Перепрофилирование эзопиклона, небензодиазепинового модулятора ГАМК-А, в сочетании с иммунотерапией PD-1/PD-L1 для перепрограммирования микроокружения глиомы – перспектива

Актуальность. Глиома, особенно мультиформная глиобластома, является наиболее агрессивной формой первичной опухоли головного мозга, характеризующейся быстрой пролиферацией, метаболической пластичностью и выраженным иммунодепрессивным микроокружением опухоли (МОО). Недавно было установлено, что нарушение гомеостаза хлорида, глутаматергическая эксайтотоксичность и аномальная ГАМК-ергическая сигнализация являются механистическими факторами, способствующими прогрессированию глиомы и уклонению от иммунного ответа. Цель исследования – представить эзопиклон, небензодиазепиновый модулятор рецепторов ГАМК-А, в качестве вспомогательного средства, способного перепрограммировать метаболизм глиомы и повышать чувствительность к иммунотерапии PD-1/PD-L1. Материал и методы. Проведен обзор литературы, полученной из баз данных PubMed, Scopus, Web of Science и Science Direct. Всего было проанализировано 312 источников; для детального анализа отобрано 154 статьи, опубликованные в период с 2005 по 2024 г., основанные на изучении АМК-ергической системы, метаболизма глиомы, поляризации макрофагов, регуляции хлоридных каналов и взаимодействия иммунных контрольных точек. Результаты. Активация ГАМК-А под действием эзопиклона восстанавливает приток хлорида и подавляет вызванные деполяризацией сигналы Ca²+/NFAT и PI3K/AKT/mTOR, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1/S и повышению восприимчивости к апоптозу. В микроокружении опухоли сигнализация ГАМК-А снижает фосфорилирование NF-κB и STAT3 и сдвигает поляризацию микроглии/глиомоассоциированных макрофагов от проопухолевой M2 (CD206+/IL-10+) к противоопухолевой M1 (iNOS+/IFN-γ+), способствуя улучшению презентации антигенов и инфильтрации Т-клеток. Данные, полученные от исследований на ГАМКэргических моделях меланомы и рака молочной железы, свидетельствуют о том, что модуляция этой оси может снижать экспрессию PD-L1 и усиливать чувствительность к ингибиторам PD-1/PD-L1, что указывает на синергетический эффект при глиоме. Заключение. Перепрофилирование эзопиклона представляет собой новую нейроиммуноонкологическую терапевтическую концепцию, объединяющую нейрофармакологию и иммунотерапию контрольных точек. Благодаря способности проникать через гематоэнцефалический барьер, клинической безопасности и селективности к рецепторам, эзопиклон является перспективным кандидатом для комбинированных стратегий с блокадой PD-1/PD-L1. Для подтверждения его иммуномодулирующего потенциала и определения его трансляционной значимости в терапии глиом необходимы дальнейшие доклинические исследования, ретроспективный анализ и исследования ранних фаз.