Relationship between the reactivity of skin microcirculation and risk of cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus

Глазкова П.А., Куликов Д.А., Глазков А.А. и др.

ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕАКТИВНОСТИ КОЖНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ И РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Обоснование

Роль нарушений микроциркуляции крови (МЦК) в этиопатогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) активно обсуждается [1]. МЦК — это процесс движения крови по сосудам малого диаметра [2]. Нет единого мнения о том, какие именно сосуды попадают под это определение, однако в научной литературе часто под МЦК понимают циркуляцию крови по сосудам диаметром менее 150 мкм, таким образом, это звено сосудистого русла включает в себя артериолы, капилляры, венулы [3; 4]. Кожа является удобным органом для неинвазивной, количественной оценки состояния МЦК [5; 6].

Одним из методов, позволяющих исследовать кожную МЦК (перфузию тканей кровью, состоятельность регуляторных механизмов за счёт применения функциональных проб), является лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) [7]. Чаще всего в оценке кожной микроциркуляции прибегают к исследованию способности сосудов кожи к вазодилатации в ответ на локальный нагрев и временную артериальную окклюзию (тепловая и окклюзионная функциональные пробы) [1].

Показано, что нарушения МЦК в коже выявляются у пациентов с артериальной гипертензией, ИБС, хронической сердечной недостаточностью [8–12]. Более того, ряд публикаций демонстрирует, что эти нарушения могут быть зарегистрированы на самых ранних стадиях заболевания или даже предшествовать ему [13; 14].

Известно, что такие сердечно-сосудистые факторы риска как курение [15], ожирение [16], возраст [17] тоже ассоциированы с изменениями кожной МЦК. Именно поэтому в последнее время все чаще нарушение МЦК рассматривается не только как поражение органа-мишени, но и как патогенетическое звено в развитии ССЗ [1].

Большое количество работ посвящено изучению кожной МЦК у пациентов с сахарным диабетом (СД) [6; 7; 18]. Показана ассоциация между нарушениями кожной МЦК и такими осложнениями СД как ретинопатия, нефропатия, диабетическая стопа [19–21]. Более того, ряд исследований показывает, что нарушения кожной МЦК могут выявляться уже на стадии предиабета [18; 22]. Наличие СД значимо увеличивает риск сердечнососудистых событий и сердечно-сосудистой смертности [23]. Известно, что ССЗ — основная причина смертности пациентов с СД. Частота артериальной гипертонии среди пациентов с СД значительно больше, чем во всей популяции, СД является одним из основных факторов, влияющих на раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза артерий [4; 24].

На сегодняшний день нет однозначного и всеобъемлющего объяснения такой сердечно-сосудистой «уязвимости» пациентов с СД. Нарушения МЦК могут быть рассмотрены в качестве фактора, обуславливающего агрессивное течение ССЗ у этой группы пациентов [4; 25].

Цель

Целью данной работы стало изучение взаимосвязи нарушений кожной МЦК и риска ССЗ у пациентов с СД.

Методы

Дизайн исследования — обсервационное, одноцентровое, одномоментное, выборочное исследование. В исследование включали пациентов с установленным СД 1 или 2 типа в возрасте от 30 до 74 лет, проходивших стационарное или амбулаторное лечение на базе ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Критерии невключения: установленные сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения в анамнезе, заболевания периферических артерий), анемия с гемоглобином менее 90 г/л, наличие дерматологических заболеваний/нарушения целостности кожного покрова в области предплечья (в месте измерения кожной МЦК).

Всем пациентам проводили оценку реактивности кожной МЦК, на основании этого обследуемых делили на две подгруппы: подгруппа пациентов с «высокой» реактивностью МЦК и подгруппа пациентов с «низкой» реактивностью МЦК. Также всем участникам исследования оценивали риск развития ССЗ при помощи Фрамин-гемской шкалы (2008 год) [26].

Оценка реактивности кожной микроциркуляции

Оценку кожной МЦК проводили методом ЛДФ при помощи прибора ЛАКК-02 (ООО «НПП «Лазма», Россия). Показатель перфузии, измеренный методом ЛДФ, выражается в перфузионных единицах (ПЕ), он характеризует изменение потока крови в единицу времени в зондируемом объеме (около 1 мм3) и позволяет косвенно оценивать МЦК в анализируемом участке. Перфузию измеряли в ходе тепловой пробы, локальный нагрев проводили при помощи прибора ЛАКК-ТЕСТ (ООО НПП «Лазма», Россия). Прибор ЛАКК-ТЕСТ имеет нагревательный элемент с разъемом, позволяющим установить оптоволоконный датчик для измерения кожной МЦК прибора ЛАКК-02, что даёт возможность одновременно проводить нагрев и измерение МЦК в одной локализации.

Перед проведением процедуры каждый обследуемый в течение 15 минут сидел в расслабленном состоянии и адаптировался к условиям помещения (температура помещения 21–24 °С), после чего проводили оценку кожной МЦК. На тыльной поверхности предплечья правой руки на 4 см проксимальнее лучезапястного сустава фиксировали нагревательный элемент и оптоволоконный датчик. Во время исследования пациент находился в сидячем положении, ноги не скрещены, руки - на горизонтальной поверхности ладонями вниз таким образом, что предплечья находились на уровне сердца. Первые 2 минуты проводилась регистрация базовой МЦК, температура нагревательного элемента в

Глазкова П.А., Куликов Д.А., Глазков А.А. и др.

ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕАКТИВНОСТИ КОЖНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ И РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ этот период составляла 32,2 °C (I интервал 0–120 секунд). После чего на 120-й секунде включали локальный нагрев до температуры 42±0,3 °С, скорость нагрева составляла 2 °C в секунду, через 5 минут после включения нагрева измерение останавливали (II интервал 121–420 секунд). Общее время проведения измерения составляло 7 минут (Рис. 1).

Далее рассчитывали параметры: базовая перфузия (БП), локальная тепловая гиперемия (ЛТГ), индекс тепловой гиперемии (ИТГ).

БП рассчитывали, как среднее значение перфузии в интервале I;

ЛТГ рассчитывали, как среднее значение участка максимальной перфузии в ответ на нагрев длительностью не менее 30 секунд;

ИТГ вычисляли по формуле: ИТГ = ЛТГ/БП*100%.

На основании ИТГ все участники исследования были поделены на две подгруппы: подгруппа с «высокой» реактивностью МЦК и подгруппа с «низкой» реактивностью МЦК, деление проводилось по медиане ИТГ.

Оценка риска развития ССЗ

Риск развития ССЗ оценивали по Фрамингемской шкале (модификация 2008 года). Эта система определения сердечно-сосудистого риска позволяет оценивать общий 10-летний риск развития первого ССЗ. Под ССЗ понимается ИБС (сердечная смерть, инфаркт миокарда, коронарная недостаточность, стенокардия), инсульт (ишемический или геморрагический), транзиторная ишемическая атака, заболевания периферических артерий (перемежающаяся хромота), сердечная недостаточность. Шкала включает в себя оценку пола, возраста, общего холестерина (ОХ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), систолического артериального давления (САД), статуса курения, приема антигипертензивной терапии, наличия СД и подходит для лиц без установленных ССЗ в возрасте от 30 до 74 лет [26].

Этическая экспертиза

Все участники исследования подписывали информированное согласие. Протокол исследования соответствует этическим принципам Хельсинкской декларации (пересмотр от 2013 г.) и был одобрен Независимым комитетом по этике ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Протокол № 11 от 12 декабря 2017 года).

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводили в программе Statistica 12 (Statsoft inc., USA). Для количественных переменных рассчитывали медианы и квартили (Me [UQ; LQ]). Сравнение количественных переменных в двух группах проводили с помощью критерия Манна-Уитни. Для качественных переменных рассчитывали абсолютные и относительные частоты, сравнение качественных переменных в двух группах проводили с помощью критерия Хи-квадрат. Статистически значимыми признавали раз-

Рис. 1. Пример микроциркуляторной кривой и схема проведения тепловой пробы.

личия при вероятности ошибки первого рода менее 5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

В исследование было включено 42 пациента. По результатам измерения МЦК всем участникам был рассчитан параметр ИТГ, отражающий процент прироста кожной МЦК в ответ на нагрев, медиана ИТГ составила 421 [276; 594] %. По этому параметру все обследуемые были поделены на две равные подгруппы: подгруппа пациентов с «высокой» реактивностью (n = 21) и подгруппа с «низкой» реактивностью МЦК (n = 21) (табл. 1).

Характеристика каждой из подгрупп и общей группы представлена в таблице 2.

В исследование было включено больше женщин, чем мужчин (10 мужчин и 32 женщины); средний возраст общей группы 57,5 лет. Обе подгруппы были сопоставимы по полу, индексу массы тела, статусу курения, типу СД, микроциркуляторным осложнениям СД, стажу СД, гликированному гемоглобину, ОХ, ЛПВП, терапии. Как было упомянуто выше, все эти факторы могут оказывать влияние на реактивность МЦК. Отсутствие значимых различий в этих параметрах между подгруппами позволяет предположить, что влияние данных факторов на ассоциацию между реактивностью микроциркуляторного русла и риском ССЗ в данном исследовании было минимально.

Табл. 1. Результаты оценки реактивности кожной микроциркуляции у пациентов

	Общая группа (n = 42) Me [UQ; LQ]	Подгруппа с «высокой» реактивностью МЦК (n =21) Me [UQ; LQ]	Подгруппа «низкой» реактивностью МЦК (n = 21) Me [UQ; LQ]	p сравнение подгрупп
БП, ПЕ	3,9 [2,8; 5,3]	2,8 [2; 3,7]	5,3 [4,2; 7,3]	<0,001*
ЛТГ, ПЕ	16,6 [13; 20,6]	17,6 [14; 19,9]	16,2 [12,3; 20,6]	0,421
ИТГ, %	421 [276; 594]	594 [542; 742]	276 [244; 319]	<0,001*

Примечание : БП — базовая перфузия; ИТГ — индекс тепловой гиперемии; ЛТГ — локальная тепловая гиперемия; * — статистически значимые различия.

Глазкова П.А., Куликов Д.А., Глазков А.А. и др.

ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕАКТИВНОСТИ КОЖНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ И РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Табл. 2. Характеристика обследуемых

	Общая группа (n = 42)	Подгруппа с «высокой» реактивностью МЦК (n = 21)	Подгруппа с «низкой» реактивностью МЦК (n = 21)	p-сравнение групп
Пол**, n (%) (мужской / женский)	10 (24%) / 32 (76%)	3 (14%) / 18 (86%)	7 (33%) / 14 (67%)	0,147
Возраст**, лет Me [UQ; LQ]	57,5 [50; 62]	55 [40; 59]	60 [54; 64]	0,023*
ИМТ, кг/м2 Me [UQ; LQ]	31,7 [27,4; 37,4]	28,7 [26,5; 36,5]	34,7 [28,5; 38,2]	0,201
Курение**, n (%)	11 (26%)	8 (38%)	3 (14%)	0,079
САД**, мм рт.ст. Me [UQ; LQ]	130 [115; 140]	125 [115; 130]	140 [120; 148]	0,029*
Тип СД, n (%) (СД 1тип/СД 2 тип)	9 (21%) / 33 (79%)	6 (29%) / 15 (71%)	3 (14%) / 18 (86%)	0,259
Стаж СД Me [UQ; LQ]	12 [8; 18]	9,5 [7,3; 17,3]	15 [9; 19]	0,166
Микроциркуляторные осложнения:
ДР, n (%)	10 (24%)	4 (19%)	6 (29%)	0,469
ДН, n (%)	15 (36%)	7 (33%)	8 (38%)	0,747
HbA1c, %	8,6 [7,8; 10]	8,5 [7,5; 9,6]	8,9 [7,9; 10]	0,19
Гемоглобин, г/л Me [UQ; LQ]	135,3 [128,8; 143]	135 [124,9; 141,2]	136,8 [130; 149,2]	0,419
ОХ**, ммоль/л Me [UQ; LQ]	5,2 [4,5; 6]	5,45 [4,5; 6,2]	4,9 [4,6; 5,5]	0,134
ЛПВП**, ммоль/л Me [UQ; LQ]	1,3 [0,94; 1,49]	1,42[1,03; 1,51]	1,13 [0,9; 1,33]	0,138
ЛПНП, ммоль/л Me [UQ; LQ]	3,34 [2,7; 4,1]	3,5 [3; 4,6]	3 [2,6; 3,5]	0,037*
Получающие гипотензивную терапию**, n (%)	32 (76%)	14 (67%)	18 (86%)	0,147
Риск по Фрамингемской шкале Me [UQ; LQ]	20,2 [10,1; 32,4]	13,9 [8,8; 22,9]	27,4 [18,7; 35,1]	0,012*

Примечание : ДН — диабетическая нефропатия; ДР — диабетическая ретинопатия; ИМТ — индекс массы тела; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; МЦК — микроциркуляция; ОХ — общий холестерин; САД — систолическое артериальное давление; СД — сахарный диабет; HbA1c — гликированный гемоглобин; * — статистически значимые различия; ** — параметры, входящие в расчет риска по Фрамингемской шкале.

Подгруппа пациентов с «низкой» реактивностью была значимо старше, имела более высокий уровень САД и меньший уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Стоит отметить, что возраст и САД учитываются в оценке риска по Фрамингемской шкале. Оба этих параметра являются важными факторами сердечно-сосудистого риска [27], и, как было описано выше, возраст и повышение АД ассоциированы с микроциркуляторны-ми нарушениями [8; 17]. На основании Фрамингемской шкалы её авторами была разработана система оценки сосудистого возраста. Этот параметр является более интуитивно понятным для пациентов, чем риск по Фра-мингемской шкале. Однако, стоит заметить, что оценка сосудистого возраста производится на основании тех же параметров, что применяются во Фрамингемской шкале. Другими словами, сосудистый возраст опирается на оценку календарного возраста и учет сопутствующих факторов риска [28]. Таким образом, эта система практически не предполагает объективной инструментальной оценки сосудистой функции. Исследование кожной МЦК — это параметр, который потенциально может дополнить и объективизировать систему оценки сосудистого возраста. Данное исследование показало, что возраст, являясь важным фактором сердечно-сосудистого риска, ассоциирован со снижением реактивности кожной МЦК. Неизвестно, являются ли изменения кожной МЦК просто одним из проявлений возрастных изменений сердечнососудистой системы, или это один из механизмов, через которые осуществляется связь календарного возраста и повышенного риска ССЗ.

Также стоит отметить, что уровень ЛПНП у пациентов с «низкой» реактивностью МЦК был значимо ниже, чем у пациентов с «высокой» реактивностью. ЛПНП являются основной атерогенной фракцией липидов, и снижение этого параметра — главная целью гиполипи-демической терапии [29]. Ряд исследований показывает отрицательную корреляцию уровня ЛПНП и реактивности кожной МЦК [30; 31], что противоречит полученному нами результату. Однако, стоит отметить, что в приведенных работах применялись другие алгоритмы оценки реактивности кожной МЦК. Более низкий уровень ЛПНП у пациентов с «низкой» реактивностью МЦК требует дальнейшего изучения, на полученный результат мог оказать влияние прием гиполипидемической или другой лекарственной терапии, что в данном исследовании не анализировалось.

Подгруппа пациентов с «высокой» реактивностью МЦК имела значимо меньший 10-летний риск ССЗ по Фрамингемской шкале, чем подгруппа пациентов «низкой» реактивностью (р = 0,012) (Рис. 2).

Фрамингемская шкала была создана на основании данных, полученных во Фрамингемском исследовании сердца (Framingham Heart Study), которое является «краеугольным камнем» в современной превентивной кардиологии, поскольку открыло эру оценки факторов сердечно-сосудистого риска [28; 32]. В отличии от активно

Глазкова П.А., Куликов Д.А., Глазков А.А. и др.

ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕАКТИВНОСТИ КОЖНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ И РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

60,

30,

20,

0..

р=0,012, критерий Манна-Уитни

Подгруппа с«высокой» Подгруппа с«низкой» реактивностью МЦК (п = 21) реактивностью МЦК (п = 21)

□ Медиана |    | 25-75%

Мин.-Макс.

Рис. 2. Сравнение 10-летнего риска появления первого ССЗ у пациентов с «высокой» и «низкой» реактивностью микроциркуляции.

используемой сегодня шкалы SCORE, Фрамингемская шкала позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риск как для пациентов с СД, так и для лиц без нарушений углеводного обмена [33]. На сегодняшний день имеется несколько модификаций данной шкалы, выбранная нами для работы модификация 2008 г. позволяет оценивать 10летний риск развития ССЗ [26]. Данный прогностический инструмент фигурирует в Европейских рекомендациях по профилактике ССЗ в клинической практике, Канадских рекомендациях по ССЗ и в других рекомендациях [33; 34]. Стоит отметить, что применение Фрамингемской шкалы имеет ряд ограничений. Главное из которых, состоит в том, что результаты Фрамингемского исследования, положенные в основу шкалы, были получены на популяции людей, проживающих в Америке, и результаты данного исследования должны быть с осторожностью интерпретированы на другие популяции [32].

Как было упомянуто выше, среди параметров, учитываемых в оценке риска ССЗ по Фрамингемской шкале, группы значимо отличались по возрасту и уровню САД. Известно, что оба этих параметра сами по себе ассоциированы с микроциркуляторными нарушениями [8; 17]. На настоящий момент нельзя однозначно сказать, какой из факторов внес наибольший вклад в снижение реактивности кожной микроциркуляции.

В данном исследовании кожная МЦК оценивалась в ходе теплового теста. Оценка локальной тепловой гиперемии часто применяется в научных работах, поскольку тест является неинвазивным, обладает хорошей воспроизводимостью и позволяет оценивать различные механизмы, вызывающие вазодилатацию. Известно, что в локальной тепловой гиперемии задействовано несколько механизмов, в том числе аксон-рефлекс и выделение NO-эндотелием [6; 35]. Механизм вазодилатации кожных сосудов в ответ на нагрев изучен не полностью, однако принято считать, что основной вклад в быстрый ответ сосудов вносит именно нейрогенное расширение сосудов (аксон-рефлекс) [35].

Параметр ИТГ, на основании которого проводилось деление на подгруппы, отображает степень быстрой вазодилатации в ответ на тепловое воздействие, выраженную в процентах. Нами был использован разработанный ранее алгоритм измерения кожной МЦК с применением быстрого нагрева со скоростью 2 °С в секунду [36]. Температура нагрева в 42±0,3 °С ниже, чем температура, при которой регистрируется максимальная вазодилатация (43–44 °С), однако именно эта температура была выбрана нами, поскольку она легко переносится испытуемыми [6; 35]. В большинстве исследовательских работ используется меньшая скорость нагрева, и, в связи с этим, увеличивается время достижения максимальной температуры и время проведения пробы. Так, по данным литературы среднее время проведения тепловой пробы составляет 20–50 мин. [6]. Получение информативного результата при проведении 7-ми минутной пробы делает описанный нами алгоритм значительно более удобным для использования в клинической практике.

Как видно из таблицы 1, наибольший вклад в разницу ИТГ между двумя подгруппами внес уровень БП, при этом параметр ЛТГ значимо не различался между двумя группами. Другими словами, пациенты с низким уровнем БП, вероятно имели больший тонус сосудов, что позволяло добиться большей вазодилатации в ответ на стимул. Стоит отметить, что в предыдущих исследованиях нами было показано, что БП, косвенно отражающая тонус сосудов системы МЦК кожи, значимо выше у пациентов с артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев [37]. Таким образом, оценка тонуса сосудов системы МЦК также может быть важным параметром, связанным с риском ССЗ, что требует дальнейшего изучения.

Известны научные работы, демонстрирующие схожие результаты на других группах обследуемых. Так Kruger A и соавторы описывают корреляцию параметров кожной МЦК и риска ССЗ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью; в исследовании Ijzerman R.G. выявлена ассоциация между кожной МЦК и сердечнососудистым риском у здоровых добровольцев [38; 39].

Нами было показано, что снижение реактивности кожной МЦК при нагреве ассоциировано с повышенным риском ССЗ у пациентов с СД. Оценка кожной МЦК в перспективе может улучшить точность прогнозирования ССЗ у пациентов с СД. Исследование кожной МЦК может применяться для объективной, количественной, динамической оценки состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД и рассмотрено как дополнительный фактор риска ССЗ.

Глазкова П.А., Куликов Д.А., Глазков А.А. и др.

ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕАКТИВНОСТИ КОЖНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ И РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Заключение

Множество научных работ демонстрирует снижение реактивности кожной МЦК в ответ на разные виды воздействий у пациентов с ССЗ, кроме того, ряд авторов расценивает микроциркуляторные нарушения не просто проявлением, а патогенетическим звеном этих заболеваний. Однако, на сегодняшний день, исследование МЦК широко не применяется в клинической практике для оценки сердечно-сосудистого риска.

Полученные нами данные демонстрируют, что сниженная реактивной кожной МЦК в ответ на нагрев ассоциирована с более высоким риском ССЗ у пациентов с СД. Применение оценки состояния кожной МЦК может улучшить точность прогноза сердечно-сосудистых рисков у пациентов с СД, и перспективно изучение этого параметра как дополнительного фактор риска ССЗ.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации, внутренний номер гранта МК-1786.2020.7 (соглашение № 075-15-2020-354).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).

ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕАКТИВНОСТИ КОЖНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ И РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ