The effects of different methods of anesthesia and analgesia on long-term results of surgical treatment in oncology

УДК: 616-009.614/.624:616-006-089

Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

THE EFFECTS OF DIFFERENT METHODS OF ANESTHESIA AND ANALGESIA ON LONG-TERM RESULTS OF SURGICAL TREATMENT IN ONCOLOGY

Хирургическое вмешательство остается основным и радикальным методом лечения онкологических заболеваний. В то же время отдаленные результаты этого лечения в значительном проценте случаев не могут быть признаны удовлетворительными, поскольку высока частота рецидивов злокачественных новообразований. Метастазирование опухоли является причиной летальных исходов в 90% случаев [23].

Существует несколько теорий, объясняющих причины рецидивирования раковых опухолей. Одной из наиболее вероятных считается теория диссеминации раковых клеток непосредственно во время хирургического вмешательства.

Как известно, все хирургические вмешательства (особенно обширные) сопровождаются выраженными нейро-эндокринными, метаболическими и воспалительными (иммунными) изменениями. Все вместе они объединяются понятием «хирургический стресс-ответ». Развитие стресс-ответа сопровождается усиленной выработкой медиаторов, оказывающих как прямое, так и косвенное влияние на опухолевый рост. Позитивная роль стресс-ответа подразумевает ускорение течения репаративных процессов. Однако избыточная активация механизмов стресс-ответа имеет негативные последствия для организма.

Сложилось мнение, что само по себе хирургическое вмешательство способно стимулировать рост уже существующих микро-метастазов и способствовать образованию новых [9]. Ранний послеоперационный период является наиболее уязвимым в отношении потенциального метастазирования. Уязвимость заключается в наиболее выраженной в данный период супрессии клеточного звена иммунитета, первой линии антираковой защиты. Депрессия иммунной системы развивается уже во время операции и длится на протяжении нескольких дней, ее выраженность пропорциональна степени хирургической травмы.

Сама идея негативного влияния хирургического вмешательства как такового на вероятность рециди- вирования ракового заболевания и возникновение отдаленных метастазов не нова и существует уже более двух тысячелетий. Еще древнеримский философ и врач Корнелий Цельс, автор восьмитомного трактата «Медицина», полагал, что хирургическое лечение показано только при раке ранних стадий, а в дальнейшем оно может способствовать прогрессированию заболевания. Известный французский анатом и хирург Альфред Вельпо (1795–1867) неоднократно отмечал, что хирургическое вмешательство стимулирует опухолевый рост. Каковы же механизмы данного негативного влияния?

Роль нейроэндокринной системы. Периопераци-онное повышение биомаркеров стресса, прежде всего адреналина и норадреналина, считают ответственным за прогрессию рака [53]. Полагают, что это происходит за счет взаимодействия с β 1- и β 2- адренорецепторами раковых клеток. Катехоламины способны повышать инвазивный потенциал раковых клеток за счет β -адре-нергической активации матричных металлопротеиназ [51]. Катехоламины также играют роль в увеличении продукции сосудистого эндотелиального фактора роста и оказывают влияние на миграцию различных видов раковых клеток [34]. Влияние на миграцию и ангиогенез катехоламины оказывают опять таки за счет стимуляции β 1- и β 2- рецепторов [52].

Значение системного воспалительного ответа .Ци-токины, хемокины, простагландины и циклооксигеназы способствуют прогрессии рака за счет иммуносупрессии, формирования резистентности к апоптозу и активации ангиогенеза [31]. Накоплено значительное число свидетельств о негативной роли хронического воспаления в отношении канцерогенеза, в то же время не совсем ясна роль острого воспалительного ответа, сопровождающего интра- и послеоперационный период. Тем не менее, полагают, что повышение уровня цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, простагландина Е2, в совокупности со снижением продукции противовоспалительного ИЛ-2, способствует глубокой супрессии цитотоксической активности натуральных клеток-киллеров (НКК) в этот период [20].

Происходит снижение числа циркулирующих НКК, цитотоксичных Т-лимфоцитов, клеток Т-хелперов. Пик иммуносупрессии наблюдается на 3 сутки после операции.

Роль гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систе-мы. Боль, как мощный стимулятор гипоталамо-гипо-физарно-адреналового аксиса, является существенным фактором иммуносупрессии. Этот факт подчеркивает особую значимость адекватности послеоперационного обезболивания в онкологии. Острая боль подавляет активность НКК [45]. В экспериментальных условиях показано, что острая боль способствует прогрессии рака [42]. Адекватное послеоперационное обезболивание ослабляет послеоперационное угнетение защитных противораковых механизмов, включающее снижение активности НКК.

Влияние препаратов, используемых при проведении анестезии и послеоперационной анальгезии

Внутривенные анестетики. Влияние внутривенных анестетиков изучали в экспериментах на животных, которым имплантировали опухолевые клетки, а затем подвергали действию различных препаратов. Кетамин и тиопентал увеличивали количество опухолевых клеток, обнаруженных в легких животных при аутопсии, в 5,5 и 2 раза, соответственно. Данного эффекта не наблюдали при использовании пропофола и диазепама. Кетамин и тиопентал существенно снижали количество НКК в 1 мл циркулирующей крови и значительно подавляли их активность [39]. Полагают, что взаимодействие кетамина с α - и β -адренорецепторами является одной из причин супрессии активности НКК с последующим образованием метастазов. Механизмы иммуносупрессии, вызываемой тиопенталом, остаются объектом дискуссий.

Пропофол, в отличие от вышеуказанных препаратов, обладает определенным иимунопротективным эффектом, который реализуется различными путями. В частности, через угнетение активности ЦОГ-2 с последующим снижением синтеза ПГЕ2 [28], а также за счет повышения противораковой иммунной защиты в целом [32].

Клинически значимые концентрации пропофола (3–8 мкг/мл) снижают метастатический потенциал целого ряда раковых клеток [35]. В эксперименте длительная инфузия пропофола подавляла легочное метастазирование клеток остеосаркомы. Кроме того, пропофол способен индуцировать процессы апоптоза [54].

У пациентов, перенесших открытую холецистэктомию в условиях анестезии пропофолом и ремифентанилом, было отмечено повышение плазменной концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (в сравнении с ингаляционной анестезией изофлюраном), который играет важную роль в механизмах заживления тканей, а также обладает противораковой активностью [30].

При операциях по поводу супратенториальных опухолей, анестезия с использованием пропофола в большей степени позволяла преодолеть негативное влияние стресс-ответа на иммунную функцию, в сравнении с анестезией на основе изофлюрана [27].

По поводу других препаратов, используемых для индукции анестезии, информация весьма ограничена. Известно, что мидазолам снижает плазменную концентрацию ИЛ-8 (что невыгодно отличает его от пропофола). Это способствует иммуносупрессии, поскольку ИЛ-8 является фактором, активирующим хемотаксис и адгезию нейтрофилов, являющихся важными компонентами нормального иммунного ответа на хирургическую агрессию [18].

Ингаляционные анестетики. Закись азота угнетает хемотаксис нейтрофилов и подавляет продукцию моно-нуклеаров. В эксперименте экспозиция закиси азота ускоряла развитие метастазов в легких и печени, более того, закись азота являлась самым мощным стимулятором формирования метастазов в печени среди всех исследованных анестезиологических препаратов [57].

Также в эксперименте была продемонстрирована способность изофлюрана и галотана препятствовать стимуляции интерфероном цитотоксического эффекта НКК [37]. Севофлюран in vitro существенно снижал высвобождение цитокинов (ИЛ-1 β , ФНО- α ) НКК и НКК-подобными клетками [41].

Клинические данные сложнее поддаются интерпретации вследствие комплексного воздействия на организм различных препаратов в периоперационном периоде. Известны результаты крупного ретроспективного исследования, показавшего, что общая анестезия при операциях по поводу первичной меланомы ассоциируется со снижением выживаемости (относительный риск 1,46), в сравнении с регионарной анестезией [47].

Показано, что общая ингаляционная анестезия «в чистом виде» снижает количество циркулирующих НКК при ортопедических операциях [12]. Кроме того, угнетается функция нейтрофилов, макрофагов, Т-клеток [48].

На основании вышеизложенных фактов существует мнение о предпочтительном использовании тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола, а не ингаляционной при обеспечении онкологических операций [21].

Местные анестетики. Лидокаин в клинически значимых концентрациях in vitro оказывает прямой угнетающий эффект на рецепторы эпидермального фактора роста, подавляя таким образом пролиферацию раковых клеток [46]. Кроме того, он снижает инвазивную способность раковых клеток [36].

Ропивакаин in vitro подавляет рост раковых клеток [38]. Известны и другие работы, свидетельствующие о способности местных анестетиков оказывать антипро-лиферативный или цитотоксический эффект на клетки раковой опухоли.

Опиоидные анальгетики. Опиоидные анальгетики до сих пор считаются «золотым стандартом» послеоперационного обезболивания, в том числе после об- ширных онкологических операций. В то же время, как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях установлено, что они (в особенности морфин) угнетают преимущественно клеточное звено иммунитета.

Опиоиды оказывают негативное влияние на активность НКК, продукцию иммуно-стимулирующих цитокинов, активность фагоцитов и продукцию антител. Морфин в дозо-зависимом режиме подавляет цитотоксический эффект НКК в эксперименте. Установлено, что морфин, помимо всего прочего, является стимулятором опухолевого ангиогенеза и способствует прогрессии рака молочной железы [23].

Мнение о негативном влиянии фентанила не столь однозначно. В одном из исследований была продемонстрирована способность фентанила активировать канцерогенез [49], хотя в других работах иммуносупрессивный эффект синтетических опиатов не был подтвержден.

Влияние опиоидных анальгетиков на иммунный статус исследовалось и в клинике [6]. Пациенты одной из групп в данном исследовании получали высокие дозы фентанила (75–100 мкг/кг), а другой — низкие дозы фентанила (до 6 мкг/кг) через 24 часа после операции в обеих группах наблюдалось сходное угнетение цитотоксического эффекта НКК (≈ на 20%). В группе, получившей большие дозы фентанила, супрессия была более длительной и превышала двое послеоперационных суток. При этом супрессивный эффект фентанила полностью устранялся введением рекомбинантного ИЛ-2.

Интересно отметить, что фентанил сам по себе способен даже стимулировать активность НКК [59], в то время как на фоне хирургического вмешательства он эту активность подавляет. Аналогичным образом общая ингаляционная анестезия сама по себе не оказывает негативного влияния на функции НКК, а в сочетании с операцией вызывает иммуносупрессивный эффект [43].

В системе паллиативной помощи была отмечена более высокая выживаемость пациентов, которым опиоидные анальгетики вводились интратекально — 54%, в сравнении с теми, кто получал системную опиоидную анальгезию — 37% [50]. Данный эффект, очевидно, обусловлен различием доз препаратов при указанных способах их назначения.

Трамадол, который помимо действия на опиоидные рецепторы обладает серотонинергической и норадренергической активностью, в отличие от морфина и фентанила стимулирует активность НКК как в эксперименте, так и в клинике. Кроме того, он препятствует индуцированному хирургическим вмешательством метастазированию опухоли (экспериментальные данные), а также предотвращает индуцированную супрессию активности НКК [19].

В клинике различие между морфином и трамадолом было продемонстрировано у пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу карциномы [45]. Сразу после операции пациентки одной группы получали 10 мг морфина, другой — 100 мг трамадола. Пролиферация Т-лимфоцитов подавлялась в обеих группах, но этот эффект имел стойкий характер только в группе морфина. В группе трамадола также отметили активацию НКК.

НПВС. Известно, что опухолевые клетки секретируют простагландины, предполагают, что это является одним из факторов, препятствующих реализации естественных механизмов противоракового иммунитета [58]. В экспериментальном исследовании было продемонстрировано влияние неселективного НПВС индометацина на снижение частоты метастазирования, индуцируемого хирургическим вмешательством [40].

На экспериментальной модели было показано, что длительное назначение морфина сопровождается выраженной экспрессией ЦОГ-2 раковыми клетками, усилением продукции простагландинов, повышением интенсивности болевого синдрома, активацией опухолевого ангиогенеза, прогрессированием опухолевого роста, местастазированием, повышением летальности [17]. В эксперименте доказаны противоопухолевые и антиангиогенные свойства селективных ингибиторов ЦОГ-2 [33].

В частности, назначение селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в значительной степени предотвращало все вышеуказанные нежелательные эффекты морфина и повышало выживаемость экспериментальных животных.

На основании этих данных предположили, что для обезболивания онкологических пациентов целесообразно назначать ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с опиоидными анальгетиками, для нивелирования негативного влияния последних на иммунную функцию.

Cпособность ингибиторов ЦОГ-2 замедлять опухолевую прогрессию и снижать риск метастазирования у экспериментальных животных была показана и в отсутствие опиатов. Полагают, что эффект имеет комплексный характер и включает индукцию апоптоза, снижение уровня ангиогенных факторов, снижение микроваскуляризации опухоли [29, 44].

Клинических подтверждений данной теории не так много. Известно, что клетки опухоли молочной железы характеризуются избыточной продукцией ЦОГ-2. В клиническом исследовании показано, что у женщин, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2, ниже риск заболевания раком молочной железы [25].

Использование целекоксиба в качестве средства профилактики колоректального рака у пациентов групп высокого риска (семейный аденоматозный полипоз) одобрено Food Drug Administration (FDA) США.

Агонисты 0 -2 адренорецепторов. С 1980-х годов клонидин, антигипертензивный препарат с седативными свойствами, используется в ряде стран в качестве адью-ванта местных анестетиков при различных вариантах регионарной анестезии с целью пролонгации блока. В 2006 году были впервые выявлены α -адренорецепто-ры в эпителиальных клетках молочной железы. В 2008 году было опубликовано сообщение о значительной прогрессии роста опухоли молочной железы у мышей

под воздействием клонидина [13]. В этом исследовании инкубация клеток опухоли молочной железы с клониди-ном (0,1 мк/кг/дл) и дексмедетомидином (0,05 мг/кг/дл) приводила к их значительной пролиферации. В то же время, воздействие α 2-адренорецепторного антагониста йохимбина (0,5 мг/кг/дл) полностью устраняло стимулирующее влияние агонистов α 2-адренорецепторов на опухолевый рост.

Клонидин усиливает клеточную пролиферацию и подавляет апоптоз.

Блокаторы β -адренорецепторов. В экспериментальных исследованиях было показано, что β -адренергическая активация стимулирует опухолевый рост, а назначение β -блокаторов устраняет этот эффект [26]. Комбинация β -блокаторов и ингибиторов ЦОГ-2 повышает сниженный иммунный статус и снижает риск метастазирования после операций у экспериментальных животных [10].

Значение регионарной анестезии и анальгезии. В настоящее время регионарная анестезия / анальгезия считается необходимым компонентом анестезии и методом выбора послеоперационного обезболивания при онкологических операциях, в том числе и в российских клиниках [1, 2, 3].

Регионарная анестезия модулирует хирургический стресс-ответ самим фактом блокады потока афферентных стимулов из поврежденных тканей, т.е. предотвращением достижения ими спинальных и супраспинальных структур. Сочетанная анестезия (общая +регионарная) характеризуется снижением доз ингаляционных анестетиков и опиоидных анальгетиков, что уменьшает иммуносупрессию и особенно ценно в онкологической хирургии.

Известны результаты двух крупных ретроспективных анализов влияния регионарной анестезии / анальгезии на отдаленные результаты онкологических вмешательств. В одном из них продемонстрировано 57% снижение частоты рецидивов рака у пациентов, которым проводилась эпидуральная анальгезия после открытой радикальной простатэктомии, в сравнении с пациентами, которые обезболивались системным введением опиоидных анальгетиков [11]. Период наблюдения в данном исследовании составлял от 2,8 до 12,8 лет.

В другой работе было выявлено 4-х кратное снижение частоты рецидивов у пациенток, оперированных по поводу первичного рака молочной железы в условиях сочетанной анестезии (общая анестезия + паравертебральная блокада с пролонгацией ее на послеоперационный период), в сравнении с пациентами, которые были оперированы в условиях «чистой» общей анестезии, а послеоперационная анальгезия осуществлялась системным введением морфина [16]. Средний период наблюдения составил 32 месяца.

Ретроспективное исследование, включившее 655 пациентов 2-х шведских клиник, выявило достоверное снижение летальности в течение 1-5 лет после операции у пациентов, оперированных по поводу рака прямой кишки и получавших продленную ЭА в раннем послеоперационном периоде, в сравнении с теми, кому проводилась КПА морфином (25% и 34% соответственно). Однако не было установлено подобной зависимости у пациентов, оперированных по поводу рака толстого кишечника [24].

Известны результаты нескольких исследований, оценивавших влияние метода обезболивания на выживаемость пациентов с колоректальным раком. И эти результаты имеют неоднородный характер. В одном из исследований (ретроспективный анализ) периопераци-онное использование ЭА увеличивало выживаемость пациентов с колоректальным раком (исходно не имевших метастазов) на протяжении 1,5 лет наблюдения [15].

В другом исследовании ЭА не оказывала влияния на частоту рецидивов колоректального рака, хотя была отмечена определенная положительная тенденция у пациентов старше 64 лет [21].

Таким образом, влияние регионарной анестезии на частоту рецидивов может зависеть от вида злокачественной опухоли (степени ее агрессивности), возраста пациентов, локализации опухоли (толстая кишка, прямая кишка). У пациентов пожилого и старческого возраста позитивное влияние ЭА может быть более выражено, возможно, вследствие менее агрессивного течения самого заболевания.

На сегодняшний день нет данных проспективных клинических исследований, оценивающих влияние регионарной анестезии /анальгезии на отдаленные результаты онкологических операций.

Позитивное влияние регионарной анестезии убедительно продемонстрировано и в целом ряде экспериментальных исследований. В одной из ключевых работ было показано, что и анестезия севофлюраном, и лапаротомия подавляют противораковую функцию печеночных моно-нуклеаров (Т-хелперов), при этом добавление спинальной анестезии в качестве компонента значительно ослабляет это негативное влияние [55]. В этом же исследовании была отмечена существенно меньшая частота образования метастазов в печени в группе севофлюран + СА, в сравнении с группой «чистого» севофлюрана.

В другом экспериментальном исследовании общая анестезия галотаном при лапаротомии приводила к 17-кратному повышению частоты образования метастазов в печени (все это происходило на фоне существенного снижения цитотоксической активности НКК). Добавление СА к общей анестезии галотаном снижало этот показатель на 70% [5].

Суммируя вышесказанное, можно заключить, что способность регионарной анестезии улучшать отдаленные результаты хирургических вмешательств в онкологии объясняется следующими факторами: 1) регионарная анестезия ослабляет иммуносупрессивный эффект самого хирургического вмешательства, 2) регионарная анестезия и анальгезия (особенно нейроаксиальная) подавляет нейро-эндокринный стресс-ответ, 3) при использовании в качестве компонента сочетанной анестезии регионарная анестезия снижает требуемые дозы ингаляционных анестетиков, обладающих иммуносупрессивным действием, 4) регионарная анальгезия снижает потребность в послеоперационном введении опиоидных анальгетиков, обладающих иммуносупрессивным действием.

Влияние гемотрансфузии. Периоперационная гемотрансфузия ассоциируется с повышением риска рецидивов рака [56]. Аллогенная кровь оказывает иммуносупрессивный эффект (так называемая, «ассоциированная с трансфузией иммуномодуляция»). Имеются лабораторные подтверждения уменьшения количества НКК и клеток Т-хелперов, а также снижения продукции цитокинов, в частности, ИЛ-2 и интерферона- γ .

В одном из исследований пациенты, оперированные по поводу рака желудка, были разделены на 2 группы, одной из которых проводилась трансфузия аллогенной, а другой — аутологичной крови [14]. В обеих группах в раннем послеоперационном периоде было отмечено снижение продукции интерферона- γ , количества клеток Т-хелперов, а также соотношения Т-хелперы / Т-киллеры, более выраженное на фоне трансфузии аллогенной крови. В группе, получавшей аутологичную кровь, через 5 суток после операции вышеуказанные показатели возвращались к норме, а в группе аллогенной крови сохранялась иммуносупрессия.

С 1973 года, когда была предложена концепция иммуномодуляции, индуцированной гемотрансфузией, существовало мнение о повышенном риске образования метастазов у пациентов, получавших в периоперацион-ном периоде компоненты крови. Мета-анализ Amato A. и Pescatori M (2006) продемонстрировал, что это суждение справедливо, в частности, для пациентов с колоректальным раком [4].

Гипотермия. Периоперационная гипотермия ассоциируется с повышенным риском раневой инфекции. Поддержание нормотермии более эффективно в предотвращении раневой инфекции, чем антибиотикопрофи-лактика. Общая анестезия в сочетании с гипотермией способствуют угнетению клеточного звена иммунитета, особенно активности НКК, с повышением частоты рецидивов рака в эксперименте [8].

У пациентов, перенесших операции на органах брюшной полости, интраоперационное снижение t тела до 35,5 º С усиливало иммуносупрессивный эффект хирургического вмешательства [7]. Гипотермия стимулирует глюкокортикоидный и симпатический ответ, возможно, именно этот факт обусловливает иммуносупрессию.

Заключение

Хирургические вмешательства в онкологии сопровождаются значительным количеством рецидивов рака. Факторами риска являются как само хирургическое вмешательство, так и ряд препаратов, используемых для анестезии и послеоперационной анальгезии. Основой их негативного влияния является иммуносупрессия, в первую очередь, угнетение клеточного звена иммунитета.

Не смотря на то, что большинство исследований в данной области имеет экспериментальный характер, можно сделать определенные выводы о негативном влиянии всех ингаляционных анестетиков, барбитуратов, кетамина, отчасти бензодиазепинов и фентанила. Из препаратов, используемых для послеоперационного обезболивания, риск рецидивирования рака повышают морфин (вероятно и промедол), клонидин. Позитивную роль (иммуноконсервирующий, а порой и иммуностимулирующий эффект) играют пропофол, регионарная анестезия и анальгезия местными анестетиками, трамадол, нестероидные противовоспалительные препараты, селективные ингибиторы ЦОГ-2. Необходимы дальнейшие, прежде всего, клинические исследования в данной области.