Адъювантная терапия пациентовс гастроинтестинальными стромальными опухолями: стратификация больныхпо группам риска

Новые открытия в области молекулярной биологии, иммуногистохимического исследования (ИГХ), изучение прогностически значимых морфологических особенностей строения злокачественных новообразований, а также развитие таргетной терапии позволили разработать и внедрить в клиническую практику новые подходы в дифференциальной диагностике и лечении пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) впервые были выделены в отдельную нозологическую единицу лишь в 1983 г. [1]. До этого времени данные новообразования относили к «другим» типам сарком.

В ряде клинических исследований была продемонстрирована зависимость эффективности хирургического лечения пациентов с ГИСО от степени локальной распространенности болезни и радикальности оперативного вмешательства. Так, частота рецидивов при локальном поражении составляет 35%, тогда как при местнораспространенном процессе приближается к 90%. В среднем 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35% до 65%. В течение двух лет рецидив возникает в 80% наблюдений [6, 7]. В случае рецидива заболевания или при первичном диагностировании неоперабельного/ диссеминированного процесса медиана выживаемости составляет 10–20 месяцев [8, 9]. При этом хирургическое удаление рецидивных образований в целом не приводит к улучшению прогноза [10].

Опыт применения системной химиотерапии для лечения данной группы опухолей продемонстрировал отсутствие удовлетворительных результатов. Наиболее часто применялся доксорубицин и дакарбазин. Но ни монохимиотерапия, ни наиболее часто применяющаяся комбинация MAID не были эффективны: уровень ответа, по данным разных авторов, составлял от 0% до 27%, а медиана общей выживаемости — 14–18 месяцев [11, 12, 13].

Открытие основного патогенетического механизма, ответственного за развитие ГИСО, гиперактивации с-KIT рецептора [14, 15], а также результаты предклинических исследований лекарственного средства STI-571 послужили основанием для оценки эффективности тар-гетного препарата иматиниба и его внедрения в широкую клиническую практику для лечения больных ГИСО, что в свою очередь позволило увеличить продолжительность жизни данной группы пациентов более чем в 2 раза [16, 17].

В рамках крупного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования ACOSOG Z9001, проведенного в США и включавшего 713 пациентов с локализованными формами ГИСО из 230 клиник США и Канады, была доказана эффективность 1-годичной адъювантной терапии после проведения радикального хирургического лечения у данной категории больных [18]. Критериями включения были следующие показатели: возраст пациентов старше 18 лет, опухоль более 3 см в диаметре, CD117- положительная опухоль. Больные были разделены на 2 группы: в первой группе (n=359) в течение года назначался иматиниб в суточной дозе 400 мг, во второй группе (n=354) назначалось плацебо. Было установлено, что адъювантная терапия иматинибом способствовала улучшению показателей безрецидивной выживаемости с 83% в контрольной группе до 97% в группе послеоперационного лечения [18]. Двухгодичная без-рецидивная выживаемость больных с локализованными формами ГИСО с высокой степенью риска оказалась почти в 2 раза выше при приеме иматиниба против плацебо: 77% и 41% соответственно (Таблица 1) [18].

Таблица 1. Двухгодичная безрецидивная выживаемость больных ГИСО в зависимости от степени риска (клиническое исследование III фазы Z9001)
Степень риска	Группа адъювантной терапии иматинибом	Контрольная группа (плацебо)	P
Низкая	98%	98%	0,92
Средняя	98%	76%	0,05
Высокая	77%	41%	<0,0001

Столь значительное различие в безреци-дивной выживаемости привело к тому, что организаторами протокола было принято решение об открытии результатов, и пациентам из группы плацебо было предложено лечение иматинибом.

Результаты клинического исследования ACOSOG Z9001 послужили основанием для того, чтобы в 2008 г. в США — а в Европе и России в 2009 г.— иматиниб был одобрен в качестве препарата 1-годичной адъювантной терапии при c-kit+ ГИСО.

Аналогичные результаты были получены в ряде других клинических исследований. В частности, Zhan W. H. и соавт. изучали эффективность адъювантной терапии иматинибом у больных ГИСО с высоким риском рецидива (размер опухоли более 5 см и наличие более 5 митозов в 50 полях зрения при увеличении 400) [19]. В исследование были включены 57 пациентов с ГИСО высокого риска. С 2004 по 2005 гг. всем больным оказано радикальное хирургическое лечение по поводу первичной

Адъювантная терапия пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями: стратификация больных по группам риска опухоли с последующей адъювантной терапией иматинибом в суточной дозе 400 мг. При медиане наблюдения 12 месяцев метастазы появились только у 2 (3,5%) больных. Медиана безрецидивной выживаемости составила 12,8 месяцев [19].

В рамках клинического исследования EORTC 62024, результаты которого были представлены на заседании ASCO-2013, изучалась эффективность адъювантной терапии иматинибом у пациентов с ГИСО высокого и среднего риска в сравнении с хирургическим лечением с последующим динамическим наблюдением. 908 больных ГИСО, включенных в исследование, были разделены на 2 группы по 454 человека в каждой: в одной группе проводилась адъювантная терапия в течение двух лет, во второй группе после хирургического лечения таргетная терапия не проводилась. По итогам исследования 3-летняя безрецидивная выживаемость в группе адъювантного лечения составила 84%, в группе динамического наблюдения — 66%. После завершения программы исследователи пришли к выводу, что адъювантная терапия иматинибом в группах больных ГИСО со средним и высоким рисками должна проводиться более 1 года [20].

В многоцентровом проспективном рандомизированном скандинавском клиническом исследовании SSG XVIII/AIO сравнивались 2 варианта продолжительности адъювантной терапии иматинибом 400 больных ГИСО группы высокого риска. Медиана наблюдения составила 54 месяца. В данном исследовании было выявлено значительное преимущество адъювантной терапии иматинибом в течение 3 лет. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе, получавшей лечение в течение 3 лет, составила 66% по сравнению с 48% в группе 1-годичной таргетной терапии. 3-летняя без-рецидивная выживаемость в группе 3-летней терапии составила 92% по сравнению с 82% в группе 1-годичной терапии. Переносимость терапии иматинибом в целом была хорошей. Доля пациентов, прекративших прием има-тиниба в период участия в исследовании по любым причинам, за исключением рецидива ГИСО, составила 26% в группе адъювантной терапии в течение 36 месяцев и 13% в группе больных, принимавших иматиниб в течение 12 месяцев [21].

На основании данного исследования в 2012 г. были внесены изменения в рекомендации ESMO: для больных ГИСО группы высокого риска после проведения радикальной операции рекомендовано проведение адъювантной терапии иматинибом в течение 3 лет [22].

В соответствии с Международной онкологической классификацией различают ГИСО доброкачественные, с не уточненным прогнозом и злокачественные. Существует мнение как о потенциальной злокачественности всех ГИСО, так и о доброкачественном характере опухолей размером до 2 см и с минимальной митотической активностью. В то же время описаны случаи рецидивов и метастазирования ГИСО любых размеров [4].

В настоящее время диагноз ГИСО базируется на морфологических и иммуногистохимических данных. К основным гистологическим типам ГИСО относятся веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20%) и смешанный (10%). В исследовании, проведенном Singler S. и соавт., было выявлено, что 5-летняя безреци-дивная выживаемость при веретеноклеточном типе строения ГИСО составила 61%, эпителиоидноклеточном — 33%, а при смешанном — 23% (р=0,002) [23].

Объединенная рабочая группа Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health, NIH), созданная для изучения ГИСО, рекомендует использовать систему определения «риска агрессивности», учитывающую только размеры опухоли и число митозов в 50 репрезентативных полях зрения при увеличении 400 (Таблица 2) [24].

Таблица 2. Оценка злокачественного потенциала ГИСО

Уровень риска	Величина опухоли	Митотический индекс
Высокий	не имеет значения	≥ 10/50
	≥ 10 см	не имеет значения
	≥ 5 см	≥ 5/50
Средний	5–10 см	≤ 5/50
	≤ 5 см	6–10/50
Низкий	2–5 см	≤ 5/50
Крайне низкий	≤ 2 см	≤ 5/50

Таблица 3. Риск прогрессирования ГИСО в зависимости от митотического индекса, размера и локализации опухоли

Митотический индекс	Размер опухоли	Риск рецидива заболевания (%)
(число митозов в 50 полях зрения)	(см)	Желудок	12-перстная кишка	Тонкий кишечник	Прямая кишка
≤ 5	≤2	0	0	0	0
	>2,≤5	1,9	8,3	4,3	8,5
	>5, ≤ 10	3,6	*	24	*
	>10	10	34	52	57
>5	≤2	*	*	*	54
	>2, ≤ 5	16	50	73	52
	>5, ≤ 10	55	*	85	*
	>10	86	86	90	71

Примечание: * — нет точных данных.

Дифференцируя ГИСО по степени злокачественности, ряд авторов опирается на предложенную Федерацией французских национальных онкологических центров систему критериев, разработанную для гистологической градации сарком, в совокупности с оценкой выраженности клеточного полиморфизма, показателями клеточности опухоли, наличием инвазии в слизистую оболочку и очагов некроза [25].

Вместе с тем в руководствах Европейского общества онкологов (European Society for Medical Oncology, ESMO) и Американской национальной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) отражен тот факт, что еще большей прогностической значимостью обладает локализация первичного опухолевого очага (Таблица 3) [26, 27].

Значение локализации первичной опухоли в качестве прогностического фактора также продемонстрировано в работах M. Miettinen. Автор пришел к выводу, что прогноз хуже у пациентов с локализацией первичной опухоли в кишечнике [24].

В 2008 г. H. Joensuu с целью уточнения показаний к адъювантной терапии внес предложения по изменению классификации групп риска с учетом локализации первичной опухоли (Таблица 4) [28].

Таблица 4. Риск прогрессирования ГИСО

Вероятность развития рецидива через 2 и 6 лет после радикального хирургического лечения можно вычислить с помощью номограмм, представленных в работе J. S. Gold: оценка риска выполняется по размеру опухоли, ее локализации и митотическому индексу [29].

Кроме того, руководством ESMO признается, что разрыв капсулы опухоли (как спонтанный, так и при выполнении хирургической резекции) является значимым неблагоприятным прогностическим фактором, если учесть

Адъювантная терапия пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями: стратификация больных по группам риска

Таблица 5. Клиническое значение различных мутаций генов с-kit и PDGFRа

Объективными признаками неблагоприятного прогноза на сегодняшний день также признано повышение индекса пролиферации по экспрессии Ki-67 (более 10% ядер, экспрессирующих Ki-67), утрата опухолевыми клетками экспрессии маркеров нейрогенной и гладкомышечной дифференцировок [30].

Необходимость точной стратификации риска рецидива стала особенно острой после внедрения в широкую клиническую практику иматиниба в качестве препарата адъювантной терапии. Согласно современным данным, важнейшим прогностическим фактором является генотип первичной ГИСО, определяющий ответ на терапию иматинибом (Таблица 5) [31, 32, 33, 34].

Стоит отметить, что в современной литературе отражены различные мнения о прогностическом значении мутаций в 11 экзоне KIT. Ряд авторов связывает данный тип мутаций с высокой степенью злокачественности опухоли [35, 36]. Другие считают, что мутации в 11 экзоне KIT часто встречаются в доброкачественных ГИСО [37]. Однако стромальные опухоли ЖКТ с мутацией в 11 экзоне KIT являются самыми чувствительными к иматинибу: полная регрессия опухоли отмечается в 6% случаев, частичная регрессия — в 61%, стабилизация процесса — в 25% и прогрессирование — в 3% случаев [38, 39].

Терапевтический эффект иматиниба у пациентов с мутацией в 9 экзоне KIT хуже: в 5% случаев отмечается полная регрессия опухоли, частичная регрессия — в 29%, стабилизация процесса — в 47%, прогрессирование заболевания — в 17% случаев [38, 39]. Эффективность терапии достигается путем увеличения суточной дозы препарата до 800 мг. Следует отметить, что, по данным литературы, нет достоверных различий в выживаемости между больными стромальными опухолями с делеци-ями в 11 и 9 экзонах KIT [3, 40, 41].

В то же время клиническое течение стромальных опухолей тонкой кишки с мутациями в 13 и 17 экзонах KIT не отличается от других стромальных опухолей данной локализации [42].

Первичная резистентность к иматинибу отмечается у больных с мутациями в 17 экзоне KIT и в 18 экзоне PDGFRа [38, 39].

В небольших группах больных ГИСО также были продемонстрированы другие клинико-патологические прогностически значимые факторы. Так, по данным исследования Martin J. и соавт., высокая клеточность была независимым фактором низкой 5-летней безрецидив-ной выживаемости по сравнению с опухолями средней или низкой клеточности [45]. Hassan I. и соавт. показали в своих работах, что прогноз у пациентов с клиническими симптомами заболевания в момент постановки диагноза был хуже, чем при бессимптомном течении [46].

В настоящее время исследовано прогностическое значение многих других биологических и гистопатологических факторов ГИСО: плоидность ДНК, наличие некроза опухоли, инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, экспрессия CD44 и S-100, белок ретинобластомы, степень клеточной атипии, активность теломеразы, плотность микрососудов и отсутствие экспрессии гена KIT. Но из-за небольшого размера выборок и ретроспективного характера этих исследований затруднительно установить вли- яние отдельных клинико-патологических факторов на прогноз течения заболевания. К тому же в большинстве наблюдений эти показатели были связаны с другими факторами высокого риска (большой размер опухоли или большое число митозов), что еще более снижало независимость их прогностической значимости.

При промежуточном риске прогрессирования ГИСО подходы к адъювантной терапии в настоящее время не определены. Исследования в этом направлении продолжаются.

На сегодняшний день важность определения факторов риска прогрессирования ГИСО с прогностической целью не вызывает сомнений. Проведено значительное количество клинических исследований, посвященных изучению данных признаков. Суммируя полученные результаты, крупнейшие мировые общества онкологов пришли к выводу, что с целью увеличения продолжительности эффективной терапии и, как следствие, выживаемости пациентов с ГИСО, необходимо учитывать широкий спектр факторов, позволяющих оценить агрессивность опухоли.

Стратификация риска крайне важна для отбора пациентов с ГИСО, которым показана адъювантная терапия иматинибом. Оценка степени риска прогрессирования заболевания, основанная на анализе таких прогностических факторов, как размер новообразования, его локализация, частота митозов, разрыв капсулы опухоли и сайт мутации, позволит проводить более тщательное распределение пациентов по группам риска и, как следствие, увеличить безрецидив-ную и общую выживаемость больных ГИСО.