The problem of development pancreatic fistula in patients undergoing pancreaticoduodenal resection

Лечение рака поджелудочной железы является одной из важнейших проблем современной онкологии. Частота данного заболевания составляет от 2,5 до 6,6% всех злокачественных новообразований и более 23% опухолей органов брюшной полости. У мужчин заболевание отмечается в 3 раза чаще, чем у женщин. Средний возраст больных составляет 50–60 лет, однако известны единичные случаи развития рака у лиц моложе 20 лет.

Уровень послеоперационной летальности после панкреатодуоденальной резекции (ПДР) в большинстве клиник составляет 5%. Несмотря на это, количество послеоперационных осложнений остается довольно высоким. К наиболее частым осложнениям ПДР относятся гастростаз, инфекционные осложнения, кровотечение и панкреатическая фистула [24].

На протяжении многих лет панкреатическая фистула остается значимым и одним из наиболее опасных осложнений ПДР [35]. Многие авторы называют панкре-атодигестивный анастомоз, несостоятельность которого приводит к развитию фистулы, «Ахиллесовой пятой» ПДР [37]. Совершенствование хирургической техники, схем послеоперационной интенсивной терапии, а также увеличение числа операций, проводимых в специализированных центрах, привело к некоторому снижению частоты развития фистулы. Но даже после этого данное осложнение по-прежнему регистрируется, в среднем, у 10–25% пациентов. Согласно данным международной исследовательской группы по панкреатической фистуле в опытных специализированных центрах частота развития фистулы значительно ниже и составляет 2–8% [50, 17].

Что же такое панкреатическая фистула? До определенного момента универсального определения панкреатической фистулы не существовало, и авторы трактовали данное осложнение, исходя из своего опыта. Однако международная исследовательская группа в 2005 году, обобщив опыт хирургов из 15 стран, предложила под панкреатической фистулой понимать аномальное сообщение между эпителием протоков поджелудочной железы и другими эпителиальными поверхностями, содержащее жидкость с повышенным содержанием панкреатических ферментов.

В ходе дальнейших международных исследований были определены факторы риска развития панкреатической фистулы, которые можно условно разделить на две группы: пациент-ассоциированные факторы и факторы, связанные с самим заболеванием. Было замечено, что у мужчин возрастает риск развития фистулы, однако данный фактор пока не получил достоверных подтверждений [21]. Известно, что возраст свыше 70 лет ассоциирован с повышенным риском панкреатической фистулы [40]. К другим пациент-ассоциированным факторам риска относят длительность сохранения желтухи, клиренс креатинина и величина интраоперационной кровопотери [40].

Основной вклад в развитие фистулы вносят факторы, ассоциированные непосредственно с заболеванием, а именно текстура ткани поджелудочной железы, характер панкреатической патологии, большой объем отделяемого панкреатического сока, размер протоков поджелудочной железы и биохимические параметры [37]. Текстуру ткани поджелудочной железы, как правило, обуславливает основное заболевание. Например, у пациентов с хроническим панкреатитом оставшиеся участки фиброза поджелудочной железы хорошо держат панкреатический анастомоз, тогда как в случаях рака поджелудочной железы или пери-ампулярной зоны мягкая и хрупкая структура органа более вероятно приведет к несостоятельности наложенного анастомоза. Данная концепция получила подтверждение в нескольких крупных исследованиях. В обзоре, включавшем 2644 пациента, которым была выполнена ПДР, частота развития панкреатической фистулы составляла 5% при хроническом панкреатите, 12% – при раке поджелудочной железы, 15% – при раке периампулярной зоны и 33% – при раке желчного пузыря и желчевыводящих путей [47]. Yeo и соавт. также обнаружили тесную связь между текстурой ткани поджелудочной железы и риском развития фистулы. В данном исследовании ни у одного из 53 больных с плотной текстурой поджелудочной железы не было зарегистрировано случаев послеоперационной фистулы. В свою очередь, у 19 из 75 пациентов (25%) с мягкой структурой

поджелудочной железы развилась панкреатическая фистула. Кроме того, аналогичные результаты были показаны в еще двух исследованиях [2, 36].

В случаях нерасширенных протоков и мягкой структуры поджелудочной железы, еще одним фактором риска развития послеоперационной фистулы считается большое количество отделяемого панкреатического сока [44]. Vallance с соавт. сообщили о значительном уменьшении случаев развития фистулы после ПДР у пациентов, получавших предоперационную лучевую терапию, по сравнению с пациентами, у которых облучение не выполнялось. На основании полученных результатов авторы предположили, что предоперационная лучевая терапия может снизить риск послеоперационной панкреатической фистулы за счет снижения панкреатической секреции.

Малый диаметр главного панкреатического протока поджелудочной железы также рассматривается как один из факторов риска развития панкреатической фистулы [40]. В исследовании, включавшем 62 пациентов после выполнения ПДР, частота развития фистулы при размерах протока поджелудочной железы 3 мм и более составляла всего 4,88%, а при размерах протока не более 3 мм – 38,1%.

Профилактика развития панкреатической фистулы

Методы профилактики послеоперационной панкреатической фистулы можно сгруппировать в следующие категории [37]:

• •    фармакологические методы;

• •    предоперационное облучение;

• •    модификации хирургической техники.

Фармакологические методы. С целью подавления экзокринной функции поджелудочной железы в послеоперационном периоде широко используются соматостатин и его синтетические аналоги (октреотид). Впервые о снижении частоты послеоперационных осложнений в результате применения соматостатина сообщили немецкие хирурги [20]. После этого было опубликовано большое количество исследований, подтвердивших положительный эффект соматостатина/октреотида в предотвращении и снижении частоты развития панкреатической фистулы. На сегодняшний день существует мнение, согласно которому использование октреотида в специализированных центрах, где частота развития фистулы у пациентов после ПДР уже невысокая, не ассоциировано с дополнительной пользой для больных, но является оправданным в случаях, когда операция выполняется менее опытными хирургами [5]. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований профилактического использования октреотида установил что, частота развития местных осложнений достоверно не отличалась между контрольной и основной, получавшей октреотид, группами пациентов; частота системных осложнений, которые часто развиваются как последствие панкреатической фистулы, достоверно не отличалась между контрольной и основной группами.

Из результатов данных исследований, можно сделать вывод о том, что профилактическое использование сомато- статина/октреотида не оказывает влияния на вероятность развития послеоперационной панкреатической фистулы.

Предоперационное облучение. Предоперационное облучение поджелудочной железы снижает ее экзокринную функцию из-за высокой чувствительности ацинарных клеток. На этом основана концепция использования облучения для снижения вероятности развития послеоперационной фистулы. Максимальный положительный эффект предоперационное облучение оказывает в случаях злокачественных новообразований поджелудочной железы, поскольку наряду с профилактикой развития фистулы оно также повышает резектабельность опухоли [37].

Модификации хирургической техники . Одним из основных условий для предотвращения развития послеоперационной панкреатической фистулы является грамотная обработка культи поджелудочной железы. К рекомендованным методам такой обработки относят: лигирование панкреатических протоков; облитерация панкреатических протоков; панкреатоеюностомия; пан-креатогастростомия [37].

Лигирование панкреатического протока является одним из исторически первых хирургических приемов обработки культи поджелудочной железы. Данная процедура ассоциирована с высокой частотой инфекционных осложнений, неизбежной панкреатической недостаточностью и, по-прежнему, частым развитием панкреатической фистулы [ 48].

Облитерация панкреатического протока фибриновым клеем [23] или синтетическими полимерами [12] приводит к снижению частоты развития фистулы до 4–7% [29]. Основным преимуществом данной методики является то, что она технически проще и занимает меньше времени, чем формирование панкреатодигестивного анастомоза. К недостаткам облитерации относятся ее неполнота и возникающие физиологические нарушения [37].

Тощая кишка – это хороший вариант для восстановления дренажной функции культи поджелудочной железы из-за хорошей васкуляризации и мобильности органа. Существует несколько вариантов панкреатоеюноанасто-мозов, а именно терминотерминальные, инвагинационные и терминолатеральные [49]. Не существует единого мнения по поводу выбора той или иной техники панкреатоеюно-стомии. Для установления преимуществ одного варианта перед другим требуется провести проспективные рандомизированные исследования.

Панкреатогастростомия подразумевает наложение анастомоза между культей поджелудочной железы и задней стенкой желудка. Формирование анастомоза сопровождается имплантаций культи поджелудочной железы в желудок. Впервые данная техника была использована после ПДР в 1946 г. [46], однако широкое распространение она получила только в 1990-х гг. Сторонники панкреатога-стростомии отмечают следующие ее преимущества перед панкреатоеюностомии [39, 49, 48]:

• •    естественно близкое прилегание желудка и поджелудочной железы способствует созданию анастомоза без натяжения;

  
  
  

• •    толстая и с большим количеством сосудов стенка желудка обеспечивает хорошее кровоснабжение анастомоза;

• •    из-за кислой среды и отсутствия энтерокиназы происходит неполная активация ферментов поджелудочной железы;

• •    простота мониторинга проходимости анастомоза путем определения содержания амилазы в раннем послеоперационном периоде, используя назогастральный зонд.

Основным осложнением панкреатогастростомии является желудочно-кишечное кровотечение [33].

В проспективных рандомизированных исследованиях было установлено, что частота развития панкреатической фистулы, также, как и других послеоперационных осложнений достоверно не отличается между группами пациентов, у которых выполнялась панкреатогастростомия и панкреатоеюностомия [33, 49].

Лечение послеоперационной панкреатической фистулы

У большинства пациентов с панкреатической фистулой катаболические процессы в организме превалируют над анаболическими. Более того, в случаях, когда объем выделяемого панкреатического из фистулы превышает 200 мл в день, имеет место нарушение водно-солевого баланса [4]. В свою очередь, попытки ускорить процесс закрытия фистулы путем пролонгированного голодания могут нанести еще больший вред пациенту, поскольку неадекватное поступление питательных веществ увеличивает риск усугубления имеющейся симптоматики. В связи с этим, нутритивная поддержка является одним из ключевых элементов консервативной терапии панкреатической фистулы. Полное парентеральное питание тормозит секрецию сока поджелудочной железы, препятствуя высвобождению гормонов желудочно-кишечного тракта [9]. Однако в серии исследований было показано, что длительное полное парентеральное питание приводит к негативным функциональным и морфологическим изменениям, вызываемым отсутствием пищи в пищеварительном тракте, нехваткой солей желчных кислот и протеолитических ферментов, нарушением моторики органов желудочнокишечного тракта и изменениями уровня гормонов в сыворотке крови [13, 6]. Среди недостатков длительного парентерального питания наиболее часто отмечаются раневая инфекция и сепсис [27], метаболические осложнения (например, гипергликемия), атрофия слизистой желудочно-кишечного тракта, атрофия поджелудочной железы, сниженная секреция ферментов [41, 27, 18].

В противопоставление полному парентеральному питанию, энтеральное питание не только снижает стимуляцию поджелудочной железы, но также способствует выработке гормонов желудочно-кишечного тракта, формируя систему отрицательной обратной связи и тем самым подавляя секреторную функцию поджелудочной железы [1, 27]. Опубликованы данные, согласно которым энтеральное питание способствует снижению частоты инфекционных осложнений и послеоперационной смерт- ности, сокращению длительности нахождения пациентов в стационаре, а также более экономически выгодно по сравнению с полным парентеральным питанием [26, 31, 7]. Тем не менее, остается много вопросов относительно времени начала нутритивной поддержки, места введения зонда, выбора между оральным питанием или питанием через зонд, выбором состава смеси для питания.

Klek с соавт. в открытом контролируемом рандомизированном исследовании продемонстрировали, что энтеральное питание повышает вероятность закрытия панкреатической фистулы, более чем в два раза по сравнению с полным парентеральным питанием, а также сокращает время закрытия фистулы и ассоциировано с ускоренным восстановлением пациентов, меньшим количеством осложнений, связанных с питанием и меньшей стоимостью [19, 22]. Okabayashi с соавт. проанализировали результаты лечения 100 пациентов, которым выполнялась ПДР в период с 1997 по 2007 гг., и установили, что отсутствие ранней нутритивной поддержки напрямую коррелирует с частотой развития послеоперационной фистулы (р = 0,007) [28]. В более раннем исследовании этого же коллектива авторов также сравнивались результаты лечения больных после ПДР: в первой группе получали энтеральное питание, во второй группе получали раннее энтеральное питание (начиная с первого послеоперационного дня), в третьей группе пациенты получали отложенное энтеральное питание (начиная с 7 - 14 дня после операции). В данном исследовании раннее энтеральное питание было ассоциировано не только со снижением частоты развития панкреатической фистулы, но и с поддержанием постоянной концентрации общего белка и альбумина в крови, поддержанием индекса массы тела, ранним восстановлением числа лимфоцитов в периферической крови и менее продолжительной длительностью госпитализации [28]. Rayar с соавт. в своем ретроспективном исследовании не получили разницы в частоте развития панкреатической фистулы у пациентов, получавших нутритивную поддержку до перехода на полностью оральное питание, и пациентов без нутритивной поддержки, переходивших на оральное питание после удаления назогастрального зонда [34]. Однако частота панкреатической фистулы в контрольной группе, вероятно, была недооценена из-за того, что определение количества амилазы в отделяемом по дренажам вошла в рутинную практику только, начиная с 2005 г. Недавний мета-анализ, выполненный Shen с соавт., также не установил достоверных различий в количестве случаев послеоперационной фистулы, у пациентов с и без ранней нутритивной поддержки [38]. Важно отметить, что во всех перечисленных исследованиях нутритивная поддержка у пациентов после ПДР была безопасна и хорошо переносилась больными даже в тех случаях, когда она не обеспечивала преимуществ с точки зрения числа случаев панкреатической фистулы. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации клинического питания и метаболизма пациентам с клиническими проявлениями послеоперационной панкреатической

фистулы следует проводить нутритивную поддержку в виде энтерального питания с энергетической ценностью не более 20 - 25 ккал/кг массы тела в сутки [25].

В течение длительного времени для ускорения закрытия панкреатической фистулы предлагается использовать соматостатин и его синтетические аналоги [16]. Ожидаемыми эффектами приема данных лекарственных препаратов являются уменьшение количества отделяемого панкреатического сока и уменьшение фистулы. Главным недостатком соматостатина является короткий период полураспада (1 - 2 мин.), что создает необходимость непрерывной внутривенной инфузии на период до нескольких недель. Синтетические аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид) были разработаны с целью нивелировать данный недостаток соматостатина. В недавнем систематическом обзоре и мета-анализе использования соматостатина и его аналогов для лечения послеоперационной панкреатической фистулы были проанализированы результаты 7 рандомизированных клинических исследований, опубликованных в период с 1990 по 2009 гг. Из 297 пациентов, объединенных со всех исследований, панкреатическая фистула после ПДР или резекции поджелудочной железы развилась у 102 пациентов. При этом не было отмечено значимого преимущества использования соматостатина и его аналогов с точки зрения частоты закрытия фистулы. Авторы исследований, вошедших в данный обзор и мета-анализ, определяли время до закрытия фистулы, используя различные определения, такие как снижение количества отделяемого панкреатического сока, выраженного в процентах или абсолютных единицах объема. Кроме того, в проанализированных исследованиях не сообщалось о среднем времени до закрытия фистулы [16]. В итоге, поскольку на сегодняшний день нет твердых доказательств эффективности соматостатина и его аналогов в лечении панкреатической фистулы, этот вариант терапии не рассматривается как стандартный.

Показанием к повторному оперативному вмешательству является ухудшение общего состояния больного несмотря на все меры поддерживающей терапии, септические очаги в брюшной полости, недоступные для чрескожного или эндоскопического дренирования, подозрение на перитонит [14, 3, 37]. Согласно данным недавнего крупного анализа неудача консервативного лечения, потребовавшая хирургического вмешательства, имела место у 21% пациентов с послеоперационной панкреатической фистулой, причем у 36% пациентов отмечалось кровотечение, которое значительно увеличивало риск смертности. Единственным независимым предвестником неудачи консервативного лечения был сепсис. Кроме того, у этих пациентов риск смерти в течение 5 лет после ПДР был в 6 раз выше [43].

В случае неэффективности консервативной терапии, прибегают к хирургическим методам лечения ПФ:

• 1.    – Хирургическая обработка раны с дренированием пара-панкреатической области (с или без наружнего дренирования главного протока поджелудочной железы);

• 2.    – Попытка восстановления герметичности в месте «утечки»;

• 3.    – Формирование нового панкреатоэнтероанастомоза.

• 4.    – Резекция панкреатоэнтероанастомоза с лигированием или закрытием протоков поджелудочной железы;

• 5.    – Панкреатэктомия.

Выбор хирургической тактики, как правило, определяется характером интраоперационных находок [3, 15, 11]. Микронесостоятельность панкреатоеюноанасто-моза можно лечить местным дренированием, тогда как реконструкция анастомоза не играет большой роли, поскольку данный метод редко оказывается успешным [42]. В случаях, когда дефект анастомоза превышает половину длины окружности линии шва или когда некроз культи поджелудочной железы мешает ее повторному заживлению, некоторые авторы предлагают выполнить панкреатэктомию [10]. К другим показаниям панкреа-тэктомии после ПДР относятся невозможность найти главный проток поджелудочной железы и поражения селезеночной артерии, требующие лигирования для обеспечения гемостаза [32]. Сторонники данного хирургического подхода считают, что с его помощью достигается стерилизация источника инфекции и снижается вероятность необходимости в повторной операции. Тем не менее, ценой панкреатэктомии является абсолютная эндокринная и экзокринная недостаточность при том, что по-прежнему сохраняется высокий уровень послеоперационной смертности [14, 3]. Группа немецких хирургов из Гейдельберга заявила, что панкреатэкто-мия не должна рассматриваться в качестве варианта лечения послеоперационной панкреатической фистулы, поскольку у большинства пациентов можно обойтись консервативными методами лечения [8]. На этом фоне выделяется исследование Van Berge Henegouwen с соавт., которые, сравнив результаты дренирования и панкреа-тэктомии, в противовес большинству опубликованных исследований заключили, что именно второй вариант является методом выбора, поскольку в исследовании не было зарегистрировано ни одного случая смерти пациента после операции [45].

Выводы : таким образом, послеоперационная панкреатическая фистула – это сложный и многофакторный феномен, который до сих пор остается важной проблемой для хирургов. Для того, чтобы можно было сравнивать результаты различных исследований, необходимо использовать унифицированную систему критериев определения панкреатическрой фистулы. Несмотря на достижения в оперативной техники, частота развития панкреатической фистулы снизилась незначительно.

По нашему мнению основными направлениями практической хирургии, приводящими к уменьшению количества панкреатических фистул являются: совершенствование хирургической техники, прецизионность обработки культи поджелудочной железы, разработка новых и совершенствование имеющихся способов формирования панкреатодигестивных соустий.