений, требующих проведения специфической антиаритмической терапии, невелика и составляет примерно 1% наблюдений [26].

Эхо-КГ традиционно считается основным методом, позволяющим как оценивать исходное состояние сердца перед проведением высокодозной химиотерапии (кардиоскрининг), так и мониторировать в последующем возможные кардиотоксические эффекты. Наиболее частым параметром, измеряемым при помощи Эхо-Кг, является фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Снижение ФВЛЖ менее 40–45% может являться противопоказанием для проведения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга [26]. При Эхо-КГ оцениваются

Рис. 1. ЭКГ пациентки с лимфомой Ходжкина. Колебания конечной части желудочкового комплекса на 3 сутки после ВХТ и ауто-ТКМ (наблюдение авторов)

те же параметры, что и в кардиологической практике. Однако в отличие от общей когорты кардиологических пациентов, спектр выявляемых при Эхо-Кг нарушений у онкогематологических больных, получивших ВХТ и ауто-ТКМ, значимо уже (факт, объясняющийся отбором больных). У последних наиболее часто выявляемые нарушения – изменения параметров, отражающих систолическую и диастолическую дисфункции. Проявлением систолической дисфункции является снижение показателя фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) после проведения ВПХТ и ауто-ТКМ, причем как в раннем, так и позднем посттрансплантационном периодах [11, 31]; в абсолютном большинстве случаев снижение ФВ ЛЖ – бессимптомное. Нарушения диастолической функции проявляется в изменениях показателей скорости раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ и их соотношения (Е/А), измеренных с помощью доплер-эхокардиографии. Проведенные исследования выявляли снижение соотношения Е/А [31, 38], что обычно соответствует легкой степени диастолической дисфункции. Перспективным направлением для оценки ранней диастолической дисфункции ЛЖ является использование импульсно-волновой тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана [2]. По аналогии с трансмитральным кровотоком (ранним – Е и поздним – А) максимальные скорости диастолических движений фиброзного кольца чаще всего обозначаются заглавными буквами Е и А со штрихом или прописными буквами е и а (Е’, е и А’, а, соответственно). Также оценивается соотношение этих двух показателей (Е’/А’, е/а). Считается, что именно изменение показателей импульсно-волновой тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана являются более чувствительными в плане оценки ранней диастолической дисфункции левого желудочка [28].

Примечательно, что снижение ФВ ЛЖ и развитие диастолической дисфункции развиваются уже на этапе высоко-

Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н., Колесникова Д.С.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ дозной немиелоаблативаной химиотерапии, предшествующей миелоаблативной ВХТ и трансплантации [3].

Кроме субклинических изменений с помощью ЭХО-КГ в редких случаях получают данные, соответствующие тяжелым проявлениям кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТКМ. Известны случаи тяжелого перикардита, обусловленного токсическим действием кармустина, одного из химиопрепаратов, входящих в режим предтранспланта-ционной высокодозной химиотерапии по схеме ВЕАМ [21]. Авторы располагают собственным наблюдением этого редкого осложнения (рис. 2).

Магнитно-резонансная томография сердца

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца в настоящее время является методом, исключительно редко использующимся для оценки кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТСКК. В доступной литературе имеется лишь несколько сообщений, в которых состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось вышеупомянутым методом [6, 22]. Так, оценивая кардиотоксичность высоких доз циклофосфана, входящего в режим кондиционирования ВЕАС, при помощи МРТ, авторы выявили увеличение конечного систолического объема левого предсердия и конечного диастолического и систолического объемов левого желудочка при отсутствии достоверных изменений показателя ФВ ЛЖ [22].

Сцинтиграфия миокарда

Сцинтиграфия миокарда, широко использующаяся в кардиологической практике для оценки перфузии и сократительной способности миокарда ЛЖ, в настоящее время относительно редко включается в перечень обследования пациентов с гемобластозами. При анализе литературных данных за последние несколько десятилетий можно встретить ряд сообщений, в которых с помощью перфузионной сцинтиграфии оценивали токсические эффекты химиотерапии и лучевой терапии на миокард левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с лимфомой Ходжкина [13, 14, 16]. Примечательно, что результаты ис- следований отличались в зависимости от того, какой из радиофармпрепаратов был использован. Сцинтиграфия с 201Таллием (201Tl) выявляла нарушения перфузии миокарда ЛЖ примерно у 70% больных с лимфомой Ходжкина, получивших лучевую терапию, как единственный метод лечения или в сочетании с химиотерапией [13,16]. При использовании радиофармпрепаратов, меченных 99mТехнецием (99mTc), доля пациентов с дефектами перфузии составляла лишь 5% [14]. Такие существенные отличия связаны, вероятно, с тем, что исследования с 201Tl датируются 80–90 гг прошлого века, когда режимы лучевой терапии отличались значимо большей лучевой нагрузкой и соответственно большим кардиотоксиче-ским воздействием. Кроме того, совершенствование методов радионуклидной диагностики и широкое внедрение в клиническую практику метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, в том числе с синхронизацией ЭКГ пациента (синхро-ОФЭКТ), когда в большинстве случаев используются препарата технециевого ряда), возможно, позволило исключить число ложноположительных результатов. Исследований, в которых для оценки кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТКМ у больных с гемобластозами использовались методы радионуклидной диагностики, в доступной литературе не много. В одном из исследований [33] с помощью равновесной радионуклидной вентрикулографии (РРВГ) оценивали динамику изменения ФВ ЛЖ у пациентов со злокачественными лимфомами (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз) после ВХТ по схеме ВЕАМ и ауто-ТКМ: при этом метод не выявил значимых изменений показателя ФВ ЛЖ. В другом исследовании [18] авторы выявили корреляцию между частотой кардиологических осложнений и снижением показателя (ниже 55%) ФВ ЛЖ, измеренного до трансплантации с помощью РРВГ.

Наш собственный опыт применения синхро-ОФЭКТ, при которой мы проводили комплексную оценку, и перфузии и функции миокарда ЛЖ, у данной категории больных до и после лечения показывает, что ВХТ и ауто-ТКМ влияют, как на показатели сегментарной перфузии,

Рис. 2. ЭХО-КГ пациентки с лимфомой Ходжкина. Перикардит, развившийся после ВХТ по схеме ВЕАМ

Рис. 3. Перфузионные полярные диаграммы миокарда ЛЖ пациента с неходжкинской лимфомой: умеренное увеличение зоны диффузной гипоперфузии после ВХТ и ауто-ТКМ (справа) по сравнению с исходными данными (слева)

так и региональной функции миокарда ЛЖ. Однако, согласно нашим данным, эти изменения носят диффузный характер без четкой дифференциации локальных дефектов перфузии или локальных зон снижения сократимости миокарда ЛЖ. При этом достоверных различий по площади общей зоны гипоперфузии, а также общей ФВ ЛЖ до и после лечения нами не выявлено (p > 0,05) (рис. 3).

Гистологические исследования

Данные гистологического исследования сердца больных, перенесших ВХТ и ауто-ТКМ, были получены исключительно при аутопсии. Кроме описания немногочисленных клинических случаев умерших после проведения ауто-ТКМ, в доступной литературе цитируется исследование, выполненное на материале аутопсий 7 пациентов [17]. Авторы обнаружили участки коагуляционного некроза в миокарде, а также гистологические изменения, аналогичные тем, которые встречаются у больных с высокой кумулятивной дозой антрациклинов (глыбчатый хроматин ядер и вакуолизация миокардио-цитов, диффузный интерстициальный миокардиальный фиброз).

Заключение

Неуклонный рост заболеваемости гемобластозами в последние несколько десятилетий диктует необходимость оптимизации подходов к химиотерапевтическому лечению и адекватной оценки токсичности проводимой терапии. Появление новых технологий и развитие методов диагностики позволяют глубже оценивать влияние хими- опрепаратов на различные органы и системы пациента. В данном контексте перспективными направлениями для оценки кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТСКК являются мониторинг уровней натрийуретических пептидов, уровней тропонинов, измеренных высокочувствительными тестами, использование синхро-ОФЭКТ. Дальнейшие исследования по данной теме, в том числе проводимые на базе Пироговского центра, позволят на современном уровне оценить степень влияния ВХТ и ауто-ТСКК на сердечно-сосудистую систему больных гемобластозами.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ

1986 May 15;57(10):2061-9