Symptom monitoring in patients with lymphomas at early and long-term follow-up after autologous hematopoietic stem cell transplantation

В настоящее время аутологичная трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация кроветворных стволовых клеток (ТКСК) является перспективным методом лечения лимфопролиферативных заболеваний. Известно, что больные после высокодозной химиотерапии (ВХТ) с аутологичной ТКСК,испытывают ряд симптомов, которые вызваны как самим заболеванием, так и проведенной трансплантацией. Спектр симптомов может варьировать в зависимости от нозологии и стадии заболевания, вида трансплантации, режима кондиционирования и других факторов. От выраженности симптомов в значительной степени зависит профиль качества жизни больного и объем нарушений основных функций пациента [2, 12, 14, 15, 19, 20]. Во многом эффективное лечение симптомов у больного, которому проведена аутологичная ТКСК, определяется тем, насколько полноценно и своевременно проведена их оценка. При всей значимости оценки симптомов в различные сроки после трансплантации исследования в этой области немногочисленны. Имеются работы, посвященные изучению отдельных симптомов, в частности, слабости у больных после трансплантации [4, 8, 10, 13], а также исследования по мониторингу наиболее часто встречающихся симптомов в раннем и позднем посттрансплантационном периоде [5, 6, 7 ,9, 11 ,1 6, 17, 18].

Комплексный мониторинг параметров качества жизни и спектра симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ТКМ/ТКСК с учетом возникающих осложнений и эффективности их лечения не проводился. В клинике гематологии им. А.А. Максимова ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» в 2006–2011гг. проведено исследование «Показатели качества жизни и спектр симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК». В данной статье представлены результаты мониторинга симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК, полученные в рамках проведенного исследования.

Пациенты и методы

В анализ включены пациенты, которые приняли участие в исследовании «Показатели качества жизни и спектр симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК». Общая социально-демографическая и клиническая характеристика больных представлена в статье, посвященной анализу показателей качества жизни пациентов со злокачественными лимфомами после ВХТ+ТКСК и представленной в данной номере журнала. У подавляющего большинства больных (92%) до трансплантации зарегистрирован ответ на предшествующее лечение в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации.

Оценку симптомов проводили с помощью русскоязычной версии опросника оценки основных симптомов

M.D. Anderson Symptom Inventory (MDASI) [1]. Опросник имеет следующую структуру:

• •  13 цифровых (0–10) оценочных шкал для определе

ния выраженности боли, слабости, тошноты, рвоты, сухости во рту, одышки, сонливости, нарушения сна, нарушения аппетита, нарушения памяти, чувства подавленности, грусти, а также онемения ( покалывания ) за последние 24 ч (от 0 – полное отсутствие симптома до 10 – максимальная выраженность симптома, которую можно представить);

• •    6 цифровых (0–10) оценочных шкал для определения степени влияния симптомов на различные аспекты жизни больного за последние 24 ч – на общую активность, настроение, отношения с другими людьми, работу, способность двигаться и радоваться жизни (от 0 – отсутствие влияния симптомов на ту или иную составляющую жизнедеятельности до 10 – симптомы полностью изменяют один из аспектов жизни).

Опросник MDASI переведен на русский язык в соответствии с международными требованиями; русская версия опросника обладает необходимыми психометрическими свойствами [1].

При анализе выраженности симптомов использовали следующие градации степени их тяжести (по шкале от 0 до 10) [3]:

• •    незначительно выраженный симптом: 1–4 балла;

• •    умеренно выраженный симптом: 5–6 баллов;

• •    значительно выраженный симптом: 7–10 баллов.

При анализе значительно выраженных симптомов процент больных рассчитывали исходя из количества больных, имеющих данный симптом.

Оценку симптомов проводили в следующие сроки: Т-скрининг – перед проведением аутологичной ТКСК, Т1 – через 90 дней после трансплантации (Д+90), Т2 – через 180 дней трансплантации (Д+180), Т3 – через 360 дней трансплантации (Д+360) и Т4 – в отдаленные сроки, более чем через 360 дней после трансплантации.

Для получения демографических и клинических данных на каждого больного заполняли клиническую карту, которая содержала информацию о заболевании и лечении.

Анализ спектра симптомов, испытываемых пациентами, проводили с помощью следующих методов статистического анализа: тестов Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка для характеристики распределения данных, парного t-критерия Стьюдента и/или его непараметрического аналога – критерия Вилкоксона, дисперсионного анализа повторных измерений и/или рангового критерия Фридмана для повторных измерений с последующим использованием критериев post hoc для проверки статистической значимости различий между анализируемыми показателями. Кроме этого, значимость различий показателей определяли на основании величины эффекта (effect size, ES). Величина эффекта характеризует наличие или отсутствие клинической значимости различий показателей. Величина эффекта – стандартизованная раз- ность между двумя средними исследуемых показателей. Используют следующие градации величины эффекта: 0 – <0,2 – нет эффекта; 0,2 – <0,5 – малый эффект; 0,5 – <0,8 – средний эффект; ≥0,8 – большой эффект.

Все тесты были двусторонними, различия между сравниваемыми группами признавали статистически значимыми при уровне p <0,05, Статистический анализ был проведен с использованием программного обеспечения SPSS 13.0.

Результаты и обсуждение

Характеристика встречаемости и выраженности симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК

Информация о встречаемости симптомов у больных злокачественными лимофмами до и в разные сроки после ВХТ+ТКСК представлена на рис. 1. До трансплантации наиболее распространенным симптомом являлась слабость . Слабость испытывали 62% пациентов. Кроме того, пациенты испытывали сонливость (58%), чувство печали (47%), сухость во рту (45%), одышку (41%), снижение памяти (41%), онемение/покалывание (41%), боль (41%), чувство подавленности (39%) и снижение аппетита (36%). При этом более трети пациентов, имеющих тот или иной симптом, испытывали его как значительно выраженный (7 и более баллов): одышка (42%), снижение памяти (42%), онемение/ покалывание (37%), чувство подавленности (37%), чувство печали (33%), сонливость (31%), слабость (30%).

Через 3 мес. после аутологичной ТКСК встречаемость ряда симптомов увеличилась. Наиболее часто встречающимся симптомом у больных злокачественными лимфомами через 3 месяца после ТКСК по-прежнему являлась слабость . Слабость испытывали большинство пациентов (84%). Кроме того, большинство пациентов испытывали боль (61%), одышку (60%) и сонливость (56%). Почти у половины больных были чувство подавленности (48%) и нарушение сна (43%). Количество пациентов, которые имели значительно выраженные симптомы, изменилось несущественно. У около трети пациентов, испытывающих слабость , чувство подавленности , сонливость , чувство печали и снижение аппетита , данные симптомы были значительно выражены.

Через 6 месяцев после аутологичной ТКСК встречаемость симптомов изменилась незначительно по сравнению с соответствующими показателями через 3 месяца после трансплантации. По-прежнему чаще всего встречались слабость (78% пациентов), одышка (60%), сонливость (56%), боль (51%), нарушение сна (45%) и чувство подавленности (42%). При этом количество пациентов, которые испытывали значительно выраженные симптомы, уменьшилось.

Через 1 год после аутологичной ТКСК отмечалась тенденция к снижению встречаемости ряда симптомов. В эти сроки после трансплантации наиболее распространенными были слабость (68%), снижение памяти (54%),

Рис. 1. Встречаемость симптомов у больных злокачественными лимфомами до и в разные сроки после ТКСК (опросник MDASI)

боль (51%) и сонливость (46%). Количество пациентов, которые испытывали значительно выраженные симптомы, уменьшилось. В отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК (более 1 года) встречаемость некоторых симптомов была сходна с таковой через 1 год после трансплантации. При этом отмечалось увеличение больных, испытывающих сонливость (64% против 46%), онемение (61% против 39%) и нарушение сна (49% против 38%). Кроме того, в отдаленном периоде после трансплантации большинство пациентов испытывали слабость (71%) и одышку (59%). При этом пациентов, которые испытывали значительно выраженные симптомы (интенсивность 7 баллов и выше) в отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК стало значительно меньше, чем в течение первого года после трансплантации.

Таким образом, в ранние сроки после ВХТ+ТКСК встречаемость большинства симптомов увеличилась по сравнению с предтрансплантационным периодом. Через 1 год после трансплантации распространенность симптомов была меньше, чем в ранние сроки после трансплантации. Количество пациентов, которые испытывали значительно выраженные симптомы, уменьшилось. В отдаленные сроки после аутологичной ТКСК спектр и распространенность симптомов были сходными с таковыми до трансплантации. При этом большинство больных продолжали испытывать слабость (71%), сонливость (64%), онемение (61%) и одышку (59%) – эти симптомы встречались у больных лимфомами чаще в отделенный посттрансплантационный период, чем до трансплантации. Количество пациентов, которые испытывали значительно выраженные симптомы (интенсивность 7 баллов и выше) в отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК, стало значительно меньше, чем в течение первого года после трансплантации.

На рисунке 2 (а–г) представлены показатели выраженности симптомов у больных злокачественными лимфомами до и в разные сроки после ВХТ+ТКСК.

Как видно из рисунка, выраженность большинства симптомов в сроки Д+90 увеличилась по сравнению с предтрансплантационным уровнем. При проведении сравнительного анализа выраженности симптомов до ВХТ+ТКСК и в сроки Д+90 выявлено увеличение выраженности симптома снижение аппетита . Величина изменения (ES) соответствует «малому эффекту» (0,41). Также выявлены статистически значимые различия в выраженности этого симптома (р<0,01). Через 6 мес после трансплантации выраженность ряда симптомов была выше, чем до трансплантации. При этом значимых изменений в выраженности симптомов не выявлено. Через 1 год после ВХТ+ТКСК отмечено некоторое уменьшение выраженности большинства симптомов по сравнению с исходными показателями. Наиболее существенным было снижение выраженности одышки (1,3 против 1,9). Величина изменения (ES) его выраженности соответствует «малому эффекту» (0,4). Статистически значимых различий в выраженности симптомов до и через 1 год после ТКСК не выявлено. На основании анализа данных рисунка 2г можно сделать заключение, что выраженность большинства симптомов у больных злокачественными лимфомами в отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК меньше, чем до операции. При этом статистически значимые различия между показателями не выявлены.

Таким образом, в течение первого года после ВХТ+ТСК выраженность некоторых актуальных симптомов у больных злокачественными лимфомами увеличилась, а их выраженность в отдаленные сроки после трансплантации уменьшилась по сравнению с предтран-сплантационным уровнем.

Анализ спектра симптомов у больных злокачественными лимфомами в группах с разным клиническим ответом на лечение

В анализ включены 50 пациентов, у которых оценивали клинический ответ через 3 мес. после трансплантации и которые заполнили опросники оценки симптомов. В зависимости от клинического ответа пациентов разделили на группы:

• 1-я группа – пациенты, имеющие полный ответ, частичный ответ или стабилизацию, n=44

• 2-я группа – пациенты с прогрессированием заболевания, n=6.

В табл. 1 представлены показатели выраженности симптомов в указанных группах больных.

Табл. 1. Выраженность симптомов в группах больных с разным

Наиноие симптома	я гуппа		2-яуп		Велич эффекта (ES)
	ср. зн.	ст. откл.	ср. зн.	ст. откл.
Боль	1,7	2,5	4,8	2,5	1,1
Слабость	3	2,9	6,7	2,3	1,2
Тошнота	0,6	1,6	0,3	0,5	–
Нарушение сна	1,4	2,5	2,3	3,1	0,34
Чувство подавленности	1,6	2,8	2,7	3,9	0,37
Одышка	1,9	2,6	3	2,2	0,44
Снижение памяти	1,3	2	2	4	0,3
Снижение аппетита	1,7	2,5	4,3	2,1	1
Сонливоь	,8	2,4	4,5	4,1	0,96
Сухть рту	1,2	2,	3	3	0,69
Чувство печали	1,5	2,6	3,2	3,8	0,6
Рвота	0,3	1	0,5	1,2	–
Онемение/покалывание	1,3	1,9	1,7	3,2	–

■ Тскр ■ Т(Д+90)                                                             ■ Тскр ■ Т(Д+180)

■ Тскр ■ Т(Д+180)                                                            ■ Тскр ■ Т(Д+360)

Рис. 2 (а–г) . Выраженность симптомо в у больных лимфомами до и в разные сроки после ТКСК (опросник MDASI)

Сравнительный анализ выраженности симптомов показал, что выраженность всех симптомов у больных с прогрессированием выше, чем в группе больных, у которых зарегистрирован клинический ответ на лечение. При анализе различий на основании величины эффекта было установлено, что величина эффекта (ES) для симптомов боль, слабость, снижение аппетита и сонливость соответствует «большому эффекту», для симптомов сухость во рту и чувство печали – «среднему эффекту». Для симптомов нарушение сна, чувство подавленности, одышка и снижение памяти величина эффекта соответствует

«малому эффекту». Статистический анализ сравнений между руппами не про одили из-з малого количества пациен в в групепрр иовае а левани

В табл. 2 представлены показатели встречаемости симптомов в группах больных.

При сравнительном анализе встречаемости симптомов было установлено, что пациенты с прогрессированием заболевания через 3 мес после ВХТ+ТКСК чаще испытывают симптомы, чем пациенты, у которых был клинический ответ на лечение. При этом ведущими симптомами в обеих группах являлись боль и слабость . Эти симптомы испытывали большинство пациентов.

Заключение

В рамках данного исследования впервые проведен полноформатный мониторинг симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК. В соответствии с современными стандартами исследования симптомов проведено изучение спектра симптомов и степени их выраженности с использованием стандартизированных инструментов. С помощью опросника оценки симптомов у онкологических больных MDASI проведен мониторинг встречаемости и выраженности симптомов у больных лимфомами в разные сроки в течение первого года после аутологичной ТКСК и в отдаленном посттрансплантационном периоде.

Выявлены закономерности изменения спектра и выраженности симптомов в ранние и отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК. Через 3 месяца после аутологичной

Табл. 2. Встречаемость симптомов в группах больных с разным клиническим ответом на лечение через 3 мес. после ВХТ+ТКСК (опросник MDASI)

Симптом	1-я группа		2-я группа
	Кол-во больных, имеющих симптомы; n (%)	Кол-во больных, имеющих значительно выраженные симптомы; n (% от имеющих симптомы)	Кол-во больных, имеющих симптомы; n (%)	Кол-во больных, имеющих значительно выраженные симптомы; n (% от имеющих симптомы)
Боль	26(59)	6(23)	6(100)	3(50)
Слабость	37(84)	12(32)	6(100)	5(83)
Тошнота	7(16)	1(14)	2(33)	0(0)
Нарушение сна	18(41)	5(28)	3(50)	1(33)
Чувство подавленности	20(45)	7(35)	3(50)	1(33)
Одышка	26(59)	5(19)	5(83)	2(40)
Снижение памяти	20(45)	5(25)	2(33)	1(50)
Снижение аппетита	19(43)	6(32)	6(100)	2(33)
Сонливость	23(52)	7(30)	4(67)	3(75)
Сухость во рту	16(36)	3(19)	4(67)	1(25)
Чувство печали	18(41)	6(33)	4(67)	2(50)
Рвота	4(9)	0(0)	1(17)	0(0)
Онемение/покалывание	18(41)	4(22)	2(33)	1(50)

ТКСК встречаемость и выраженность ряда симптомов увеличилась по сравнению с предтрансплантационным периодом, что могло быть обусловлено токсическими эффектами высокодозной химиотерапии. Через 6 месяцев после аутологичной ТКСК выраженность и встречаемость симптомов изменилась несущественно по сравнению с соответствующими показателями через 3 месяца после трансплантации. При этом уменьшилось количество пациентов, испытывающих значительно выраженные симптомы. Через 1 год после аутологичной ТКСК отмечалась тенденция к снижению встречаемости и выраженности ряда симптомов. В эти сроки после трансплантации наиболее распространенными симптомами были слабость, снижение памяти, боль и сонливость . Количество пациентов, которые испытывали значительно выраженные симптомы, уменьшилось. В отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК (более 1 года) встречаемость некоторых симптомов была сходна с таковой через 1 год после трансплантации. При этом отмечалось увеличение больных, испытывающих сонливость, онемение и нарушение сна . Кроме того, в отдаленном периоде после трансплантации большинство пациентов испытывали слабость и одышку . Пациентов, которые испытывали значительно выраженные симптомы (интенсивность 7 баллов и выше) в отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК стало значительно меньше, чем в течение первого года после трансплантации. При этом большинство симптомов в отдаленный посттрансплантационный период были выражены в меньшей степени, чем до трансплантации. Выраженность и встречаемость симптомов были выше у больных, у которых зарегистрирован клинический ответ на лечение через 3 мес. после ВХТ+ТКСК, чем у больных с прогрессированием заболевания.

Данные о спектре и выраженности симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после аутологичной ТКСК позволяют получить важную дополнительную информацию, которая наглядно иллюстрирует целесообразность оценки симптомов у данной категории больных как в ранний, так и отдаленный период после трансплантации, с целью их своевременного контроля.