Results of surgical treatment of patients with coronary heart disease with degenerative aortic valve stenosis

Демографическое состояние в мире отражает общую тенденцию к увеличению продолжительности жизни и связанный с этим рост численности пожилого населения. Лидирующее место среди заболеваний в этой возрастной группе занимают болезни органов сердечно-сосудистой системы (ИБС, поражения клапанного аппарата сердца и др.) [1]. Если у лиц 50–60 лет ДСАО встречается у 3–7%, то в возрасте старше 80 лет его частота возрастает до

15–20% [2–4]. Распространенность ИБС у пациентов с выраженным аортальным стенозом (АС) варьируется от 25 до 75%. [5]. Замещение АК в сочетании с аортокоронарным шунтированием (АКШ) является стандартной стратегией лечения пациентов с тяжелыми симптомами аортального стеноза и ИБС, способной улучшить прогноз и продлить жизнь больного [6–8]. Согласно последним рекомендациям ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда [Franz-Josef Neumann et al., 2018], при умеренном

Жбанов И.В., Урюжников В.В., Мазитова Д.И.

РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ДЕГЕНЕРАТИВНЫМ СТЕНОЗОМ АОРТАЛЬНОГО ОТВЕРСТИЯ и значимом стенозе КА (>50%) и АС, требующем вмешательства, проведение одномоментного АКШ и замещение АК имеет степень рекомендации IIa.

Несмотря на увеличение количества комбинированных операций АКШ и протезирование АК риск неблагоприятных исходов у лиц пожилого и старческого возраста повышен [5]. При этом хирургическая коррекция клапанных пороков у больных ИБС без одновременного выполнения реваскуляризации миокарда нередко сопровождается развитием периоперационного ИМ и высокой летальностью [9; 10]. Трудности лечения возрастных больных, выражающиеся в высоких показателях смертности и риске развития осложнений в послеоперационном периоде, обусловлены не только преклонным возрастом пациентов, но и полиморбидностью сопутствующих заболеваний и наличием различных дооперационных факторов риска. По данным литературы наиболее значимыми предикторами госпитальной летальности у возрастных пациентов являются хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ожирение, мультифокальный атеросклероз, хроническая болезнь почек, высокая легочная гипертензия, систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), дооперационная мерцательная аритмия, III–IV функциональный класс NYHA, наличие в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ИМ [11–13].

Для больных ИБС с выраженным ДСАО характерна триада симптомов: стенокардия, одышка и синкопальные состояния. Cовременная ЭхоКГ позволяет с высокой точностью оценить характер и степень морфологических изменений АК, определить состояние внутрисердечной гемодинамики. Развитие клинической симптоматики, свойственной ДСАО, резко ухудшает прогноз заболевания: 5-тилетняя выживаемость пациентов после возникновения жалоб составляет 15–50% [14; 15]. Основные причины летальности — прогрессирующая сердечная недостаточность, ИМ, инсульт и жизнеугрожающие желудочковые аритмии [12; 16; 17].

Несомненно, поиск ресурсов улучшения результатов комбинированных операций у пациентов с ИБС и ДСАО сохраняет свою актуальность прежде всего в связи с повышенным риском хирургического вмешательства у больных пожилого и старческого возраста, число которых имеет тенденцию к постоянному увеличению.

Материалы и методы

Работа основана на анализе результатов хирургического лечения 123 больных ИБС с ДСАО, оперированных в отделении хирургии ИБС ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» с 2010 по 2022 гг., которым выполнили комбинированное вмешательство на КА и АК. Пациенты с комбинированными хирургическими вмешательствами на КА, АК и миокарде, митральном клапане, трикуспидальном клапане, восходящем отделе аорты, сосудах брахиоцефальной зоны, а также пациенты после экстренных и повторных операций были исключены из исследования. Больных разделили на 2 группы: 1 составили 77 пациентов младше 70 лет (средний возраст — 62,6±4,83, мужчин 54 (70,1%)); во 2 вошли 46 больных старше 70 лет (средний возраст — 74,7±4,0, мужчин 29 (63,1%)).

По всем клинико-диагностическим показателям достоверных различий не было (Табл. 1). Большинство пациентов обеих групп страдали тяжёлой стенокардией III-IV класса CCS, около половины каждой группы имели симптомы ОСН, соответствующие III–IV функциональному классу NYHA и столько же — синкопе в анамнезе. У большинства пациентов диагностирована гипертоническая болезнь, почти у трети — сахарный диабет 2 типа и ХОБЛ.

Всех пациентов перед операцией обследовали по стандартному протоколу, который включал анализ ЭКГ, оценку состояния КА по данным селективной корона-роангиографии (КАГ), исследование клапанов сердца, миокарда и центральной гемодинамики с помощью трансторакальной ЭхоКГ. Во время хирургического вмешательства всем пациентам выполняли трансэзофа-геальную ЭхоКГ до и после основного этапа. Обобщенные данные вышеперечисленных исследований представлены в таблице 2. Достоверных различий между группами по нижеперечисленным показателям не было.

Большая часть пациентов обеих групп ранее перенес-

Табл. 1. Клиническая характеристика пациентов

Параметры	1-я группа (n-77)		2-группа (n-46)		p
	Абс.	%	Абс.	%
Возраст, лет	62,6±4,83		74,7±4,0		>0,05
Мужчины, n (%)	54	70, 1	29	63,1	>0,05
Стенокардия III—IV класса по CCS, n (%)	62	80,5	39	84,7	>0,05
СН III-IV ФК по NYHA, n (%)	33	42,8	24	52,1	>0,05
Синкопе в анамнезе, n (%)	40	51,9	25	54,3	>0,05
Гипертоническая болезнь, n (%)	56	72,7	33	71,7	>0,05
Сахарный диабет, n (%)	23	29,8	16	34,7	>0,05
ХОБЛ, n (%)	21	27,2	14	30,4	>0,05

Примечание : * — различия между группами значимы на уровне достоверности p<0,05.

Табл. 2. Клинико-диагностические показатели

Параметр	1-я группа (n-77)		2-группа (n-46)		p
	Абс.	%	Абс.	%
Q-инфаркт миокарда в анамнезе, n (%)	55	71,4	35	76,1	>0,05
Нарушения ритма, n (%)	11	14,2	8	17,3	>0,05
Многососудистое поражение КА, n (%)	51	66,2	35	76,1	>0,05
Стеноз ствола ЛКА, n (%)	20	25,9	13	28,2	>0,05
Фракция изгнания ЛЖ менее 0.4, n (%)	19	24,6	13	28,2	>0,05
Толщина МЖП > 15 мм , n (%)	50	64,9	25	54,3	>0,05

Примечание : * — различия между группами значимы на уровне достоверности p<0,05.

ли Q-позитивный ИМ. У большинства в каждой группе диагностировали многососудистое поражение КА, почти у трети выявили поражение ствола левой КА. Нарушения ритма диагностировали у 14,2% пациентов 1 группы и у 17,3% — 2. Нарушения систолической функции ЛЖ со снижением фракции изгнания (ФИ) имели 19 пациентов в 1 группе и 13 — во 2. У большинства пациентов в группах была выявлена умеренная и выраженная гипертрофия миокарда.

При определении степени аортального стеноза руководствовались классификацией ACC/AHA (Табл. 3).

В исследуемых группах подавляющее большинство больных (соответственно, 94,8% и 95,7%,) имели выраженный стеноз АК (Табл. 4)

В целом, характерными особенностями дегенеративного поражения АК у пациентов исследуемых групп являлись его выраженный кальциноз со значительной редукцией площади его отверстия, патологически высокий трансаортальный градиент давления и нередко наличие регургитации различной степени выраженности (Табл. 5).

При интраоперационной ревизии у всех пациентов мы наблюдали выраженные дегенеративные изменения АК: фиброз и кальциноз створок, которые были спаяны между собой в области комиссур; грубый кальциноз, затрагивал не только створки, но и фиброзное кольцо АК, митрально-аортальный контакт, более чем у половины больных (n-73) распространялся на переднюю створку митрального клапана (59,3%). У 26 пациентов обеих групп (21,1%) створки вообще не дифференцировались, АК был представлен единым кальцинированным конгломератом с отверстием неправильной формы. Указанные изменения приводили не только к высокому трансаортальному градиенту давления, но и появлению регургитации на клапане.

Всем пациентам операцию начинали с полной продольной стернотомии. Параллельно подготавливали аутовенозный аутотрансплантат. Скелетизированно выделяли внутреннюю грудную артерию (ВГА) (одну или две), вводили гепарин и выполняли перикардотомию. Дистальные анастомозы выполняли на работающем сердце без ИК в 1 группе у 34 (44,2 %) пациентов, в условиях параллельного ИК — у 24 (31,1%), с использованием кардиоплегии — у 19 (24,7%). Во 2 группе коронарные анастомозы формировали на работающем сердце без ИК у 19 (41,3%) пациентов, в условиях параллельного ИК — у 16 (34,8%) и с использованием кардиоплегии — у 11 (23,9%). Для экспозиции КА на работающем сердце использовали вакуумный позиционер «Starfish» (Medtronic), неподвижность зоны дистального анастомоза обеспечивали вакуумным стабилизатором миокарда Octopus (Medtronic). Для предупреждения локальной ишемии миокарда применяли интракоронарные шунты, оптимальную визуализацию формируемых анастомозов создавали посредством сдувалки-увлажнителя Blower Mister Kit (Medtronic). Первым выполняли маммарокоронарный анастомоз с передней нисходящей артерией (ПНА), затем производили шунтирование ветвей огибающей (ОА) и

Табл. 3. Классификация степени аортального стеноза (ACC/AHA)

Параметры	Незначительный	Умеренный	Выраженный
S открытия АК, см2	1,5–2,0	1,1–1,4	≤ 1,0
∆ Р средний , мм Hg	<20	20–39	≥ 40
V max , м/с	<2,5–2,9	3,0–3,9	≥ 4,0

Табл. 4. Распределение больных по степени стеноза аортального отверстия

Стеноз аортального отверстия	1-я группа (n-77)		2-я группа (n-46)
	Абс.	%	Абс.	%
Умеренный	4	5,2%	2	4,3%
Выраженный	73	94,8%	44	95,7%

Табл. 5. Показатели состояния аортального клапана

Параметры 1-я группа (n-77) 2-я группа (n-46) ∆P,мм Hg 62,2±9,6 56,3±8,5 S Ао, см2 0,8±0,3 0,9±0,2 Степень регургитации на АК 1,8±1,3 2±1,1 Cтепень кальциноза АК 1,9±0,8 1,8±0,5 правой коронарной артерий (ПКА).

Аппарат искусственного кровообращения (АИК) подключали по схеме «аорта — правое предсердие» с использованием двухпросветной венозной канюли; при необходимости эвакуации кардиоплегического раствора из правого предсердия осуществляли селективную канюляцию полых вен. ИК проводили в условиях умеренной гипотермии (t — 32–34 °C). После пережатия аорты выполняли антеградную кардиоплегию: при отсутствии значимой регургитации на АК — через корень аорты, при ее наличии — селективно в устья КА после поперечной аортотомии. В зависимости от планируемого объема операции применяли фармакохолодовую кардиоплегию раствором «Кустодиол» или кровяную тепловую кардиоплегию. Если весь основной этап операции, включая коронарный, выполняли на остановленном сердце, в качестве кардиоплегического раствора применяли «Кустодиол». Последний использовали также при выраженной гипертрофии миокарда ЛЖ.

Для замены АК применяли низкопрофильные двустворчатые протезы компаний Carbomedics (США), Medtronic (США), St. Jude Medical (США), On-X (США). В 2 группе у 7 пациентов использовали биологические протезы Medtronic (США). После протезирования клапана стенку аорты ушивали двухрядным обвивным швом нитью Prolene 5-0. Далее формировали проксимальные анастомозы. Затем снимали зажим с аорты, после восстановления сердечной деятельности и проведения мероприятий по профилактике воздушной эмболии заканчивали ИК. По достижении гемостаза рану ушивали и переводили пациента в отделение кардиореанимации. Характеристика интраоперационных параметров представлена в таблице 6. Индекс реваскуляризации составил 2,8±0,7 в 1 группе и 2,6±0,6 — во 2, (p>0.05). Бимаммарное КШ достоверно чаще выполняли

Жбанов И.В., Урюжников В.В., Мазитова Д.И.

РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ДЕГЕНЕРАТИВНЫМ СТЕНОЗОМ АОРТАЛЬНОГО ОТВЕРСТИЯ

Табл. 6. Интраоперационные параметры

Параметры	1-я группа (n-77)	2-я группа (n-46)	p
Индекс реваскуляризации	2,8±0,7	2,6±0,6	>0,05
Использование 2 ВГА	54 (70%)	20 (43,5%)	<0,05
Время ИК, мин., М±m	98±23,3	89±21,2	>0,05
Время ИМ, мин., М±m	66±16,4	57±18,3	>0,05
АКШ без ИК	34 (44,2%)	19 (41,3%)	>0,05
АКШ параллельный ИК	24 (31,1%)	16 (34,8%)	>0,05
АКШ кардиоплегия	19 (24,7%)	11 (23,9%)	>0,05
Время операции, мин.	253	239	>0,05
Кровопотеря, мл	608,8±224.2	584,2±170,2	>0,05

Примечание : * — различия между группами значимы на уровне достоверности p<0,05.

у более молодых пациентов. Среднее время операции, ИК и ИМ в группах достоверно не различалось, как и частота выполнения коронарного этапа на работающем сердце без ИК, в условиях ИК и кардиоплегии. Достоверных различий в объёме интраоперационной кровопотери не было.

Для оценки результатов ближайшего послеоперационного периода мы использовали следующие критерии: – госпитальная летальность;

– периоперационные осложнения:

– ИМ, диагноз которого на основании клиники, соответствующих изменений на ЭКГ, появлении новых или усугублении зон асинергии при ЭхоКГ и роста концентрации тропонина T и I;

– ОСН (допамин, добутамин>5 мкг/кг/мин.);

– дыхательная недостаточность, требовавшая пролонгированной ИВЛ (более 24 час);

– рестернотомия по поводу кровотечения;

– фибрилляция предсердий;

– неврологические осложнения (когнитивные расстройства, послеоперационный делирий, ОНМК);

– частота осложнений со стороны стернотомной раны (малая стернальная инфекция, медиастинит);

– средняя продолжительность ИВЛ;

– длительность пребывания пациента в отделении интенсивной терапии;

– длительность пребывания пациента в стационаре после операции.

Статистический анализ данных проведен с помощью пакета прикладных статистических программ BIOSTAT для Windows. Результаты представлены как M± σ (среднее значение±стандартное отклонение). Для сравнения количественных показателей в группах и определения значимости различий между ними использовали t-критерий Стьюдента. Различия считали статистически достоверными при p<0,05. Для выявления различий между группами по частоте встречаемости различных признаков использовали критерий χ ² Пирсона.

Результаты и обсуждение

Госпитальная летальность составила 1,3% (n-1) в 1 группе и 4,4% (n-2) во 2 (p>0,05). У пациента в 1 группе причиной летального исхода стал острый периопераци- онный ИМ задней и нижней стенки ЛЖ, и, как следствие, ОСН. Во 2 группе в обоих случаях причиной летального исхода послужила прогрессирующая полиорганная недостаточность. Достоверных различий в частоте периоперационных осложнений между группами не было (табл. 7). ИМ развился у 1 пациента в каждой группе (соответственно, у 1,3% и 2,2%), ОСН — у 7 (9,1%) больных в 1 группе и у 5 (10,8%) — во 2 (p>0,05). Причиной ИМ и ОСН явились выраженные рубцовые изменения миокарда у пациентов на фоне длительно существующей и прогрессирующей ИБС. Необходимость в рестернотомии по поводу кровотечения возникла у 1 больного в каждой группе (соответственно, у 1,3 и 2,2%). Пароксизмы фибрилляции предсердий отметили у 16,8% оперированных пациентов 1 группы и 19,5% — 2. Церебральные осложнения в виде послеоперационного делирия были преходящими и отмечались у 11,6% в 1 группе и 13,1% во 2. Очаговую неврологическую симптоматику при этом не выявили ни у одного пациента. Стернальная инфекция развилась у 1 больного в каждой группе (соответственно, у 1,3 и 2,2%). Осложнение затронуло только мягкие ткани грудины, медиастинитов не было ни в одной группе.

Средние показатели продолжительности операции, времени ИВЛ, длительности пребывания в отделении кардиореанимации и клинике после операции в обеих группах достоверно не отличались.

Полученные результаты обосновывают целесообразность выполнения комбинированных операций у пожилых больных ИБС с дегенеративным поражением АК. Риск таких операций у данной категории пациентов действительно повышен. Ранее некоторые авторы отмечали увеличение частоты таких периоперационных осложнений, как фибрилляция предсердий, дыхательная недостаточность, острая почечная недостаточность, неврологические нарушения, но при этом госпитальная летальность не превышала 2,0% [2; 18; 19]. В настоящее время многие хирурги утверждают, что комбинированные операции АКШ и ПАК у пожилых больных не влекут за собой увеличение летальности в ближайшем послеоперационном периоде

Табл. 7. Послеоперационные осложнения и госпитальная летальность

Параметры	1 группа (n = 77)	2 группа (n = 46)	р
Летальность, n (%)	1 (1,3%)	2 (4,4%)	>0,05
ИМ, n (%)	1 (1,3%)	1 (2,2%)	>0,05
ОСН, n (%)	7 (9,1%)	5 (10,8%)	>0,05
Кровотечение, n (%)	1 (1,3%)	1 (2,2%)	>0,05
Фибрилляция предсердий, n (%)	13 (16,8%)	9 (19,5%)	>0,05
Дыхательная недостаточность, n (%)	12 (15,6 %)	9 (19,5%)	>0,05
ОНМК, n (%)	–	–
Неврологические осложнения, n (%)	9 (11,6%)	6 (13,1 %)	>0,05
Раневые стернальные осложнения, n (%)	1 (1,3%)	1 (2,2%)	>0,05
Длительность ИВЛ, мин.	625,4±270	665,2±242	>0,05
Время пребывания в реанимации, дни	1,6±0,9	2,0±1,0	>0,05
Средний койко-день, дни.	10,4±1,6	11,5±1,4	>0,05

• [20 ]. Более того, независимо от возраста хирургическая коррекция клапанных пороков у больных ИБС без одновременной реваскуляризации миокарда опасна развитием интраоперационного ИМ, что влечет за собой значительный рост госпитальной летальности [18; 20].

Сложным и спорным остается решение вопроса о тактике хирургического лечения пожилых больных ИБС с умеренным стенозом АК. Ряд авторов считают, что высокий риск осложнений после комбинированных операций даёт основания отказаться у таких пациентов от вмешательства на АК и выполнить только изолированное АКШ [20; 21]. Однако, вероятность прогрессирования дегенеративных изменений клапана при этом остаётся достаточно высокой. Установлено, что у больных с умеренным стенозом АК средняя скорость уменьшения площади его отверстия составляет 0,1 см2 в год, средний прирост скорости систолического потока — 0,3 м/с в год, среднее увеличение трансклапанного градиента давления — 7 мм рт. ст. в год [6; 18]. В силу этого сторонники комбинированных операций утверждают, что выполнение только изолированного АКШ при умеренном стенозе аортального отверстия в дальнейшем сопряжено с постоянно возрастающей вероятностью повторной операции. Риск ее для пожилого пациента в сравнении с первичным вмешательством может быть весьма высоким в связи с более сложным характером реоперации и увеличением времени ИК; кроме того, опасность повреждения функционирующих шунтов при кардиолизе увеличивает этот риск еще в большей степени [6; 22]. Несомненно, что решение о целесообразности комбинированного вмешательства при умеренном стенозе АК следует решать индивидуально, принимая во внимание не только функциональные показатели клапана, но и его морфологическую картину по данным ЭхоКГ, а также состояние сократимости ЛЖ. У 6 пациентов (4 — 1 группы и 2 — 2) со средним градиентом (∆Р) на АК менее 40 мм рт. ст. мы выполнили его протезирование: в 4 наблюдениях состояние клапана по всем критериям соответствовало умеренному стенозу, однако его патоморфологические изменения в виде выраженного кальциноза створок и фиброзного кольца мы сочли неблагоприятными для отдаленного прогноза, что стало основанием для принятия решения в пользу протезирования клапана. У двух пациентов, перенесших ранее Q-позитивный ИМ, имели место значительное нарушение систолической функции ЛЖ и снижение ФИ менее 0.35, что привело к снижению трансклапанного градиента и скорости потока (Vmax) на АК. Однако площадь аортального отверстия менее 1,0 см2 с выраженными патоморфологи-ческими изменениями клапана указывали на выраженный дегенеративный стеноз и необходимость его замены. Вышеописанная радикальная тактика при умеренном стенозе аортального отверстия, сопряженная с достаточно большим объёмом комбинированного вмешательства и продолжительным ИК, может быть неоптимальной для пациентов высокого риска, связанного с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями и пожилым возрастом. В таких случаях при современных возможностях эндовакулярной хирургии альтернативной и значительно менее опасной операцией будет изолированное АКШ без ИК. В последующем при прогрессировании ДСАО возможно выполнение транскатетерной имплантации АК (TAVI).

Важными факторами улучшения результатов комбинированных операций на КА и АК, является сокращение времени ИК и кардиоплегии. В этой связи оптимальным тактическим вариантом является проведение первоначально коронарного этапа на работающем сердце без ИК, что уменьшает время аноксии миокарда и минимизирует вероятность клинических проявлений системной воспалительной реакции в ответ на ИК, что особенно важно для пациентов пожилого и старческого возраста в силу их высокой коморбидности. Несмотря на наличие стеноза АК нам удалось выполнить АКШ без ИК более чем у 40% больных в группе. В тоже время, у целого ряда пациентов независимо от возраста это было невозможно из-за критического стеноза аортального отверстия (S Ао менее 0,7 см2) и/или выраженного стеноза ствола левой КА, что не позволяло безопасно для гемодинамики осуществлять необходимые для АКШ без ИК манипуляции с сердцем. В таких ситуациях мы проводили коронарный этап на параллельном ИК без кардиоплегии, исключая опасность экстренной конверсии, избегая при этом тотальной аноксии миокарда, что особенно важно для больных с выраженными нарушениями систолической функции ЛЖ и значительным снижением ФИ [23]. В условиях параллельного ИК мы прооперировали более трети больных каждой группы. Только при выраженных, диффузных изменениях КА, их тяжёлом атерокальцинозе, мы выполняли коронарный этап в условиях ИК и кардиоплегии.

Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что полученные результаты комбинированных операций на КА и АК во многом зависят от выбора оптимальной тактики хирургического вмешательства, который базируется на индивидуальном, персонифицированном подходе к лечению больных ИБС с ДСАО. Такой выбор основан на тщательном анализе объёма и характера поражения КА, степени выраженности патоморфологических изменений АК, состояния сократимости ЛЖ, а также возраста оперируемых пациентов, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний.

Заключение

Полученные результаты комбинированных операций протезирования АК и АКШ у больных ИБС с ДСАО демонстрируют низкую летальность и небольшую частоту периоперационных осложнений независимо от возраста оперируемым пациентов. Можно утверждать, что пожилой возраст не является препятствием к таким операциям, но нельзя отрицать его значение как фактора риска ввиду его частой ассоциации с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При этом оптимальная тактика хирургического вмешательства позволяет минимизировать его влияние на результат операции.

Все авторы внесли значимый вклад в проведение

Жбанов И.В., Урюжников В.В., Мазитова Д.И.

РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ДЕГЕНЕРАТИВНЫМ СТЕНОЗОМ АОРТАЛЬНОГО ОТВЕРСТИЯ исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).