Optimization of the treatment of liver failure in patients with obstructive jaundice

Наряду с увеличением частоты встречаемости патологии органов гепатопанкреатобилиарной системы возрастает и количество осложнений [1; 2]. Одним из таких осложнений, относящихся к тяжелым, является механическая желтуха (МЖ), которая может стать причиной развития печеночной недостаточности (ПН) [3; 4]. При её развитии и наступлении печеночной декомпенсация значительно возрастает риск летальности, которая, по данным разных авторов, может достигать до 50–60% случаев [5; 6]. Терапия ПН у пациентов с МЖ направлена, прежде всего, на поддержание печеночных функций, предотвращение возникновения вторичных осложнений и обеспечение наиболее оптимальных условий для регенерации печеночных клеток. При ПН общее количество функционирующих гепатоцитов снижается ниже критического предела. В результате этого, при декомпенсированной форме ПН происходят нарушения основных функций печени — снижается её детоксикационная и синтетическая способности, а также возникают нарушения в регуляции процессов метаболизма [7; 8]. При МЖ в патогенезе ПН большую значимость имеет кумуляция в организме пациента токсических продуктов обмена веществ, циркулирующих в крови в виде связанных с альбумином комплексов. К таковым относят: неконъю-гированную форму билирубина, желчные кислоты, цепи которых имеют среднюю длину, бензодиазепины, а также аминокислота триптофан. Перечисленные выше альбу-мин-связанные токсины (АСТ) играют основную роль в органных функциональных нарушениях при развитии ПН. В результате дисфункции печеночных клеток в крови наблюдается кумуляция как водорастворимых веществ (аммиак), так и альбумин-связанные токсинов, которые обусловливают появление клинических признаков ПН, нарушение функциональной способности оставшихся печеночных клеток, препятствуя восстановлению поврежденных гепатоцитов [9; 10].

При применении экстракорпоральных методов лечения отмечается эффективное устранение токсинов и разрешение возникших осложнений [11–13].

В этом отношении важное значение в лечении ПН у больных МЖ имеет применение альбуминового диализа, именуемого также как МАРС-терапия (то есть с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы). При проведении альбуминового диализа в качестве специфического молекулярного адсорбента используется альбумин, который помогает эффективно устранить альбу-мин-связанные токсические комплексы, играющие ведущую роль в механизмах развития эндогенной интоксикации.

Цель исследования — оптимизация результатов терапии ПН у пациентов с МЖ.

Материалы и методы

Были проанализированы результаты диагностики и комплексной терапии ПН у 38 пациентов с МЖ средней и тяжелой степени тяжести. Основными причинами МЖ были: холедохолитиаз — в 15 (39,5%) наблюдениях, рубцовая стриктура желчных путей и сформированных билиодигестивных анастомозов — у 9 (23,7%) пациентов, стеноз большого дуоденального сосочка — в 6 (15,8%) случаях, прорыв эхинококковой кисты печени в желчевыводящие протоки — в 4 (10,5%) случаях и синдром Мирризи — в 4 (10,5%) наблюдениях.

По степени тяжести МЖ больные были распределены в соответствии с классификацией, предложенной Э.И. Гальпериным и соавт. (2012) [14]. Следует отметить, что больные с механической желтухой класса А (легкая степень) не были включены в исследование. Пациентов с классом В (средняя степень тяжести заболевания) механической желтухи доброкачественного генеза было 17 (44,7%), с классом С (тяжелая степень) — 21 (55,3%).

Основными показателями течения МЖ считали степень выраженности ПН. Для этого изучались данные лабораторных исследований, показатели гемодинамики, суточного диуреза, уровень концентрации билирубина в сыворотке крови, уровень содержания мочевины в крови и альбумино-глобулиновый коэффициент (Табл. 1).

У всех 38 наблюдаемых нами пациентов с МЖ отмечалось наличие ПН различной степени выраженности.

ПН в стадии субкомпенсации наблюдалась у 20 (52,6%) пациентов, в стадии декомпенсации — у 18 (47,4%). Необходимо отметить, что в 14 (36,8%) наблюдениях у больных с МЖ, осложненной ПН, наблюдались явления печеночной энцефалопатии.

Табл. 1. Результаты оценки степени тяжести ПН у пациентов с МЖ

Используемые параметры	Степень выраженности ПН
	I степень	II степень	III степень
Продолжительность МЖ	0–7 суток	7–14 сутки	свыше 14 сутки
Энцефалопатия	отсутствует	уменьшение аппетита, нарушение сна, снижение активности	исчезновение аппетита, значительное снижение активности, нарушение циклов сна, эйфория
Показатели гемодинамики	без изменений	без изменений	снижение АД
Суточный диурез	в пределах нормы	в пределах нормы	уменьшение
Концентрация сывороточного билирубина, мкмоль/л	ниже 100	от 100 до 200	выше 2000
Концентрация сывороточной мочевины	в пределах нормы	в пределах нормы	увеличение
Альбумин/глобулиновый коэффициент	ниже 1,2	от 1,2 до 0,9	выше 0,9

Наличие ПН у больных с МЖ устанавливали на основании клинико-лабораторно-инструментальных данных, а также по результатам объективного осмотра.

Обработка статистических данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA10.0» (Stat SoftInc., USA). Для сравнения двух независимых групп исследования между собой по количественному признаку использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни, для зависимых — Т-критерий Уилкоксо-на. Множественные сравнения независимых значений выполняли с помощью ANOVA Крускала-Уоллиса, для зависимых групп использовался критерий Фридмана. Для определения различий между группами по качественным признакам использовался критерий χ ², в том числе с поправкой Йетса и точный критерий Фишера. Различия статистически считались значимыми при p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Стоит подчеркнуть, что у больных МЖ при развитии ПН наблюдается увеличение в крови водорастворимых субстанций (аммиак), а также альбумин-связанных токсических комплексов. Помимо этого, увеличение общего количества токсических веществ в крови сопровождается дисфункций, оставшихся гепатоцитов и угнетением процессов восстановления пораженных печеночных клеток. В результате этого нарушаются и функции не только печени, но и других органов — головного мозга, сердечнососудистой и почечной систем, что приводит к развитию полиорганной недостаточности.

В лечении больных с МЖ, осложненной ПН, патогенетически обоснованным является удаление в предоперационном периоде АСТ и продуктов перекисного окисления липидов с целью подготовки больных к проведению оперативных вмешательств и улучшения непосредственных результатов хирургического лечения. В комплексном лечении данных больных применялась МАРС-терапия или альбуминовый диализ в комбинации с антиоксидантными и антигипоксантными лекарственными средствами.

При проведении альбуминового диализа в качестве специфического молекулярного адсорбента используется альбумин, который помогает эффективно устранить альбумин-связанные токсические комплексы, играющие ведущую роль в механизмах развития эндогенной интоксикации.

В лечении МЖ, особенно для профилактики и лечения печеночной и полиорганной недостаточности, у больных со средней и тяжелой степенью тяжести желтухи класса В и С применялся МАРС в сочетании с антигипок-сантным и антиоксидантным средством Ремаксол.

Методика МАРС в сочетании с применением анти-гипоксантов и антиоксидантов. Для проведения МАРС-терапии применялось гемодиализное оборудование «искусственная почка» F-4008Е (фирмы Fresimus, ФРГ) с использованием монитора MARS (фирмы Gambro, Швеция). В экстракорпоральный контур вводили 20% раствор альбумина в объеме 600 мл. Помимо этого, в систему воротной вены (через пупочную вену) капельно вводили ремаксол в объеме 200 мл. Всего проводилось 12 курсов МАРС-терапии с комбинированным применением противооксидантных и противогипоксических средств. Средняя длительность одного сеанса составляла 6,3±1,5 ч. Каждый последующий сеанс проводился спустя 12–48 часов.

С целью обеспечения постоянного доступа к сосудам при проведении МАРС-терапии выполнялась катетеризация центральной вены (подключичной либо внутренней ярёмной вены).

Комбинированное применение МАРС-терапии и антигипоксанто-антиоксидантной терапии у больных МЖ с классом С и наличием признаков ПН позволило эффективно купировать проявления возникшего осложнения (Табл. 2).

В этой таблице отражено влияние МАРС-терапии и антигипоксанто-антиоксидантного лечения МЖ, осложненной ПН. На фоне проводимой терапии у больных наблюдались положительные изменения со стороны динамических показателей, отражающих состояние белковосинтетической печеночной функции, главным образом, это увеличение уровня содержания в плазме крови альбумина — на 13,5% и количества холестерина — на 23,3%.

При исследовании в динамике спустя двое суток от начала применения МАРС-терапии в сочетании с противогипоксантными и противооксидантными средствами наблюдалось уменьшение показателей АсАт, АлАт, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, что являлось признаком наличия цитолитических и холестатических процессов. Так, к этому времени показатели АсАт уменьшились на 17%, показатели АлАт — на 12,2%, а показатели щелочной фосфатазы и гамма-глу-тамилтрансферазы — на 15,9% и 26%, соответственно. Также, спустя 7 суток от начала терапии наблюдалось уменьшение показателей всех фракций билирубина. При этом показатели общего билирубина уменьшились на 56% относительно исходных значений.

При применении МАРС-терапии отмечалось заметное улучшение гемостатических показателей, а именно, уровень тромбоцитов повысился на 25,5% относительно исходных величин. Также на 4–8 сутки от начала терапии отмечалось снижение показателей АЧТВ, что являлось признаком улучшения синтетической функции печени и гемостаза.

Включение в комплекс МАРС-терапии антигипокси-ческой и антиоксидантной внутрипортальной терапии, позволило в значительной степени снизить уровень «оксидантной токсемии» и «эндотоксемии». Начиная со 2 суток и по 5 сутки исследования отмечалось снижение уровня ДК до 1,5±0,03 опт.пг/мл и 1,2±0,01 оп. пг/мл и МДА — 3,4±0,21 ммоль/мг и 3,1±0,18 нмоль/мг. Также в эти сроки отмечалось снижение показателей уровня лактата крови до 2,0±0,6 ммоль и 1,9±0,4 ммоль, соответственно.

Табл. 2. Изменение показателей функциональной способности при применении МАРС-терапии в комбинации с антигипоксантными и антиоксидантными средствами в динамике (n = 38)

Параметры	До терапии	Сроки наблюдения, дни				р
		2 сутки	4 сутки	8 сутки	10 сутки
Состояние синтетической функциональной способности
Холестерин, ммоль/л	2,61±0,133	2,68±0,142	2,73±0,136	2,76±0,140	3,18±0,110	>0,05
Альбумин, г/л	27,4±0,51	28,0±0,51	29,0±0,50	29,6±0,56	31,0±1,19	>0,05
Цитолиз и холестаз
АсАт, ед/л	236±20,5	196±17,3	163±13,9	149±12,9	89±12,2	<0,001
АлАт, ед/л	207±14,5	183±13,1	157±10,7	137±10,0	73±8,6	<0,001
ЩФ, ед/л	214±20,1	178±16,7	160±14,4	124±12,0	100±10,9	<0,001
ГГТ ед/л	300±45,2	231±34,7	202±29,3	155±21,7	94±11,8	<0,001
Состояние процессов обмена билирубина
Общий билирубин, мкмоль/л	304±18,4	278±17,1	253±15,5	229±13,9	127±19,9	<0,001
Прямой билирубин, мкмоль/л	179±12,6	162±11,4	147±10,0	136±9,4	76±12,6	<0,001
Непрямой билирубин, мкмоль/л	128±17,2	117±10,2	110±9,7	95±7,7	50±8,2	<0,001
Гемостатические показатели
Тромбоциты, чис.	137±12,6	141±13,0	142±12,4	143±11,9	171±12,6	>0,05
АЧТВ, с.	64±2,3	55±2,3	53±2,4	51±2,5	43±2,7	<0,05
МНО	2,26±0,102	2,11±0,102	1,95±0,092	1,92±0,089	1,91±0,094	>0,05
Фибриноген, г/л	2,20±0,095	2,28±0,107	2,45±0,118	2,58±0,132	2,88±0,171	>0,05
Показатели состояния ПОЛ
ДК, оп мл/мг	1,92±0,07	1,74±0,08	1,63±0,04	1,5±0,03	1,2±0,01	<0,01
МДА, нмоль/мг	4,2±0,08	3,7±0,04	3,5±0,22	3,4±0,21	3,1±0,18	<0,05
МСМ, усл.ед	0,1156±0,054	0,947±0,018	0,828±0,032	0,428±0,062	0,328±0,081	<0,001
Лактат крови, ммол	3,2±0,04	2,9±0,07	2,4±0,10	2,0±0,06	1,9±0,04	<0,01

Примечание : р — статистическая значимость различия показателей в динамике (по критерию Фридмана).

Таким образом, применение МАРС-терапии в сочетании с противогипоксическими и противооксидантными средствами в лечении пациентов с МЖ, осложнившейся развитием ПН, показало свою высокую эффективность, отсутствие неблагоприятных и побочных эффектов, которые могут наблюдаться при развитии послеоперационных осложнений.

При таком способе лечения наблюдается хороший детоксикационный эффект, исчезают признаки оксидантного стресса и эндогенной интоксикации, цитолитического и холестатического процессов, нормализуется состояние гемодинамики у больного. Также наблюдалось улучшение белково-синтетической функции печени, благодаря выведению из организма вредных токсинов и АСТ, и восстановлению белкового дефицита.

После проведенных методов лечения развитие осложнений в раннем послеоперационном периоде наблюдалось у 15 (39,5%) из 38 больных, из них умерло 4 (10,5%) больных.

Данные литературы [14] и полученные в ходе исследования результаты показали, что при МЖ, особенно возникшей на фоне выраженных морфофункциональных изменений в печени, обусловленных их поражением, происходит снижение массы функционирующих клеток. Оставшийся участок паренхимы печени при развитии МЖ является легко уязвимым воздействию токсических веществ и бактериальных токсинов. При этом увеличение содержания в организме пациентов с МЖ токсических продуктов обмена веществ может привести к развитию и прогрессированию острой ПН. В то же время гидрофобные вещества попадают в системный кровоток в форме связанных с альбумином и компонентами оксидативного стресса комплексов, к числу которых относятся: неконъю-гированный билирубин, триглицериды со средней длиной цепи, желчные кислоты, производные бензодиазепинов, а также триптофан.

В своем исследовании Беляев А.Н. и соавт. [15], провели анализ результатов лечения пациентов с МЖ. Для этого авторы распределили всех наблюдаемых пациентов на 3 группы в зависимости от применяемой в послеоперационном периоде тактики лечения. У пациентов 1-й группы использовалась традиционная схема базисного лечения, у пациентов 2-й группы в комплексной терапии применялась внутривенная озонотерапия, а у пациентов 3-й группы применялась внутрипортальная озонотерапия с использованием 0,9% изотонического раствора натрия хлорида. Было выявлено, что у пациентов 3-й группы на 15 сутки после проведенного курса лечения наблюдалось более значимое снижение показателей связанного и несвязанного билирубина (12,80±1,30 и 7,60±1,20 мкмоль/л, соответственно), чем у пациентов 1 группы (26,57±4,95 и 34,57±5,34 мкмоль/л, соответственно), а также отмечались более низкие показатели АлАТ (на 40,9%). Полученные результаты сви-

детельствовали о том, что применение озонотерапии способствовало более эффективной профилактике развития острой ПН в послеоперационном периоде, при этом частота случаев возникновения осложнений в послеоперационном периоде оказалась ниже на 5,4%, а частота случаев летального исхода — на 7,6%.

В работах Бекбауова С.А. и соавт. [16] описываются результаты диагностики и лечения печеночно-почечной недостаточности при МЖ. У 120 больных с помощью хроматографии и масс-спекторметрии была изучена роль токсических кишечных метаболитов, в частности аммиака и высокотоксичных нитросоединений в моче, в патогенезе печеночно-почечной недостаточности и определены способы ее коррекции с использованием одновременной дозированной декомпрессии желчных протоков в виде назобилиарного дренирования в сочетании с энтеропротективной терапией рифаксимином и лактулозой.

На наш взгляд ведущими механизмами формирования ПН при различной степени тяжести МЖ являются эндогенная интоксикация, гипоксия, «оксидантная эндотоксемия», нарушение цитокинового профиля и аммонийная интоксикация, для купирования которых целесообразным считается проведение МАРС-терапии в сочетании с внутрипортальным ведением антигипок-санто-антиоксидантного средства — ремаксол.

Выводы

• 1.    По мере прогрессирования тяжести МЖ (класс В и С) наблюдаются значительные и выраженные биохимические изменения в печени, прямо коррелирующие с тяжестью ПН.

• 2.    В предоперационном периоде в комплексном лечении больных с МЖ, осложненной ПН, для профилактики и терапии ПН необходимо применять альбуминовый диализ в сочетании с антиоксидантной и антигипок-сической терапией.

• 3.    Применение МАРС в сочетании с антиоксидантной и антигипоксической терапией способствует детоксикации, купированию явлений цитолиза и холестаза, оксидантного стресса, эндогенной интоксикации и стабилизации гемодинамики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).