Features of infusion therapy at the prehospital stage in hemorrhagic shock

Оказание помощи при кровотечениях является одной из давних, но до сих пор актуальных проблем в военно-полевой хирургии. Среди основных причин летальных исходов во время военных действий особого внимания заслуживает геморрагический шок, который представляет собой наиболее тяжёлое осложнение травм военнослужащих, а также гражданского населения, которое находилось в зоне боевых действий [1; 2]. Исходя из данных обзора жертв (n = 13842) гражданской войны в Сирии (с 2011 года) основными механизмами травмы были огнестрельные ранения (66,3%) и взрывы (31,3%), которые сопряжены с высоким риском тяжелых геморрагических осложнений [2]. Так же, согласно данным описательного анализа раненых в боях в Афганистане (2008–2014 гг.) 14% всех смертельных исходов приходилось на догоспитальный этап, что подчёркивает важность своевременного проведения лечебных мероприятий [4]. Кровотечения и связанные с ними геморрагические осложнения являются предотвратимой причиной смерти, поэтому своевременное и эффективное оказание медицинской помощи в данном случае имеет первостепенное значение [5].

Тяжелые травмы и ранения приводят к патологической кровопотере, вследствие которой происходит резкое снижение объёма циркулирующей крови (ОЦК), что и лежит в основе патогенеза геморрагического шока. Острая гиповолемия вызывает периферический вазоспазм, нарушение тканевой перфузии и гипотермию. Снижение кровотока в органах и тканях сопровождается развитием ацидоза с блокадой вазоконстрикции, что приводит к расширению артериол и заполнению кровью микроциркуляторного русла. Секвестрация крови и повреждение эндотелиальных клеток вследствие снижения сердечного выброса лежат в основе развития ДВС-син-дрома, который усугубляет тканевую гипоксию [6]. По мере восстановления сердечного выброса и тканевого кровотока наблюдается реперфузионное повреждение, сопровождающееся изменениями сосудистого тонуса, активацией коагуляции и свободно-радикального окисления, а также прямым цитотоксическим эффектом с развитием синдрома системной воспалительной реакции [7]. Так, по своей тяжести реперфузионное повреждение может иметь худшие последствия в сравнении с тканевой гипоксией, поэтому чрезвычайно важной задачей на до-

госпитальном этапе становится оказание пострадавшим своевременной медицинской помощи, направленной на восполнение ОЦК и профилактику дальнейших тяжелых осложнений вследствие усугубления патогенетических механизмов шока (централизация кровообращения, полиорганная недостаточность и т.п.) [8].

К ведущим клиническим признакам травматического геморрагического шока относятся: угнетение сознания без выявленной ЧМТ, отсутствующий пульс на лучевой или сонной артерии, САД ≤90 мм рт. ст. Основной целью оказания догоспитальной помощи пострадавшим с шоком является ранняя доставка к месту оказания высокоспециализированной помощи, сократив до минимума развивающуюся гипотермию, гиповолемию и коагулопатию.

Для достижения этой цели на догоспитальном этапе применяется следующий алгоритм, позволяющий про-филактировать прогрессирующие нарушения в системе гемостаза, предотвратить развитие синдрома полиорган-ной недостаточности и возникновение «порочного круга» при кровопотере: ацидоз, гипокоагуляция, гипотермия: 1) Механическая остановка кровотечения: наложение компрессионных повязок, тампонада раны гемостатическими губками, фиксация стабилизаторами переломов таза и т.д.;

• 2)    Обеспечение сосудистого доступа (катетеризация периферической вены или внутрикостный доступ) с проведением антифибринолитической терапии, а именно введение транексамовой кислоты уже при первых признаках развития шока в дозе 1 г в 100 мл 0,9% раствора NaCl или раствора Рингера. Необходимо обратить внимание на то, что препарат нельзя вводить на растворах гидроксиэтилированного крахмала, и для его введения нужен отдельный венозный доступ [9];

• 3)    Проведение инфузионно-трансфузионной терапии, направленной на борьбу с быстроразвивающейся гиповолемией и поддержание адекватной перфузии тканей и органов. Это подразумевает под собой правильный выбор объема, качества инфузионной терапии и скорости введения растворов. Несоблюдение перечисленных параметров может быть причиной безуспешности проводимой терапии [10].

Существует множество классификаций инфузионнотрансфузионных сред, однако, более практичным является разделение их на две большие группы: консервированная кровь и кровезаменители. К кровезаменителям относятся кристаллоидные растворы, коллоидные растворы, малообъёмные гипертонические инфузии и искусственная кровь (геленпол, перфторан). Группа консервированной крови включает цельную кровь, клеточные компоненты крови (эритроциты, тромбоциты), плазму и препараты плазмы (криопреципитаты, р-р альбумина).

Кристаллоидные растворы (физиологический раствор, раствор Рингера) обладают меньшим количеством побочных эффектов и активно используются при кровопотерях до 30% ОЦК (I и II степень тяжести шока) с целью быстрого достижения положительного гемодинамического эффекта. Возмещение кристаллоидными инфузионными средами проводится в трёхкратном объёме по отношению к кровопотере. Однако, их волемическое действие непродолжительно и/или недостаточно выражено, в связи с чем эти среды применяются преимущественно при легких степенях шока, небольших кровотечениях или же используются в сочетании с коллоидными растворами. Такая фармакокинетика кристаллоидов диктует необходимость переливания больших объемов для поддержания волемического статуса, однако это сопряжено с риском ятрогенного повреждения внутренних органов [11].

С целью повышения гемодинамического эффекта была создана концепция малообъёмной гипертонической инфузии, которая подразумевает введение концентрированных растворов натрия хлорида — 3; 5; 7,5%. Данные среды повышают осмотическую разность между кровью и межклеточным пространством, что теоретически увеличивает волемический эффект и усиливает стабилизацию гемодинамики при последующем применении коллоидных растворов (полиглюкин).

Коллоидные растворы — инфузионные среды, обладающие высокой коллоидно-осмотической активностью. Для характеристики последней применяется понятие «волемический коэффициент», который представляет собой величину прироста объёма внутрисосудистой жидкости на каждый миллилитр плазмозаменителя. Коллоидные растворы делятся на основные группы: препараты на основе гидроксиэтилкрахмала (Волювен 6%, Волекам 6%), препараты на основе желатина (Желатиноль, Гелофузин) и декстраны (Полиглюкин, Реополиглюкин). Они обладают волемическим, реологическим, гемостатическим эффектами, нормализуют гемопоэз, купируют ацидоз. Коллоидные плазмозаменители позволяют эффективно корректировать острую гиповолемию, однако их введение в больших объемах может сопровождаться развитием ряда осложнений (гемодилюционная коагулопатия, острый канальцевый некроз, или «декстрановая почка» и т. д.). В связи с большим размером молекул эти среды обладают анафилактогенными свойствами, могут провоцировать агглютинацию эритроцитов, что в последующем вызывает трудности в определении группы крови, в связи с чем показания к их применению строго ограничены (например, максимальный объём полиглюкина не должен превышать 1,2 литра в сутки).

В качестве инфузионно-трансфузионной терапии используют и естественные среды — препараты и компоненты крови: эритроцит-содержащие (эритроцитарная масса), тромбоцит-содержащие (тромбоцитарная масса), плазма (нативная, свежезамороженная). Их использование имеет некоторые преимущества: свежезамороженная плазма обеспечивает коррекцию развивающейся коагулопатии, а эритроцитарная масса восстанавливает недостаток эритроцитов и гемоглобина. Таким образом, проводится коррекция дефицита форменных элементов

крови, её белковых фракций, факторов свёртывания. Однако неправильная тактика компонентной инфузионнотрансфузионной терапии может привести к дисбалансу ОЦК, изменению реологических свойств, увеличению депонирования крови и в результате — развитию гиповолемии.

Большое количество разнообразных инфузионных сред с различными эффектами и свойствами обуславливают возможность выбора оптимального варианта инфузионной терапии при оказании медицинской помощи на догоспитальном этапе пострадавшим с геморрагическим шоком. В связи с актуальностью данной проблемы нами был проведён анализ литературы из научной базы PubMed и прочих интернет-ресурсов, посвященных вопросам проведения инфузионно-трансфузионной терапии на догоспитальном этапе пациентам с геморрагическим шоком.

В течение многих лет основными средствами оказания медицинской помощи при геморрагическом шоке являлись коллоидные и кристаллоидные растворы. Однако, было отмечено, что они обладают кратковременным эффектом, и это приводит к сильному коллапсу, поэтому ещё во время Первой мировой войны хирурги признали, что «прозрачная жидкость» уступает препаратам крови при проведении реанимации. Причиной задержки «переноса» препаратов крови на догоспитальный этап являлись логистические проблемы [12].

С целью повышения эффективности кровезаменителей были проведены исследования с применением гипертонического раствора хлорида натрия (7,5%) изолированно, либо совместно с декстранами. Согласно мета-анализу малообъёмные гипертонические инфузии не приводили к снижению смертности (изолированные инфузии — RR 0,96 [95% CI, от 0,82 до 1,12]; совместно с декстранами — RR 0,92 [95% CI, от 0,80 до 1,06]), не влияли на частоту развития осложнений (RR 1,03 [95% CI, от 0,78 до 1,36]) [13]. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального объема и режима их внутривенного введения.

Заменить газотранспортную функцию и решить логистические трудности в применении трансфузий могли бы препараты искусственной крови (например, перфторан). Они представляют собой кровезаменители, способные переносить кислород, что имеет большое преимущество перед коллоидными и кристаллоидными растворами. Существует несколько групп таких препаратов, различающиеся между собой способами создания и физическими свойствами, что, несомненно, отражается и на их функции. Данное направление является очень перспективным, однако на данный момент к клиническому использованию допущены только некоторые препараты с газотранспортным потенциалом ниже, чем у препаратов крови. В связи с этим при их применении пострадавший с геморрагическим шоком всё равно нуждается в донорских эритроцитах, однако искусственная кровь позволяет выиграть время [14].

Исходя из вышесказанных результатов применения кровезаменителей, актуальной проблемой становится возможность и необходимость проведения трансфузий на догоспитальном этапе, в процессе эвакуации, а так же изучение их влияния на выживаемость пациентов.

В научных базах имеется большое количество исследований различного уровня доказательности по применению догоспитальной трансфузии у пациентов с геморрагическими травмами. В 2017 году был опубликован систематический обзор литературы за 30 лет (1986–2016 гг.), включающий 29 гражданских и военных исследований с уровнями доказательности III–V. Гражданские исследования показали, что общая смертность была одинаковой как для пациентов, получивших эритроцитарную массу, так и для пациентов без трансфузии (37,5 и 38,7% соответственно, p = 0,8933). Смертность в исследовании с участием пострадавших военнослужащих была выше в группе, не получавшей догоспитальную кровь и/или плазму (p = 0,013), однако при детальном анализе было отмечено, что у военных с проведенной трансфузией догоспитальный этап был короче (p = 0,008), в большем проценте случаев удавалось расширить дыхательные пути и избежать дыхательных осложнений (p = 0,041), а так же частота сердечных сокращений при поступлении была ниже (p = 0,041), чем у контрольной группы. Так же были получены противоречивые данные об отсутствии преимущества в выживаемости при проведении догоспитальной трансфузии [15].

John B. Holcomb и соавт. провели ретроспективное исследование, основанное на анализе записей о пациентах с травмами — 8536 человек за 20-месячный период (сентябрь 2011-апрель 2013), из которых 1677 соответствовали критериям включения (ISS — 24, смертность — 26%). Догоспитальное переливание плазмы и/или эритроцитов приводило к улучшению показателей кислотно-основного состояния при поступлении в медицинское учреждение, уменьшению использования препаратов крови в течение первых суток, а так же снижению риска смерти в течение первых 6 часов после поступления. Однако различий в 24-часовой и 30-дневной смертности отмечено не было (OR 0,57, p = 0,117 и OR 0.71, p = 0,441, соответственно). Таким образом, трансфузии на этапе эвакуации показывали улучшение ранних результатов лечения, но общего преимущества не отмечалось [16].

Stacy A. Shackelford и соавт. предположили о возможном влиянии на выживаемость пациентов времени начала трансфузий от момента ранения. Ретроспективное когортное исследование включало 502 военнослужащих (средний возраст — 25 лет), из них 55 реципиентов и 447 человек, не получавших трансфузии. Смертность в течение 24 часов составила 5 и 19%, соответственно (-14% [95% CI, от -21 до -6%], p = 0,01), к 30 дню — 11% в группе реципиентов и 23% у людей без трансфузии (-12% [95% CI, от -21 до -2%], p = 0,04). Скорректированный коэффициент риска смертности (HR), связанный с догоспитальной трансфузией, составил в течение 24 ча-

сов — 0,26 ([95% CI, от 0,08 до 0,84], p = 0,02), а при сроке более 30 дней — 0,39 ([95% CI, от 0,16 до 0,92], p = 0,03). При этом было отмечено, что снижение 24-часовой смертности было связано со временем до первого переливания (догоспитально или в процессе госпитализации) только до 15 минут (HR 0,17 [95% CI, от 0,04 до 0,73], p = 0,02). Таким образом, было показано улучшение как ближайших, так и отдаленных результатов при проведении догоспитальной трансфузии в течение нескольких минут после ранения, по сравнению с отсроченными вливаниями или их отсутствием [17].

В 2018 году были опубликованы результаты двух проспективных рандомизированных исследований — PAMPer и COMBAT [18, 19]. Клиническое исследование PAMPer продемонстрировало почти 30% снижение смертности при переливании плазмы на догоспитальном этапе, однако в противовес ему исследование COMBAT не показало этого улучшения. Причина данных противоположных результатов не ясна, однако, Anthony E. Pusateri и соавторы предположили, что потенциал догоспитальной плазмы для улучшения выживаемости в исследовании COMBAT был потерян из-за очень короткого времени догоспитальной транспортировки, и как вследствие, своевременного и ускоренного проведения внутрибольничных трансфузий. Для ответа на этот вопрос был проведен анализ объединенных данных обоих исследований, который продемонстрировал значительную связь со временем догоспитальной транспортировки. При длительности эвакуации более 20 минут были отмечены повышенная смертность в группе стандартного ухода (HR 2,12 [95% CI, от 1,05 до 4,30], p = 0,04) и улучшение выживаемости в группе с догоспитальной плазмой (HR 0,78 [95% CI, от 0,40 до 1,51], p = 0,46). Учитывая другие факторы (различный способ доставки пациентов и т.п.) авторы пришли к выводу, что соотношение пользы и риска благоприятно для проведения догоспитальных трансфузий [20].

Исследование PAMPer послужило источником для ещё одного анализа, целью которого было определение эффективности различных видов догоспитальной трансфузии в сравнении с коллоидными растворами в отношении 30-дневной смертности [21]. Francis X Guyette и соавторы определили 4 группы догоспитальной реанимации среди пациентов с геморрагическим шоком: только кристаллоид, эритроциты, плазма и эритроциты+плазма. Регрессия Кокса определила связь между группами и 30-дневной смертностью с поправкой на риск. Наилучший результат был получен в группе «эритроциты+плазма» (HR 0,38 [95% CI, от 0,26 до 0,55], p<0,001), за которым следовали «плазма» (HR 0,57 [95% CI, от 0,36 до 0,91], p = 0,017) и «эритроциты» (HR 0,68 [95% CI, от 0,49 до 0,95], p = 0,025) против только кристаллоидов. Таким образом, данный анализ подтверждает худшую выживаемость при применении коллоидных растворов и наибольшую выгоду от смертности при использовании препаратов эритроцитов и плазмы. Идеальным вариантом может быть догоспитальная цельная кровь.

Преимущество использования сбалансированных комбинаций препаратов крови обозначали проспективное обсервационное мультицентровое исследование переливания крови при тяжелых травмах PROMMT и мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование PROPPR [22; 23]. Научная работа PROMMT продемонстрировала на материале около 900 пациентов значимое снижение риска госпитальной летальности в первые 6 часов после травмы при использовании в трансфузии комбинации плазмы, эритроцитарной и тромбоцитарной масс. Исследование PROPPR продемонстрировало эффективность комбинации «плазма:тромбоциты:эритроциты» в соотношении 1:1:1 по сравнению с 1:1:2 в достижении гемостаза (86 vs 78%) и снижении смерти от кровопотери (9 vs 15%).

Несмотря на преимущества использования препаратов крови и цельной крови по сравнению с кровезаменителями на этапе эвакуации, имеется ряд сложностей и недостатков:

• •    более ограниченный срок годности;

• •    необходимость наличия холодильников для хранения крови и аппаратов для её согревания перед проведением трансфузии;

• •    риск осложнений при ошибках определения групповой принадлежности крови раненных;

• •    трудности в военной логистике запасов крови и оборудования при пеших операциях [24].

Для решения данной проблемы была предложена тактика — «walking blood bank», согласно которой военнослужащие могут являться донорами для своих пострадавших сослуживцев. Согласно некоторым данным, забор одной единицы крови (500 мл) у бойца спецназа не влияет на эффективность стрельбы и физическое состояние, однако эти исследования проводились в мирное время, и в них не учитывают факторы войны (переутомление, дегидратация и т.д.), которые могут изменить результаты. К тому же редко когда трансфузионная помощь ограничивается одной единицей, и всегда остается риск ранения самого донора [25].

Принимая во внимание вышесказанное, лучшим вариантом оказания медицинской помощи пострадавшим с геморрагическим шоком на догоспитальном этапе является трансфузионная терапия, при этом особым преимуществом обладает цельная кровь. Препараты крови улучшают гемостатическую функцию, снижают риск смерти в первые часы после ранения, увеличивают выживаемость при длительной эвакуации и при своевременном применении снижают смертность в отдаленные сроки. Однако необходимы дальнейшие технические разработки для оптимизации использования трансфузионных сред в эвакуационных условиях. Также перспективным направлением является применение препаратов искусственной крови, в связи с этим требуются дальнейшие исследования в их разработке и клиническом использовании.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).