Prospects of antioxidant therapy in prevention of cardotoxicity caused by the use of anthracycline antibiotics. Literature review

УДК: 616-84-06:615.33

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург

PROSPECTS OF ANTIOXIDANT THERAPY IN PREVENTION OF CARDOTOXICITY CAUSED BY THE USE OF ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS. LITERATURE REVIEW

В современном обществе актуальной проблемой являются онкологические заболевания. По данным статистики за последние 100 лет уровень заболеваемости и смертности от онкопатологии с 10-го места поднялся на 2-е, уступая только заболеваниям сердечно-сосудистой системы. По предварительным оценкам ВОЗ, заболеваемость и смертность от онкопатологии в мире возрастет в 2 раза за период с 1999 по 2020 гг.: с 10 до 20 млн новых случаев заболеваний и с 6 до 12 млн регистрируемых смертельных исходов.

В настоящее время применение лекарственной циторедуктивной терапии оправдано у 70% онкологических больных. В связи с этим, несомненно, растет количество пациентов, у которых развиваются непосредственные или опосредованные, ранние и отдаленные последствия (осложнения) противоопухолевого лечения. Прежде всего, побочное действие противоопухолевых препаратов проявляется на быстропролиферирующих нормальных клетках организма человека (например, кроветворные клетки), но фазовоспецифические цитостатики оказывают свое повреждающее действие и на медленно пролиферирующие или неделящиеся клетки тканей организма пациента, включая миокард.

Миокард обладает ограниченным пролиферативным и регенераторным потенциалом, содержит сравнительно меньше супероксиддисмутазы, каталазы, чем другие ткани и, соответственно, имеет ограниченные возможности преодоления оксидативного стресса, что может иметь значение как в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и хронической сердечной недостаточности (ХСН), так и для реализации токсического действия некоторых противоопухолевых препаратов [21]. Таким образом, применение антиоксидантов в качестве средств профилактики и коррекции повреждений миокарда у онкогематологических больных является перспективной областью исследования в онкологии.

Антрациклины, и в особенности доксорубицин, являются едва ли не самыми востребованными цитостатиками и широко используются в лечении больных злокачественными опухолями различных локализаций, в частности гемобластозов. Использование этих препаратов ограничивается рядом побочных эффектов, из которых наиболее тяжелым является кардиотоксичность. Описания тяжелой кумулятивной дозозависимой кардиотоксичности стали появляться с начала применения даунорубицина [48] и доксорубицина [6, 10, 17]. В настоящее время все используемые антрациклины обладают кардиотоксическим эффектом.

Риск смерти, ассоциированной с патологией сердечнососудистой системы при применении антрациклинов, возрастает в 10 раз в сравнении с популяцией людей с выживаемостью не менее 5 лет после лечения [11].

Кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков

Доксорубицину свойственен так называемый первый тип кардиотоксичности, характеризующийся дозозависимым необратимым структурным повреждением миокардиоцитов, в отличие от второго типа кардиотоксичности (трастузумаб) с преимущественно обратимым характером поражения миокарда.

Закономерной эволюцией кардиотоксического эффекта антрациклинов является развитие со временем кардиомиопатии. Данный вид кардиомиопатии характеризуется структурными и функциональными изменениями миокарда в отсутствие патологии коронарных артерий, артериальной гипертензии и поражения клапанного аппарата. Проявления антрациклиновой кардиомиопатии включают дилатацию камер сердца (от бессимптомных вариантов до развития проявлений застойной ХСН), нарушения ритма и проводимости различной степени тяжести, но с неизменно прогрессирующим характером течения.

Голубцов О.Ю., Тыренко В.В., Поляков А.С., Макиев Р.Г., Шахнович П.Г.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ, ВЫЗВАННОЙ ПРИМЕНЕНИЕМ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ

Дебют кардиотоксичности может быть ранним и поздним. Вариант с ранним началом характеризуется возникновением дисфункции левого желудочка вскоре после применения антрациклинов, далее возможны два сценария развития событий: уменьшение симптоматики с прекращением терапии, либо хроническое прогрессирующее течение. Вариант с поздней токсичностью клинически может проявляться через 1 год и более после завершения химиотерапии. Манифестация возникает на фоне довольно резкого уменьшения толщины стенок левого желудочка, что приводит к прогрессивному снижению насосной функции сердца.

Роль оксидативного стресса и нарушения метаболизма при терапии антрациклинами

Необходимо отметить, что в последнее время представления о механизмах развития антрациклиновой кардиотоксичности существенно обогатились. Механизм токсического действия антрациклинов является многофакторным и обусловлен множественным воздействием на кардиомиоциты, включая генерацию реактивных форм кислорода, индукцию апоптоза, изменения в гомеостазе железа, дисрегуляцию кальциевого гомеостаза и митохондриальную дисфункцию [33, 37, 51].

Наиболее широкое распространение получило представление о свободнорадикальном механизме кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков.

В настоящий момент идентифицированы, по крайней мере, два механизма, с помощью которых доксорубицин может инициировать образование активных форм кислорода (АФК):

• 1)    образование реактивного промежуточного радикала доксорубицина – семихинона под воздействием микросомального фермента цитохрома Р – 450. В форме семихинона доксорубицин является свободным радикалом и способен восстанавливать кислород до супероксид-анион радикала, окисляясь до исходной хиноидной формы.

• 2)    образование комплекса доксорубицина с железом рассматривается как второй механизм возникновения реактивного радикала кислорода через превращение перекиси водорода в гидроксильный радикал.

Свободные радикалы кислорода (супероксидради-кал, пероксид водорода, гидроксильный радикал) вызывают в клетках оксидативный стресс, выражающийся в повреждении липидов мембран, оснований ДНК и содержащих тиоловые группы транспортных белков. Эти повреждения играют основную роль в кардиотоксичности антрациклинов и частично могут быть связаны и с их противоопухолевыми эффектами [16, 32, 22].

Усиление генерации АФК может запускать развитие апоптоза по митохондриальному пути. В некоторых работах было показано, что в отличие от АФК наиболее вероятным триггером гибели клетки может являться пероксинитрит (ONOO-) – сильный окислитель, способный вызывать повреждения различных биомолекул, в том числе ДНК и белков [38]

Ряд событий на клеточном уровне с участием АФК приводит к развитию и прогрессированию неадекватного ремоделирования миокарда с исходом в ХСН [49]. Избыточное их производство инициирует выход в цитозоль цитохрома С и других факторов, ответственных за каскад реакций, ведущих к апоптозу [50]; увеличивает экспрессию матричных металлопротеиназ (ММП) тем самым модулирует функции внеклеточного матрикса, через воздействие на пролиферацию фибробластов и синтез коллагена [43]. В условиях оксидативного стресса происходит активация широкого спектра сигнальных киназ и транскрипционных факторов гипертрофии и посредников апоптоза.

В качестве посредника активации программированной клеточной гибели может выступать ФНО-α, который способствует повышению генерации АФК и является причиной интенсификации и усугубления процессов апоптоза эндотелия сосудов и инактивации оксида азота в эндотелии [7]. Кроме того, в высоких концентрациях ФНОα оказывает системное воздействие на организм с развитием интоксикационного синдрома и может усиливать цитотоксические эффекты химиотерапии в отношении нормальных тканей за счет развития окси-дативного стресса [8].

Помимо свободнорадикального механизма, причиной развития острой, так и хронической антраци-клиновой кардиотоксичности может быть нарушение метаболизма высокоэнергетичных фосфатов [28].

Основным субстратом энергетического метаболизма миокарда является аденозинтрифосфорная кислота (АТФ). Метаболизм миокарда относится к аэробному типу окисления субстратов и тесно связан с эффективной оксигенацией. Содержание кислорода в кардиомиоцитах обеспечивается миоглобином, причем возможности кровоснабжения сердечной мышцы строго соответствуют ее энергетическим потребностям [13]. В отличие от скелетной мускулатуры в миокарде отсутствует период полного расслабления, когда не требуется энергозатрат. В связи с такой непрерывной деятельностью энергетические потребности сердца чрезвычайно велики. В моделях кардиомиоцитов давно было показано, что применение доксорубицина уменьшает концентрации внутриклеточной аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и фосфокреатина (ФК) более чем на 50% в течение 24 ч [28] и на 20% при введении эффективной дозы, соответствующей 70-минутной инфузии [46].

Для удовлетворения энергетических потребностей миокард использует различные нутриенты, поступающие из крови. В нормальных условиях предпочтительным субстратом являются жирные кислоты (ЖК), обеспечивающие выработку от 60 до 80% всей АТФ в миокарде. В опытах на клеточных культурах животных моделей установлено негативное влияние доксорубицина на метаболизм ЖК в миокарде [15]. Кроме того, при лечении

Голубцов О.Ю., Тыренко В.В., Поляков А.С., Макиев Р.Г., Шахнович П.Г. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ, ВЫЗВАННОЙ ПРИМЕНЕНИЕМ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ доксорубицином происходит увеличение уровня ЖК в сыворотке [23].

Повышенная концентрация жирных кислот, триглицеридов может приводить к так называемой «липоток-сичности» для миокарда, проявляющейся в накоплении нейтральных липидов и церамидов, которые приводят в конечном итоге к апоптозу и снижению сократительной функции сердца [35]. Возрастание уровня неиспользованных СЖК интенсифицирует, в свою очередь, свободнорадикальное окисление.

Таким образом, проблема кардиотоксичности при проведении химиотерапии с одной стороны, и расширение представлений о свободно-радикальном механизме нарушения функций сердца при использовании противоопухолевых кардиотоксичных препаратов мотивируют на создание новых, более безопасных препаратов, и разработку лекарственных средств, предотвращающих или уменьшающих повреждение миокарда при воздействии цитостатиков.

Возможности коррекции и профилактики кардиотоксичности на фоне химиотерапевтического лечения антрациклинами

Из-за фармакологической значимости антраци-клиновых антибиотиков для лечения онкогематоло-гических больных были приложены огромные усилия по поиску действенных способов предотвращения или ослабления проявляемых им побочных эффектов. Предложенные подходы включали модификацию дозы, применение липосомальных форм, использование аналогов и применение в составе комбинированной терапии [31, 52].

Однако данные мероприятия не всегда оказываются достаточно эффективными и полностью не решают проблему кардиотоксических осложнений цитостатической терапии, в связи с этим по-прежнему актуальным и перспективным является поиск эффективных антиоксидантов.

С учетом важной роли оксидативного стресса в формировании антрациклиновой кардиотоксичности препараты с антиоксидантной активностью имеют несомненные перспективы в клинической практике. Включение данных препаратов в комплексное лечение онкогематологических пациентов позволяет защитить миокард от каскада неблагоприятных реакций, вызванных применением антрациклиновых антибиотиков.

Наиболее популярным препаратом для предупреждения антрациклининдуцированной кардиотоксичности является дексразоксан. Предполагают, что он оказывает свое кардиопротекторное действие путем хелатирования железа, снижая его количество и препятствуя образованию радикалов кислорода в процессе формирования комплекса доксорубицин-железо, защищая тем самым компоненты клетки [24].

Кроме того совсем недавно был доказан иной механизм действия дексразоксана. Препарат, ингибирует

ДНК-топоизомеразу ИВ, что предотвращает связывание антрациклинов с ферментом и предотвращает двуни-тевые разрывы ДНК [34]. Клинические испытания показали возможность применения дексразоксана в дозе, превышающей дозу антрациклина в 20 раз, внутривенно в течение всего курса химиотерапии. Например, при дозе доксорубицина 50 мг/м2, доза дексразоксана может составить 1000 мг [5]. Однако ограничение использования дексразоксана может быть связано с имеющимися в литературе данными о его негативном влиянии на противоопухолевую активность антрациклиновых антибиотиков и способности вызвать тяжелую миелосупрессию, которая потенцируется доксорубицином [18, 44]. Кроме того, дексразоксан имеет существенный недостаток – высокую стоимость, что делает его недоступным для многих пациентов.

Для предотвращения сердечных осложнений эффективным является применение флавоноидов, мелатонина, витамина Е, амифостина, глицина [1, 9, 14]. Кроме того, некоторые авторы предлагают использовать миметики антиоксидантных ферментов и терапию, направленную на сверхэкспрессию антиоксидантов – металлотионеина и тиоредоксина-1 [9].

Карведилол блокатор бета-адренорецепторов неселективного характера и селективный блокатор альфа-рецепторов является мощным антиоксидантным средством и проявляет антиапоптотические свойства [19]. В экспериментальных исследованиях показано, что карведилол предотвращал кардиотоксичность антрациклинов за счет снижения активации свободно-радикального окисления и апоптоза в кардиомиоцитах [36, 45, 46].

В рандомизированном исследовании у 50 пациентов 6-месячное назначение карведилола в суточной дозе 12,5 мг препятствовало снижению ФВ ЛЖ у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики [30]. Стоит отметить, что комбинация эналаприла и метопролола не показала убедительных данных в отношении профилактики доксорубициновой кардиопатии, что как раз и связано с наличием у карведиола дополнительных антиоксидантных свойств [39].

В исследовании D. Cardinale, комбинированная терапия эналаприла и карведилола на фоне химиотерапевтического лечения у 201 пациентов с ФВ ЛЖ < 45% привела к восстановлению функции ЛЖ у 42% пациентов [20]. Селективный β1-адреноблокатор третьего поколения не-биволол также показал выраженные кардиопротекторные свойства в отношении профилактики кардиотоксичности посредством стимуляции оксида азота через активацию β3-рецепторов [25].

В экспериментальных и клинических исследованиях было убедительно показано, что статины, обладая противовоспалительными и антиоксидантными эффектами, могут превентивно влиять на кардиотоксическое действие цитостатиков неишемического характера без снижения эффективности противоопухолевой терапии [29, 41, 42, 47].

Голубцов О.Ю., Тыренко В.В., Поляков А.С., Макиев Р.Г., Шахнович П.Г.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ, ВЫЗВАННОЙ ПРИМЕНЕНИЕМ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ

С учетом указанного сложного механизма антраци-клиновой кардиотоксичности перспективной является идея первичной профилактики кардиотоксического действия тиотриазолином. Антиоксидантный эффект обусловлен наличием в молекуле тиольной группы, которая конкурирует с цистеиновыми и метиониновыми фрагментами белков клеточной мембраны за суперок-сидрадикалы.

Антиоксидантный эффект тиотриазолина связан и с активацией антирадикальных ферментов – суперок-сиддисмутазы и каталазы, антиперекисного фермента глутатионпероксидазы, способствует более экономному расходу эндогенного антиоксиданта – токоферола [2, 4].

Изучение механизма действия тиотриазолина как кардиопротектора при доксорубициновой кардиомиопатии связано со способностью тиоловых групп предотвращать токсичное влияние антрациклиновых соединений благодаря антиоксидантному влиянию, предупреждению нарушений процессов окислительного фосфорилирования и скорости дыхания митохондрий.

Кроме того, тиотриазолин благоприятно влияет на углеводный обмен в митохондриях кардиомиоцитов. Он способствует нормализации активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – фермента, «адаптирующего» глюкозу к дальнейшей трансформации в АТФ. Активируется реакция с лактатдегидрогеназой, вследствие которой лактат трансформируется в необходимый для гликолиза пируват. Результатом этого процесса является снижение в клетке содержания лактата и уменьшение ацидоза [3].

Исследованиями Т.С. Трофимовой и соавт. было установлено, что тиотриазолин препятствует возникновению нарушений кардио-и системной гемодинамики у кроликов при введении доксорубицина. В исследовании было показано, что при доксорубициновой кардиомиопатии наиболее выражено угнетение сократительной активности миокарда, о чем свидетельствовало достоверное падение давления в ЛЖ на 20,5%, рабочего индекса левого желудочка – на 29% и рабочего ударного индекса левого желудочка – на 26,5% соответственно. Тиотриазолин при курсовом введении предотвращал нарушение большинства показателей, которые претерпели изменения в условиях доксорубициновой кардиомиопатии, в первую очередь максимального давления в ЛЖ, системного артериального давления, рабочего индекса левого желудочка, рабочего ударного индекса левого желудочка [12].

Таким образом, невзирая на прогресс в онкофармакологии и создании новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов, так называемых таргетных препаратов, антрациклиновые антибиотики остаются основой наиболее частых схем полихимиотерапии и в ближайшее время не выйдут из применения в повседневной клинической практике, поэтому коррекция их побочных эффектов, в частности кардиотоксичности, по-прежнему, останется актуальной. Исходя из этого, поиск исследователями эффективных кардиопротективных препаратов, имеющих оптимальное соотношение цены и качества, является в настоящее время актуальной проблемой в минимизации кардиальных рисков при проведении антрациклинсодержащей химиотерапии.