New IL-6 inhibitor olokizumab (artlegia) in routine clinical practice in patients with moderate and severe rheumatoid arthritis

Ревматоидный артрит (РА) — иммуновоспали-тельное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1; 2].

Распространённость РА среди взрослого населения составляет от 0,5 до 2% в зависимости от географической зоны [3]. В России РА страдает около 0,6% населения (на 2017 г. зарегистрировано более 300 тыс. пациентов) [4; 5]. Соотношение мужчин и женщин — 1:(2,5–3). Заболевание встречается во всех возрастных группах, но пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст — 40–55 лет.

При отсутствии адекватной терапии РА прогрессирует, развиваются внесуставные проявления заболевания, связанные с иммуновоспалительным процессом, такие как васкулит, амилоидоз и пр., а также повышается высокий риск развития ассоциированной коморбидной патологии — кардиоваскулярных, остеопороза, тяжелых инфекций, интерстициального заболевания легких и он- кологических заболеваний [1; 2; 6]. Все это способствует ранней инвалидизации пациентов: стойкая потеря нетрудоспособности отмечается у половины пациентов в течение первых 3–5 лет от дебюта болезни [7], а также сокращению продолжительности жизни (в среднем на 3 года у женщин, на 7 лет — у мужчин) [8]. Таким образом, РА является распространенным тяжелым иммуно-воспалительным заболеванием человека, что определяет большое медицинское и социально-экономическое значение этой патологии.

Несмотря на то, что этиологическая первопричина развития РА все еще неизвестна, факторы риска заболевания (как внешние, так и генетически предрасполагающие), а также ведущие механизмы его патогенеза глубоко изучены и их понимание продолжает совершенствоваться. Суть патологического процесса при РА составляет нарушения системы врожденного и приобретенного иммунитета, формирующие состояние хронического аутоиммунного воспаления в первую очередь синовиальной оболочки суставов, но приобретающего также системный характер, затрагивая множество органов [6; 9]. В становлении синовиального воспаления, пролиферации синовиальной ткани и деструкции суставов при РА принимают участие все элементы иммунной системы.

Тюрин В.П., Давидьян С.Ю., Кирюхина Н.А., Рыбакова Д.В.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕАРАТА ОЛОКИЗУМАБА (АРТЛЕГИА) — НОВОГО ИНГИБИТОРА ИЛ-6 У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТИ

В -, Т-лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки и пр. иммунные клетки инфильтрируют синовиальную ткань и продуцируют множество тесно взаимосвязанных между собой провоспалительных медиаторов — фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-17 и др., а также факторов передачи клеточного сигнала, в том числе Янус-киназы (JAK), передатчик сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) и лиганд активатора рецептора ядерного фактора каппа-B (RANKL), обуславливающий дифференцировку и активность остеокластов [2; 9–11]. Доказанная роль каждой из этих молекул в патогенезе РА делает их потенциальными мишенями в терапии заболевания.

В течение последнего десятилетия имеющийся арсенал хорошо изученных и зарекомендовавших себя базисных противовоспалительных препаратов (БПВП): метотрексата (МТ), лефлуномида, сульфасалазина и гидроксихлорохина расширился (и продолжает пополняться) широким спектром инновационных генинженерных биологических препаратов (ГИБП), включая моноклональные антитела (мАТ) и рекомбинантные белки, блокирующие активность провоспалительных цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов, а также разработанными малыми таргетными молекулами, которые вмешиваются в передачу сигналов внутри клетки (синтетические таргетные БПВП, стБПВП) [9; 12; 13].

В настоящее время клиницистами во всем мире общепринята стратегия фармакотерапии РА «Treat to Target» (Т2Т) — т.е. лечение до достижения цели, включающей не только симптоматическое улучшение состояния пациента, но и стойкую клиническую ремиссию заболевания, обеспечивающую снижение риска потери трудоспособности, инвалидизации и увеличение продолжительности жизни пациентов. Стратегия Т2Т подразумевает раннюю диагностику РА и активную тщательно контролируемую (tight control) противовоспалительную терапию с самого дебюта болезни («окно возможности»), начиная с БПВП (в первую очередь МТ), с подключением ГИБП при необходимости [7; 14–18]. Крупные наблюдательные исследования РАДИКАЛ [19] и РЕМАРКА [20] подтверждают возможность достижения низкой активности и ремиссии заболевания в отечественной клинической практике с помощью стратегии Т2Т. При этом, в 30–50% случаев отмечается недостаточная эффективность первой линии терапии либо плохая переносимость терапевтических доз БПВП, развитие нежелательных реакций, требующих отмены терапии; кроме того, у некоторых пациентов имеются противопоказания к проведению стартовой терапии БПВП [21]. Таким образом, около половины пациентов с РА нуждается в переводе с базисной терапии на ГИБП, и частота применения последних неуклонно возрастает.

Широкий спектр ГИБП, зарегистрированных в России для лечения пациентов с РА, обеспечивает возможность выбора оптимальной схемы и для каждого конкретного пациента, т.е. подбора персонифицированной терапии. В арсенале практикующего ревматолога в насто- ящее время доступны ингибиторы ФНОа (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб), рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб), ко-стимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт) и мАТ к В-лимфоцитам (ритуксимаб), а также стБПВП (тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб). При этом, в соответствии с последними рекомендациями Европейской Лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR), в качестве первой биологической терапии при неэффективности стандартных БПВП может быть назначен любой ГИПБ по выбору врача в соответствии с оценкой конкретного случая. Однако, некоторым пациентам все еще не удается достичь низкой активности и ремиссии заболевания даже при использовании нескольких последовательных линий ГИПБ. Кроме того, высокая стоимость данных препаратов и ограничения их физической доступности создают сложности для их более широкого применения. Решающее значение принимает введение в рутинную практику отечественных оригинальных ГИБП и биоаналогов [22].

В 2020 г. МЗ РФ для лечения РА был одобрен биологический препарат отечественной разработки и производства — олокизумаб — гуманизированное мАТ (типа IgG4-каппа), специфически ингибирующее ИЛ-6. Механизм действия олокизумаба заключается в блокировании оси 3 ИЛ-6 и, таким образом, нейтрализации непосредственно самого цитокина, в отличие от тоцили-зумаба и сарилумаба, являющихся по сути антагонистами рецептора [23, 24]. Фармакокинетические характеристики олокизумаба и его безопасность были изучены в исследовании I фазы у здоровых добровольцев [25]. В 12-недельном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) IIb фазы сравнивали эффективность олокизумаба, вводимого подкожно (п/к) в дозах 60, 120 и 240 мг каждые 2 (к2н) или 4 недели (к4н), тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг внутривенно (в/в) к4н и плацебо у 221 пациента со среднетяжелым или тяжелым РА, у которых предыдущая терапия иФНО оказалась неэффективной (более трети участников имели опыт применения двух и более препаратов этой группы) [26]. Олокизумаб во всех дозах достоверно превосходил плацебо по снижению индекса активности РА, включающего 28 суставов, с учетом СРБ (DAS28-СРБ) через 12 недель и не отличался от тоцили-зумаба. Частота ответа по критериям 20% и 50% ответа Американской Коллегии Ревматологов (ACR20 и ACR50) при применении олокизумаба была выше, чем в группах плацебо (без статистической значимости, вероятно ввиду малого размера групп). Сходные данные были получены в другом исследовании II фазы у 119 больных РА, не ответивших на иФНО, в азиатской популяции [27].

Эффективность и безопасность препарата были впоследствии подтверждены в недавних международных РКИ III фазы при участии в общей сложности 2 444 пациентов старше 18 лет с РА средней или высокой степени активности (CREDO 1, CREDO2, CREDO3).

В исследовании CREDO 1 (NCT02760368) 428 пациентов со среднетяжелым и тяжелым РА, недостаточно кон-

Тюрин В.П., Давидьян С.Ю., Кирюхина Н.А., Рыбакова Д.В.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕАРАТА ОЛОКИЗУМАБА (АРТЛЕГИА) — НОВОГО ИНГИБИТОРА ИЛ-6 У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТИ тролируемым терапией МТ, получали олокизумаб 64 мг к2н или к4н либо плацебо в течение 24 недель в сочетании с МТ в прежней дозе [28]. Исследуемый препарат хорошо переносился пациентами в обоих режимах дозирования. Показанный в исследовании профиль безопасности препарата соответствовал таковому для данного класса препаратов (ингибиторов ИЛ-6 и ИЛ-6Р). Нежелательные реакции (наиболее частые — инфекции, снижение количества лейкоцитов/нейтрофилов, повышение печеночных трансаминаз), в целом обусловлены непосредственным влиянием на цитокин и подавлением его плейотропного действия. Эффективность обоих режимов дозирования олокизумаба достоверно превосходила плацебо по частоте ответа по критериям ACR20 через 12 недель терапии. Доля пациентов, достигших низкой активности РА (DAS28-СРБ<3,2) через 12 недель составила 33,6–38,7%, при лечении олокизумабом по сравнению с 3,5 % в группе плацебо. Частота ремиссии (по клиническому индексу активности заболевания, CDAI<2,8) через 24 недели при применении олокизумаба составляла до 8,4% (что соответствует частоте ремиссии при лечении другими ГИБП). Терапия олокизумабом по сравнению с плацебо через 12 и 24 недели терапии также приводила к значительному улучшению всех исходов, сообщаемых пациентами (PROs), включая физическое функционирование и индекс инвалидности по опроснику HAQ-DI, общую оценку активности заболевания пациентом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценку боли по ВАШ, усталость по шкале FACIT-F, качество жизни по опроснику EQ-5D, физический и психический компоненты шкалы SF-36 [29].

Эффективность и безопасность олокизумаба в аналогичных режимах дозирования на фоне метотрексата в течение 24 недель изучали также в исследовании CREDO2 (NCT02760407) у 1648 пациентов с РА из 18 стран мира по сравнению с плацебо, а также адалимумабом (40 мг к2н) [30]. После 12 недель терапии, 70,3% и 71,4% пациентов достигли ответа ACR20 в группе к2н и к4н соответственно, что было сопоставимо с 66,9% в группе адалимумаба, и значительно превышало 44,4% в группе плацебо. Олоки-зумаб также не уступал адалимумабу и превосходил плацебо по доле пациентов, достигших низкой активности заболевания (DAS28-СРБ<3,2) через 12 недель терапии (45,3% и 45,7% пациентов для групп олокизумаба к2н и к4н, соответственно, 38,3% в группе адалимумаба и 12,8% в группе плацебо). Зарегистрированные побочные реакции были типичными для ингибиторов ИЛ-6, новых сигналов безопасности выявлено не было.

Целью исследования CREDO 3 (NCT02760433) было подтверждение эффективности олокизумаба 64 мг к2н или к4н у 299 пациентов с активным РА, не ответивших на лечение иФНО [31]. Частота достижения ответа ACR20 на неделе 12 была значительно выше в группах олокизумаба по сравнению с плацебо. Аналогичный тренд наблюдался для доли пациентов, достигших DAS28-СРБ<3,2 (28-40% против 12%) и всех прочих конечных точек исследования.

Как и в CREDO1 и 2, был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности препарата.

Из всех пациентов, участвовавших программе CREDO, 96% приняли решение продолжить терапию олокизумабом в общем открытом долгосрочном исследовании CREDO4 (NCT03120949).

Таким образом, представляется потенциально эффективным назначение олокизумаба пациентам с РА, недостаточно контролируемым МТ или иФНО. Олокизумаб может быть назначен пациентам, не достигшим целей Т2Т терапии при помощи предшествующих линий ГИБП, так и в качестве первого биологического препарата при неэффективности базисной терапии.

В статье представлен первый опыт применения олокизумаба в ревматологическом отделении НМХЦ им. Н.И. Пирогова.

С сентября 2021 г. в отделении препарат был назначен 17 пациентам с РА (Таблица 1) — 14 женщинам и 3 мужчинам, возрастом от 20 до 75 лет. Заболевание длилось от 1 года до 30 лет и сопровождалось характерной клинической картиной: полиартрит с утренней скованностью, болезненность и припухлость суставов при физикальном осмотре, повышение СОЭ и СРБ при лабораторном исследовании. Одиннадцать пациентов были серопозитивны по АЦЦП и РФ. У большинства пациентов (12 из 17) рентгенологически отмечались сужения суставных щелей, эрозивные повреждения суставов, костные деформации (III–IV рентгенологическая стадия). Случаев таких осложнений РА как остеоартроз, остеопороз или остеонекроз, а также амилоидоз, отмечено не было. У 58,8% наблюдаемых пациентов (10 из 17) исходно до терапии олокизумабом сохранялась умеренная, у 29,4% — высокая активность РА по DAS28-СРБ (3,1–5,1 либо >5,1, соответственно), несмотря на предшествующую терапию традиционными БПВП и проведение нескольких линий терапии ГИБП (у 2 из 17 пациентов отмечалась низкая активность, DAS28-СРБ составил 2,6–3,1, однако ремиссия заболевания достигнута не была). У 7 пациентов отмечались системные (внесуставные) проявления заболевания в виде ревматоидных узелков. Других внесуставных проявлений выявлено не было. В 100% случаев заболевание негативно влияло на повседневную активность пациентов (функциональная недостаточность 2–3).

До наблюдения в нашем отделении 15 пациентов получили от 2 до 5 линий предшествующей терапии. В качестве первой линии у всех пациентов традиционно использовались БПВП: МТХ (в средней дозировке 15–20 мг/нед.), лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин, а также глюкокортикостероиды (ГКС) (в средней дозировке 4–8 мг/нед.). Ввиду недостаточной эффективности применяемой терапии, все пациенты были переведены на ГИБП. 5 пациентов сменили несколько последовательных линий терапии различными ГИБП, включая ингибиторы Янус-киназ, иФНО, ингибиторы интерлейкинов и анти В-клеточную терапию. Несмотря на попытки подбора подходящей терапии, большинство

Тюрин В.П., Давидьян С.Ю., Кирюхина Н.А., Рыбакова Д.В.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕАРАТА ОЛОКИЗУМАБА (АРТЛЕГИА) — НОВОГО ИНГИБИТОРА ИЛ-6 У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТИ

Табл. 1. Исходные характеристики пациентов

Показатель	Значение
Возраст, годы, M (интервал)	54,7 (от 20 до 75)
Пол, n (%), М/Ж	3 (17,6%) / 14 (82,4%)
Длительность РА, годы, Me (интервал)	8 [5–13] (от 1 до 30)
Рентгенологическая стадия РА, n (%)
II	5 (29,4%)
III	8 (47,1%)
IV	4 (23,5%)
АЦЦП+ (>17 ЕД/мл), n (%)	11 (64,7%)
РФ+ (>15 МЕ/мл), n (%)	11 (64,7%)
СОЭ, мм/ч, M (Мин-Макс)	19 (2–52)
СРБ, мг/л, M (Мин-Макс)	14,5 (0,3–81,2)
ЧБС (28), Me [Q1-Q3], (Мин-Макс)	11 [4–12] (2–16)
ЧПС (28), Me [Q1-Q3], (Мин-Макс)	4 [2–10] (0–16)
Боль (ВАШ), мм, M (±SD)	58 (±27)
Активность по DAS28-СРБ, n (%)
Низкая (2,6–3,2)	2 (11,8%)
Умеренная (3,2–5,1)	10 (58,8%)
Высокая (>5,1)	5 (29,4%)
Функциональная недостаточность, n (%)
II	13 (76,5%)
III	4 (23,5%)
Системные проявления РА*, n (%)	7 (41%)
Предшествующая терапия, n (%)
БПВП	17 (100%)
ГИБП**
Инициальная терапия ОЛО	2 (11,8%)
Перевод на ОЛО***	15 (89,2%)

Примечание : * — ревматоидные узелки; ** — включая: этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб, ритуксимаб, тофацитиниб, се-кукинумаб, тоцилизумаб; *** — 2–5 линий предшествующей терапии; ОЛО = олокизумаб; М = среднее; Ме = медиана.

пациентов сохраняли умеренную либо высокую активность заболевания, никому не удалось достичь ремиссии. В связи с этим, а также ввиду технических проблем с предоставлением назначенных препаратов было принято решение перевести их на терапию олокизумабом. Большинство (13 из 17) пациентов в качестве последней предшествующей олокизумабу линии терапии получали тоцилизумаб, 1 пациентка была переведена с ритуксимаба, еще одна — с цертолизумаба пэгола. Следует отметить, что в РКИ II фазы была показана сопоставимая эффективность олокизумаба и тоцилизумаба у пациентов с РА [26]; перевод на олокизумаб пациентов, при включении в исследование CREDO4, позволял сохранить достигнутый ответ при терапии адалимумабом в CREDO3 (данные cli-nicaltrials.gov). Двум пациентам олокизумаб был назначен в качестве первого ГИБП (вторая линия терапии) ввиду неэффективности базисной терапии.

В связи с высокими показателями серологических маркеров заболевания 5 пациентов исходно получали олокизумаб в дозе 64 мг п/к к2н и в среднем через 6 недель были переведены на режим дозирования к4н ввиду улуч-

Табл. 2. Динамика основных клинических и лабораторных параметров на фоне терапии олокизумабом

Параметр До терапии ОЛО 12 недель терапии ОЛО Изменение от исходного Боль (ВАШ), мм, M (±SD) 58 (±2,7) 35 (±2,0) -23 (±1,6) ЧБС (28), Me [Q1-Q3], (Мин-Макс) 11 [4–12] (2–16) 6 [3–7] (1–11) -2 [-7; 0] ЧПС (28), Me [Q1-Q3], (Мин-Макс) 4 [2–10] (0–16) 2 [1–4] (0–14) -2 [-7; 0] СОЭ, мм/ч, M (Мин-Макс) 19 (2–52) 7 (2–19) -11,75 [-45; +5] СРБ, мг/л, M (Мин-Макс) 14,5 (0,3–81,2) 1,1 (0,3–3,4) -13,4 [-78,8; +0,03] шения общей симптоматики и положительной динамики лабораторных показателей. Остальным пациентам (12 из 17, включая тех, кому препарат был назначен в качестве второй линии терапии) терапия была начата в дозе 64 мг к4н при поступлении. В соответствии с инструкцией по применению олокизумаба препарат применялся в комбинации с метотрексатом.

Оценки эффективности и безопасности применения олокизумаба проводились через 12 недель (3 месяца). Ответ на терапию препаратом оценивался на основании динамики клинической симптоматики — оценки пациентом интенсивности боли по 100 мм ВАШ, числа болезненных суставов (ЧБС) и числа припухших суставов (ЧПС) по оценке 28 суставов, общей оценки пациентом состояния здоровья (ООСЗ) по 100 мм ВАШ, и лабораторных параметров — СРБ, СОЭ (по Вестергрену), а также индекса DAS28-СРБ. Мониторинг безопасности назначения олокизумаба в качестве второй и последующих линий терапии РА, осуществлялся путем регулярного клинического (беседа с пациентом, физикальный осмотр) и лабораторного обследования пациентов (клинический, биохимический анализ крови, общий анализ мочи), а также сбора и регистрации информации о нежелательных реакциях при применении препарата.

В ходе применения олокизумаба не было выявлено нежелательных реакций, характерных для препарата и ожидаемых на основании данных клинических исследований и утвержденной инструкции по применению: инфекций, значимых гематологических нарушений, повышения трансаминаз. Никакие из зарегистрированных в ходе нашего наблюдения нежелательных реакций не послужили причиной приостановки или отмены применения олокизумаба.

Терапия препаратом приводила к положительной динамике основных лабораторных маркеров и клинических признаков активности заболевания (Таблица 2).

Применение олокизумаба привело к снижению интенсивности боли по оценке у 88% (15 из 17) пациентов (снижение в среднем на 23 мм по ВАШ). Более, чем у половины пациентов снизились ЧБС (11 из 17) и ЧПС (10 из 17). Отмечалась общая тенденция к снижению и нормализации СРБ (как у пациентов с исходно повышенным показателем — 8 из 17, так и среди пациентов с исходно

Тюрин В.П., Давидьян С.Ю., Кирюхина Н.А., Рыбакова Д.В.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕАРАТА ОЛОКИЗУМАБА (АРТЛЕГИА) — НОВОГО ИНГИБИТОРА ИЛ-6 У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТИ

А

Б

Активность РА:

I I Высокая (ОА828-СРБ>5,1)

I I Умеренная (DAS28-CPB от 3,2 до 5,1)

I I Низкая (DAS28-CPB от 2,6 до 3,2)

Рис. 1. Динамика а) индекса DAS28-СРБ и б) активности заболевания на фоне терапии олокизумабом.

нормальными значениями). Более существенно снижение СРБ выявлено у тех, кто имел более высокие значения до терапии (максимальное снижение на 78,83 мг/л от исходного). Аналогичная динамика отмечалась для снижения уровней СОЭ (максимальное снижение на 45 мм/час. от исходного).

Через 12 недель применения олокизумаба отмечено снижение DAS28-СРБ (Рис. 1 А), и как следствие уменьшение доли пациентов с высокой и умеренной активностью и увеличение доли пациентов с низкой активностью заболевания (Рис. 1 Б).

При оценке по критериям EULAR эффект олокизу-маба был удовлетворительным [32] у 4 из 5 пациентов с исходно высокой активностью РА — через 12 недель терапии пациенты достигли умеренной активности при снижении DAS28-СРБ от исходного на 1,2 и более баллов. У 1 пациента, которому олокизумаб был назначен в качестве первого ГИБП, отмечалось снижение DAS28-СРБ с 5,43 до 2,66, что считается хорошим эффектом терапии и приближается к значениям ремиссии РА. При этом наблюдалось сохранение эффекта предшествующей терапии при переводе на олокизумаб пациентов с исходно низкой активностью заболевания. Остальные 10 пациентов с исходно умеренным РА также продемонстрировали тенденцию к снижению активности заболевания при применении олокизумаба до низкой и умеренной (с более низкими значениями DAS28-СРБ) — удовлетворительный эффект препарата показан для 6 пациентов. У одной пациентки сохранилась исходно умеренная активность РА.

Таким образом, нами были получены первые в нашем отделении положительные результаты применения олокизумаба как у пациентов, получавших ранее ГИБП одной или нескольких линий терапии без достижения желаемого эффекта, так и у наивных по этой группе препаратов пациентов. Наряду с быстрым снижением острофазовых показателей наблюдалась положительная динамика общей симптоматики (суставного и болевого синдромов). Эффективное снижение СРБ имеет важное клиническое значение, поскольку не только указывает на снижение активности заболевания, но и напрямую влияет на образование RANKL, тем самым предотвращая разрушение костной ткани и прогрессирование рентгенологической симптоматики [33]. Ранее было показано, что ИЛ-6 является одним из основных медиаторов болей в суставах при артрите [34], в связи с чем наиболее оправдано применение в терапии заболевания препарата из группы блокаторов данного цитокина. У пациентов с РА часто наблюдается снижение качества жизни из-за наличия боли и скованности в суставах, ограничения подвижности, усталости, инвалидизации и депрессии [35]. В нашем наблюдении был продемонстрирован хороший эффект препарата в отношении снижения боли по ВАШ, согласующийся с результатами исследования CREDO1 (уменьшение среднем на 32 мм от исходного 67,4 в группе дозирования к4н) [29]. В соответствии с современными рекомендациями [7; 18], учитывая высокий риск развития нежелательных эффектов ГКС, они могут использоваться в качестве инициальной поддерживающей терапии для БПВП (bridge therapy) или для купирования обострений РА, с последующим постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены. Стоит отметить, что в течение 12 недель применения олокизумаба никому из пациентов не потребовалось дополнительного назначения ГКС ввиду стойкой положительной динамики на фоне препарата.

Достижение низкой активности заболевания является приемлемым результатом Т2Т терапии у пациентов с длительным анамнезом РА [14]. Полученные нами общие результаты по достижению низкой активности РА (DAS28-СРБ<3,2) через 12 недель терапии у 58,8% пациентов сопоставимы с кумулятивными данными по популяции участников РКИ III фазы, где доля таких пациентов составила 54,5% . Несмотря на малый размер выборки в нашем наблюдении, в целом ее характеристики (соотношение мужчин и женщин примерно 20/80%, средний возраст около 54 лет) совпадают с таковыми в РКИ 3 фаз (CREDO1, 2, 3 и 4). Интересно, что мы наблюдаем пациентов в условиях реальной клинической практики с разнообразными особенностями заболевания — недостаточным ответом на МТ или иФНО, применением олокизумаба в качестве первой линии, либо переводом с иного ГИБП (подобно общей популяции исследования CREDO4). Индивидуальные результаты двух пациенток, которым олокизумаб был назначен в качестве первого биологического препарата (снижение активности по DAS28-СРБ с высокой до уме-

Тюрин В.П., Давидьян С.Ю., Кирюхина Н.А., Рыбакова Д.В.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕАРАТА ОЛОКИЗУМАБА (АРТЛЕГИА) — НОВОГО ИНГИБИТОРА ИЛ-6 У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТИ ренной: 6,2 до 3,9 и 5,4 до 2,7) согласуются с клиническим случаем, представленным ранее при аналогичной схеме терапии [22]: примечательно, что у описываемой пациентки активность заболевания снизилась с DAS28-СРБ 5,7 до 4,0 через 12 недель применения олокизумаба, а через 24 недели удалось достичь ремиссии). Во всех исследованиях III фазы олокизумаба было показано сохранение и улучшение эффекта терапии к неделе 24 [28; 30; 31]. Кроме того, снижение активности РА на фоне лечения в течение первых 12 недель, ассоциируется с развитием ремиссии, через 12–24 месяца [36; 37]. Таким образом, публикуемые нами данные являются промежуточными. Для описания полной картины эффективности и безопасности применения олокизумаба требуется более длительное наблюдение пациентов. Планируется предоставить данные на рубеже 6 и 12 месяцев терапии олокизумабом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕАРАТА ОЛОКИЗУМАБА (АРТЛЕГИА) — НОВОГО ИНГИБИТОРА ИЛ-6 У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТИ from a randomized phase II trial. Mod Rheumatol. 2016; 26(1): 15-23. doi: 10.3109/14397595.2015.1074648.18.