Адъювантное применение нифедипина при лечении обострения параноидной шизофрении галоперидолом (исследование эффективности комбинированной терапии галоперидолом и нифедипином в сравнении с монотерапией галоперидолом и арипипразолом)

Введение. Характер различий между антипсихотическими средствами типичного и атипичного ряда определяет трудности выбора препарата, способного обеспечить оптимальное течение терапевтического процесса на всех этапах лечения шизофрении. При проведении длительной поддерживающей терапии наиболее отчетливо проявляются преимущества атипичных антипсихотических средств, такие как более высокая эффективность в отношении негативных и депрессивных симптомов, благоприятное влияние на когнитивное функционирование, а также лучшая переносимость и, следовательно, более высокий уровень комплаенса.

В острой фазе психоза, напротив, более важное клиническое значение приобретают те особенности спектра психотропной активности, которыми обладают типичные нейролептики, а именно выраженность гипноседативного действия и способность оказывать «затормаживающее» влияние на эмоциональную сферу. Причем, если при проведении поддерживающей терапии в состоянии ремиссии эти эффекты являются нежелательными и расцениваются в качестве побочных, то при назначении нейролептиков в фазе обострения те же эффекты приобретают характер желательных. Действительно, мощное седативное действие препаратов первой генерации дает возможность контролировать симптомы психомоторного возбуждения, агрессии, враждебности, импульсивности, в то время как их способность вызывать снижение эмоционального реагирования (вплоть до развития полной психоэмоциональной индифферентности) определяет более быструю дезактуализацию психопатологической продукции. В отличие от специфического антипсихотического действия указанные эффекты начинают проявляться не через несколько недель, а практически сразу же после начала лечения. В этой связи типичные нейролептики по-прежнему остаются незаменимыми в ургентной психиатрии – при лечении состояний, требующих максимально быстрого купирующего воздействия [1].

Высокая эффективность в отношении острой психотической симптоматики, сочетающаяся с хорошо известными недостатками этих препаратов, определяет актуальность поиска новых подходов к оптимизации нейролептической терапии. Ранее нами сообщалось, что одним из возможных путей оптимизации является адъювантное применение блокатора кальциевых каналов нифедипина. Было показано, что нифедипин способен повышать качество лечения пациентов, получающих галоперидол, оказывая благоприятное влияние на эффективность базовой терапии в отношении негативных и когнитивных нарушений [2], а также снижая выраженность экстрапирамидных расстройств [2, 3]. Полученные результаты позволяют утверждать, что при адъювантном применении нифедипина клинические эффекты галоперидола в определенной мере «сближаются» с действием антипсихотических препаратов атипичного ряда. В этой связи принципиальное значение приобретает вопрос: не теряет ли при этом галоперидол свои преимущества, выгодно отличающие типичные нейролептики при терапии острой психотической симптоматики?

Очевидно, что для ответа на этот вопрос требуется сравнение трех терапевтических схем: комбинации галоперидола с нифедипином, галоперидола в виде монотерапии и антипсихотического препарата атипичного ряда.

Исходя из этого, была сформулирована цель исследования : изучить эффективность лечения пациентов с обострением параноидной шизофрении при применении комбинации галоперидола и нифедипина по сравнению с монотерапией галоперидолом и арипипразолом.

Выбор арипипразола из числа атипичных антипсихотических препаратов был обусловлен, прежде всего, минимальной выраженностью у него экстрапирамидных побочных эффектов [4] .

Материал и методы. В исследование включались пациенты с диагнозом «параноидная форма шизофрении» (в соответствии с критериями диагностической рубрики F20.0 МКБ-10). Основным критерием включения являлось наличие обострения психоза с оценкой не менее 70 баллов по шкале PANSS [5] перед началом терапии. Не включались пациенты с первым эпизодом шизофрении. Кроме того, критериями исключения являлись указания на наличие декомпенсированных сопутствующих соматических заболеваний, клинически значимой артериальной гипотензии, тяжелых лекарственных аллергических реакций, зависимости от алкоголя или психоактивных веществ, высокий риск суицидального или агрессивного поведения, период беременности или лактации.

После отмены предшествующей антипсихотической терапии пациенты в случайном порядке распределялись в одну из трех терапевтических групп: галоперидол (20 мг в сутки) в сочетании с нифедипином (60 мг в сутки), галоперидол (20 мг в сутки), арипипразол (20 мг в сутки). Препараты назначались перорально. Длительность исследования составляла 6 недель.

Эффективность терапии оценивалась по шкале PANSS. Оценка проводилась до начала лечения и по завершении 2-й, 4-й и 6-й недель терапии. В качестве параметров эффективности рассматривалась динамика суммарной оценки шкалы PANSS, а также трех ее субшкал (позитивной, негативной и общей психопатологии) и 5 факторов (позитивный, негативный, дезорганизация мышления, враждебность/возбуждение и тревога/депрессия) [6] по сравнению с исходным уровнем.

В случаях преждевременного исключения пациента из исследования применялась методика LOCF (Last Observation Carried Forward) – замещение отсутствующей оценки последней из выполненных [7].

При обработке данных применялись непараметрические статистические методы. Для всех тестов был установлен порог статистической значимости p<0,05 .

Результаты и обсуждение. Всего в исследование было включено 77 пациентов. Комбинацию галоперидола с нифедипином получали 25 пациентов, монотерапию галоперидолом и арипипразолом – по 26 пациентов. Терапевтические группы не различались по основным клинико-демографическим показателям, а также по выраженности психопатологической симптоматики (исходным оценкам шкалы PANSS).

Полностью 6 недель терапии завершили 63 пациента (81,8 %): 20 пациентов (80 %), получавших комбинацию препаратов, 22 пациента (84,6 %), принимавших галоперидол, 21 (80,8 %) – арипипразол. Все различия между группами по показателям выбывания из исследования были статистически незначимыми. Всем преждевременно выбывшим пациентам проводилась заключительная оценка. Таким образом, данные всех пациентов, принимавших участие в исследовании, были включены в статистический анализ (N=77).

В таблице 1 представлена динамика суммарного балла шкалы PANSS и ее субшкал в 3 группах пациентов. Сравнение проводилось посредством дисперсионного анализа (применялся непараметрический метод Kruskal–Wallis ANOVA), при этом вид терапии рассматривался в качестве независимой переменной (фактора), а показатели шкал – в качестве зависимых переменных.

При сравнении общей эффективности терапии (по степени редукции суммарной оценки шкалы PANSS к окончанию 6-недельного курса лечения) обращает на себя внимание отсутствие статистически значимых различий между 3 терапевтическими группами: галоперидолом в комбинации с нифедипином, галоперидолом в виде монотерапии и арипипразолом. Эти данные, казалось бы, полностью согласуются с результатами подавляющего большинства исследований, свидетельствующих, что при терапии обострения шизофрении атипичные антипсихотические препараты не уступают по эффективности нейролептикам первой генерации [8, 9].

Таблица 1

Динамика суммарной оценки шкалы PANSS и ее субшкал в трех терапевтических группах

Изменение показателя по сравнению с исходной оценкой	Галоперидол + нифедипин (n=25)	Галоперидол (n=26)	Арипипразол (n=26)
Сумма PANSS
2-я неделя	-4,20 (7,74)*	-4,96 (8,48)**	-2,35 (3,64)
4-я неделя	-11,80 (11,88)	-12,77 (12,68)	-10,96 (10,11)
6-я неделя	-15,04 (12,93)	-16,92 (15,42)	-17,96 (14,47)
Позитивная субшкала
2-я неделя	-1,96 (5,00)**	-1,81 (5,37)**	1,19 (1,63)
4-я неделя	-3,84 (5,52)	-4,27 (4,32)*	-2,31 (4,45)
6-я неделя	-4,36 (5,81)	-5,88 (4,51)	-4,88 (5,94)
Негативная субшкала
2-я неделя	-0,36 (2,31)	-0,19 (1,98)*	-1,31 (1,67)
4-я неделя	-3,48 (2,06)	-1,96 (3,42)*	-3,81 (2,43)
6-я неделя	-5,56 (2,33)	-3,31 (5,79)	-6,04 (3,53)
Субшкала общей психопатологии
2-я неделя	-1,84 (3,75)	-2,96 (4,26)	-2,23 (2,69)
4-я неделя	-4,48 (7,39)	-6,54 (7,07)	-4,85 (6,03)
6-я неделя	-5,12 (7,94)	-7,73 (7,68)	-7,04 (9,78)

Примечание. В таблице представлены средние значения (в скобках – стандартные отклонения). При сравнении групп применялся дисперсионный анализ (Kruskal– Wallis ANOVA);* – p<0,05 по сравнению с арипипразолом;** – p<0,01 по сравнению с арипипразолом.

Между тем правомерность этого тезиса вызывает определенные сомнения, на что указывают и полученные нами результаты. Очевидно, что при лечении обострения психоза важнейшей составляющей терапевтической эффективности является влияние на позитивную симптоматику. Поэтому при анализе динамики отдельных субшкал PANSS под воздействием 3 терапевтических схем именно позитивная субшкала представляет наибольший интерес. Если к окончанию 6-недельного курса лечения различия между группами по этой субшкале отсутствуют, то на 2-й неделе отмечается статистически значимое превосходство обеих терапевтических схем, включающих галоперидол, над арипипразолом. Причем под влиянием галоперидола и комбинации галоперидола с нифедипином на 2-й неделе лечения отмечается редукция балла позитивной субшкалы, а при применении арипипразола - его увеличение. Более того, именно различия по позитивной субшкале определяют превосходящую эффективность терапевтических схем, включающих галоперидол, над арипипразолом и по динамике суммарной оценки PANSS, что наблюдается на 2-й неделе лечения. Между комбинацией галоперидола с нифедипином и монотерапией галоперидолом ни по динамике позитивной субшкалы, ни по редукции суммарного балла PANSS статистически значимых различий не выявляется. Полученные данные свидетельствуют, что, во-первых, галоперидол превосходит арипипразол по скорости наступления терапевтического эффекта в отношении позитивных симптомов, и, во-вторых, это преимущество галоперидола сохраняется и при адъювантном действии нифедипина.

На первый взгляд, последнему выводу противоречит сравнение показателей динамики позитивной субшкалы на 4-й неделе лечения. Ведь если превосходство галоперидола над арипипразолом является статистически значимым, то преимущество комбинации галоперидола с нифедипином перед арипипразолом таковым не оказывается. Однако простое сравнение значений p ( 0,049 - в первом случае и 0,056 - во втором) говорит, скорее, о формальном, нежели фактическом различии в уровне статистической значимости.

Динамика негативной субшкалы PANSS обнаруживает преимущество арипипразола перед галоперидолом в виде монотерапии на всем протяжении лечения: на 2-й и 4-й неделях статистически значимое, на 6-й неделе на уровне тенденции к статистической значимости ( p=0,094 ). Этот результат является вполне ожидаемым и лишь иллюстрирует известное превосходство препаратов атипичного ряда над типичными нейролептиками по воздействию на негативные симптомы шизофрении [10, 11]. Больший интерес представляет отсутствие статистически значимых различий между арипип-разолом и комбинацией галоперидола с нифедипином, что подтверждает имеющиеся данные о благоприятном влиянии нифедипина на динамику негативных симптомов в ходе базовой терапии галоперидолом [2]. Вместе с тем по влиянию на негативную субшкалу комбинация галоперидола с нифедипином в настоящем исследовании статистически не отличается не только от арипипразола, но и от монотерапии галоперидолом, занимая «промежуточное» положение между последними 2 терапевтическими схемами, которые значимо различаются между собой. В подобной ситуации следует учитывать возможность статистической ошибки второго рода, при которой реально существующие различия между выборками не определяются применяемым статистическим критерием. Вероятность подобной ошибки имеет обратную связь с понятием статистической мощности исследования. Повышению последней может способствовать простое увеличение числа наблюдений. Действительно, включение в статистический анализ большего числа пациентов делает превосходство комбинации галоперидола с нифедипином над монотерапией галоперидолом по влиянию на негативную субшкалу PANSS статистически значимым [2].

По сравнению с тремя субшкалами (позитивной, негативной и общей психопатологии) более валидным способом группировки симптомов представляется 5-факторная модель шкалы PANSS [6]. Считается, что выделяемые факторы (позитивный, негативный, дезоргани- зация мышления, враждебность/возбуждение и тревога/депрессия) с большей достоверностью отражают реальные клинические симпто-мокомплексы. Показатели динамики 5 факторов шкалы PANSS в процессе терапии представлены в таблице 2. При сравнении показателей между группами применялся тот же статистический метод (Kruskal–Wallis ANOVA).

Таблица 2

Динамика оценок по 5 факторам шкалы PANSS в трех терапевтических группах

Изменение показателя по сравнению с исходной оценкой	Галоперидол + нифедипин (n=25)	Галоперидол (n=26)	Арипипра-зол (n=26)
Позитивный фактор
2-я неделя	-1,56 (3,78)***	-1,85 (4,35)**	0,65 (2,24)
4-я неделя	-4,08 (5,08)	-4,96 (4,11)*	-3,19 (3,84)
6-я неделя	-4,64 (5,33)	-6,81 (4,53)	-6,00 (5,81)
Негативный фактор
2-я неделя	-0,08 (2,29)**	-0,19 (1,81)**	-1,81 (1,70)
4-я неделя	-3,32 (2,04)	-1,96 (3,22)*	-3,92 (2,13)
6-я неделя	-5,20 (2,47)	-2,88 (5,10)*	-5,69 (3,03)
Фактор дезорганизации мышления
2-я неделя	-1,56 (1,85)	-1,85 (1,91)	-1,35 (1,70)
4-я неделя	-2,76 (2,92)	-3,81 (3,10)	-2,35 (3,01)
6-я неделя	-3,16 (3,46)	-4,65 (4,24)	-3,38 (4,55)
Фактор враждебности/возбуждения
2-я неделя	-1,32 (2,67)**	-1,42 (3,13)**	0,19 (1,63)
4-я неделя	-1,44 (2,65)	-1,96 (2,52)*	-0,69 (2,28)
6-я неделя	-1,52 (2,45)	-2,27 (2,32)	-1,19 (2,47)
Фактор тревоги/депрессии
2-я неделя	0,32 (1,11)	0,35 (1,70)	-0,04 (1,04)
4-я неделя	-0,20 (2,29)	-0,08 (2,31)	-0,81 (2,79)
6-я неделя	-0,52 (2,90)	-0,31 (3,04)	-1,69 (4,03)

Примечание. В таблице представлены средние значения (в скобках – стандартные отклонения). При сравнении групп применялся дисперсионный анализ (Kruskal– Wallis ANOVA); * - p<0,05 по сравнению с арипипразолом; ** - p<0,01 по сравнению с арипипразолом; *** - p<0,001 по сравнению с арипипразолом.

Применение 5-факторной модели в настоящем исследовании позволило выявить большее число статистически значимых различий между терапевтическими группами. Помимо различий, аналогичных тем, которые определяются и по субшкалам PANSS, их суть сводится к следующему.

Во-первых, по воздействию на симптомы враждебности/возбуждения обе терапевтические схемы, включающие галоперидол, превосходят арипипразол на 2-й неделе лечения, а монотерапия галоперидолом – еще и на 4-й (в ходе дальнейшей терапии это превосходство перестает быть статистически значимым). Эти данные полностью совпадают с результатами сравнения терапевтических групп по влиянию на позитивную симптоматику. Поскольку враждебность, возбуждение, агрессия, импульсивность являются, наряду с симптомами позитивного круга, основными мишенями купирующей терапии в острой фазе психоза, преимущество галоперидола перед арипипразолом по скоро- сти наступления терапевтического эффекта в отношении перечисленных нарушений имеет очевидное клиническое значение. С точки зрения цели настоящего исследования, особенно важным представляется тот факт, что галоперидол не лишается этого преимущества и при адъювантном применении нифедипина.

Во-вторых, по влиянию на негативный фактор шкалы PANSS на 2-й неделе лечения ари-пипразол превосходит не только галоперидол, но и комбинацию галоперидола с нифедипином. Однако эти различия не могут быть однозначно истолкованы в пользу арипипразола. Напротив, минимальная динамика негативного фактора, наблюдаемая при применении галоперидола и его комбинации с нифедипином, по всей вероятности, связана со способностью этого препарата подавлять эмоциональное реагирование, что и отражается в виде вторичных негативных нарушений. Понятно, что в начале терапевтического воздействия на острую психотическую симптоматику (первые недели) подобный эффект галоперидола является желательным. Подтверждением этого тезиса является динамика отдельных пунктов шкалы PANSS (хотя подробный анализ каждого из 30 показателей и не входит в задачи настоящего исследования). Так, во всех 3 терапевтических группах на 2-й неделе лечения отмечаются статистически значимые отрицательные корреляции между нарушением спонтанности речи (пункт 6), с одной стороны, и динамикой основных позитивных симптомов: бреда (пункт 1) и галлюцинаций (пункт 3), с другой. Соответственно редукция данного негативного симптома под влиянием арипипразола приводит к усугублению позитивных нарушений, тогда как под воздействием галоперидола (и без нифедипина, и в комбинации с ним) наблюдается обратная картина. Аналогичным образом может быть интерпретирована динамика ряда других пунктов PANSS.

В-третьих, если по влиянию на негативный фактор галоперидол в сочетании с нифедипином в начале исследования не отличается от монотерапии галоперидолом, то к его завершению отмечается превосходство комбинированной терапии, хотя и лишь на уровне тенденции к статистической значимости ( p=0,080 ). Опять же здесь следует иметь в виду вероятность ошибки второго рода, о чем шла речь выше. В любом случае комбинация галоперидола с нифедипином, оказывая в начале лечения (2я неделя) столь же желательный эффект на негативную симптоматику, как и галоперидол, начинает выгодно отличаться от последнего, когда этот эффект становится нежелательным (6-я неделя).

Еще одним подтверждением того, что адъювантное применение нифедипина позволяет

«сохранить» клинические преимущества галоперидола при терапии обострения шизофрении, являются данные проведенного нами корреляционного анализа между показателями эффективности при различной продолжительности лечения. Коэффициенты корреляции между показателями динамики суммарной оценки шкалы PANSS (по сравнению с исходным уровнем) в 3 терапевтических группах представлены в таблице 3.

Таблица 3

Корреляционные связи динамики суммарной оценки PANSS при различной продолжительности терапии

Показатель	Галоперидол + нифедипин (n=25)	Галоперидол (n=26)	Арипипра-зол (n=26)
2-я неделя – 4-я неделя	0,72	0,80	0,64
2-я неделя – 6-я неделя	0,59	0,64	0,27
4-я неделя – 6-я неделя	0,86	0,87	0,78

Примечание. В таблице представлены коэффициенты ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимые коэффициенты (p<0,05) выделены жирным шрифтом.

За исключением одной пары показателей, все параметры эффективности связаны между собой статистически значимыми положительными корреляциями. Отсутствие связи между показателями эффективности арипипразола на 2-й и 6-й неделях подтверждает клинические наблюдения о менее предсказуемом характере терапевтического ответа при применении антипсихотических препаратов атипичного ряда по сравнению с нейролептиками первой генерации. При двух других вариантах терапии ее итоговая эффективность (6-я неделя) зависит от терапевтического эффекта на раннем этапе (2я неделя). Тем самым нифедипин не оказывает негативного влияния и на это преимущество галоперидола перед арипипразолом.

Итак, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что адъювантное применение нифедипина позволяет оптимизировать терапевтическое действие галоперидола, применяемого в качестве средства базовой терапии у пациентов с обострением параноидной шизофрении. С одной стороны, нифедипин не нивелирует те клинические эффекты галоперидола, которые в острой фазе терапии выгодно отличают его от атипичных антипсихотических препаратов. Речь идет о более быстром и мощном влиянии на позитивные симптомы и проявления возбуждения и враждебности, представляющие собой основные терапевтические мишени на данном этапе лечения. Действие нейролептиков первой генерации в этих ситуациях более предсказуемо, чем эффект атипичных препаратов, причем нифедипин не лишает галоперидол этой предсказуемости. С другой стороны, адъювантное действие нифедипина определяет своеобразное изменение динамики негативных симптомов в процессе терапии. При этом в начале лечения характер влияния комбинации галоперидола с нифедипином на негативную симптоматику сопоставим с действием галоперидола в виде монотерапии и является, видимо, желательным с позиций скорейшей дезактуализации острых психотических переживаний. В ходе дальнейшего лечения эффективность указанной комбинации препаратов в отношении негативных симптомов начинает превосходить действие галоперидола, приближаясь к эффекту арипипразола, что может иметь важное клиническое значение при переходе к поддерживающей терапии. В данном контексте особенно уместным оказывается благоприятное действие нифедипина на выраженность экстрапирамидных побочных эффектов и на когнитивное функционирование пациентов, получающих галоперидол [2,3]. Таким образом, нифедипин представляется препаратом, адъювантное применение которого способно повышать качество лечения пациентов, переносящих обострение параноидной шизофрении.

Выводы. Адъювантное применение нифедипина не сопровождается негативным влиянием на скорость наступления терапевтических эффектов галоперидола при лечении обострения параноидной шизофрении, на что указывает превосходство обеих терапевтических схем, включающих галоперидол, над арипипразолом по общей эффективности и по воздействию на позитивные симптомы и проявления враждеб-ности/возбуждения в начале терапии. Нифедипин не оказывает нивелирующего влияния на «предсказуемость» терапевтического действия галоперидола: при комбинированном применении нифедипина и галоперидола, как и при монотерапии галоперидолом, и в отличие от терапии арипипразолом, отмечается прямая зависимость итоговой эффективности лечения (на 6-й неделе) от терапевтического эффекта на раннем этапе (на 2-й неделе). Адъювантное применение нифедипина при лечении обострения параноидной шизофрении расширяет терапевтический потенциал галоперидола, определяя исчезновение статистически значимых различий с арипипразолом по воздействию на негативные симптомы. Применение нифедипина в качестве адъювантного средства является перспективной стратегией оптимизации терапевтического процесса при лечении обострения парпаноидной шизофрении галоперидолом.