2,5 - дизамещенные производные тиофена, проявляющие противогрибковую активность

Изобретение относится к новым химическим соединением к 2,5 - дизамещенным производным тиофена общей формулы

где Х означает нитрогруппу, I-2 атома хлора, причём случае, когда X означает 2 атома хлора, они находятся в ортои параположении бензольного ядра, или атом иода параположении бензольного ядра. Эти соединения проявляют противогрибковую активность, благодаря чему расширяется ассортимент препаратов противогрибкового действия.

Аналогичные по структуре 2,5 - дизамещенные производные тиофена получают взаимодействием I, 4-дизамещенных производных диацетилена с сероводородом или сульфидом натрия при комнатной температуре или при 5090 градусов

где R1 и R2 oзначают алифатический, ароматический или гетероциклический радикалы.

С использованием известной реакции получают 2,5 - дизамещенные и производные тиофена указанной выше общей формулы.

Схема получения 2,5 - дизамещенных производных тиофена В общем виде следующая:

Получение 2-(паранитрофеноксиметилен)-5-(оксиметилен) - Тиофена структурной формулы:

В двугорлую колбу, снабженную механической мешалокой и обратным холодильником,помещают 115,5 грамм (   0,5 моль) 2   -   ( паранитрофеноксиметилен )- гексадиин - 2, 4 - метилеола-6, 500 мл ацетона, 56 г ( 1 моль) NaHS, 100 мл этилового спирта.Реакционную массу перемешивают 3- 4 часа при комнатной температуре, выливают в 1000 мл воды, подкисляют до pH 1, После чего экстрагируют эфиром. Эфирные вытяжки промывают водой и сушат над обезвоженным поташом.Однородность конечного продукта проверяют Тонкослойной хроматографии на окиси алюминия в системе бензол-этанол ( 25-1). Получают 100 г целевого продукта.

Аналогично получают 2- (параиодфеноксиметилен)-5-(оксиметилен)- тиофен структурной формулы:

используя следующие ингридиенты (в расчете на 100 г конечного продукта) 125 г (0,4 моль) 1 - (паранодфеноксиметилен)-гексадиин - 2, 4 метиденола -6, 400 мл ацетона, 44,8 г NaHS (0,8 моль), 80 мл этилового спирта.

Аналогично получают также 2-(парахлорфеноксиметилен)-5-(оксиметилиен)-тиофен структурной формулы:

использую следующие ингредиенты (в расчете на 100 г конечного продукта) 110 г (0,5 моль) 1- ( парахлорфеноксиметилен ) - гексадиин - 2, 4 - метиленона -6, 500 мл ацетона, 56 г ( 1 моль ) 100 мл этилового спирта.

В табл. 1 приведены Физико-химические характеристики полученных соединений общей формулы

где Х = NO 20 J, или Cl в параположение бензольного кольца.

Элементный анализ
Физическое Вычислено С название Н S	2-(па - 5 -	54,33 )анитрофеноксиметиле (о,ксиметилен) - тиоф	н4)1, н9,2,	22- (параиодфенокси - 5 - оксиметилен >	59,59 метилен)( ) 1-,2т,и5о6фен	2-(парахл орфенок
Найдено  С Н S		54,23-54,19 4,03-4,08 12.01-11.93	41, 3,1 9,1	1-41,49 1-3,05 -9,21	56,43-56,52 4,26-4,17 12,41-12,42	ен) - 5 -(оксиме
						тиофен
Брутто – формула	C 12 H 11 NO 4 S			C 12 H 11 O 2 SJ		C 12 H 11 O   2   S CL
Молекулярный вес	265,87			346,77		255,32
Внешний вид	Кристаллы    светло    – коричневого цвета			Кристаллы    светло    – коричневого цвета		Кристал лы светло – коричне вого цвета
Температура плавления , 0С	81-83			71-73		57-59

Избирательность антимикробного действия испытанных соединений из группы 2,5 – дизамещенных тиофенов в отношении грибков подчеркивается тем, что они не обладают выраженной антибактериальной активностью и имеют сравнительно невысокую противокандидозную активность. Так, в частности, бактериостатическая доза всех испытаемых вещест в отнощении грампозитивных видов бактерий, представленных стафилококком, антропоидов, картофельной палочкой, соответствует 100-200 мкг/мл и более, а в отношении грамотрицательных видов бактерий, представленных эшерихиями, салмонеллами, шигеллами, протеен, синегнойной палочкой, парахолерным вибрионом- более 200 мкг/мл.

Фунгистатическое доза испытуемых препаратов в отношении патогенных грибков рода Кандида колеблется в пределах от 50 до 200мкг/мл для разных соединений этой группы. В табл.2 приведена характеристика фунгистатических свойств 2,5-дизамещенных тиофенов в отношении дерматомицеты в сравнении с известными препаратом-нитрофунгином. При этом тест-грибки были представлены трифофитоном красным (trichophyton rubrum), трихофитоном межпальцевым (Trichophyton interdigitale), микроспороном пушистым (Microsporon lanosum) и трихофитоном гипсовым (Trichophyton gypseum использовано по два штамма каждого вида грибка). Титрование выполнена на агаре Сабуро методом серийных разведений в концентрации от 200 до 1 мкг/мл.

Таблица 2

5	5	5	5	5	5	5	5
10	10	10	10	10	10	10	10
50	50	50	50	50	50	50	50
10	20	50	50	10	10	20	50
2	5	5	5	1	1	5	5
2	5	5	5	2	2	10	10
2	2	5	5	2	2	10	10
10	10	10	10	10	10	10	10

Как видно из табл. 2, соединения из группы 2, 5-дизамещенных тиофена проявляют выраженную антимикротическую активнть в отношении как антропофильных, так и зоофильных дерматофитов. Противогрибковая активность этой группы соединений находятся на уровне категории перспективных химических веществ для изучения в качестве антимикотиков. Особенно это касается соединений, содержащие хлор в бензольном кольце, поскольку степень их противогрибковой активности близка к активности нитрофунгина известного препарата или превосходит её.

Важной особенностью в характеристике хлорпроизводных 2,5-дизамещённых тиофена является их меньшая токсичность для организма животных, чем известного препарата–нитрофунгина, ZD50 которого соответствует приблизительно 100мк/кг. Как, в частности, определение токсичности на белых мышах при внутрибрюшном введении 2-

(парахлорфеноксиметилен)-5-( оксиметилен)-тиофена показало,что доза 500мг/кг не является абсолютно смертельные дозой для соответствующей группы подопытных животных (таким образом, ZD 50 более 500мг/кг).

Как показали эксперименты с накожными аппликациями мази, содержащей 0,5% 2-(парахлорфеноксиметилен)-5-(оксиметилен)-тиофена, это вещество не обладает кожная раздражающим действием. Вследствие того, что хлорпроизводные 2,5-дизамещенные тиофены, выделяющиеся сравнительно высокой антимикотической активностью, не относятся к категории высокотоксичных веществ, еще более повышает их перспективность, как антимикотиков. Особенностью хлорпроизводных тиофена является также сохранение ими противогрибковых свойств в отношении дерматофитов ин виво. Так, в частности, экспериментально- химиотерапевтическое использование    мази,    содержащей    2-(парахлорфеноксиметилен)-5-( оксиметилен)-тиофен в концентрации 0,5%, при экспериментальном микозе морских свинок, вызванои вирулентным лабораторным штаммом трихофитона гипсового (при условии, что мазь применялась на третий день после заражения животных), показано особенность препарата предотвращать развитие специфического воспалительного процесса в двух случаях из шести при полном поражении контрольной группы животных.

Таким образом, предложенные соединения-2,5-дизамещенные тиофена являются биологически активными химическими соединениями с выраженными избирательными и противогрибковыми свойствами. Эти соединения технологичны в изготовлении, их синтез базируется на применении доступных продуктов.