Альфа, омега-диарилметильные производные бис-(омега-аминоалкил) аминов - новый класс кардиопротективных лекарственных средств

Материал и методы. Антиаритмическое и про-тивофибрилляторное действия соединения АЛМ-802 оценивали на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий, электрической и реперфузионной фибрилляции желудочков (ФЖ) сердца у крыс, а антиишемическое действие – на модели субэндокардиальной ишемии (СЭИ) у крыс, которую вызывали изопротеренолом (20 мкг/кг/мин в/в) или добутамином (80 мкг/кг/мин в/в). Также на разработанной нами трансляционной модели хронической сердечной недостаточности (ХСН) у крыс, развивающейся в течение 3 месяцев после воспроизведения экспериментального переднего трансмурального инфаркта миокарда (ЭИМ), было изучено кардиопротективное действие соединения АЛМ-802. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью критерия точной вероятности Фишера, знаково-рангового критерия Вилкоксона, t-критерия Стьюдента для независимых выборок, дисперсионного анализа с последующим использованием критерия множественных сравнений по Даннету.

Результаты. Анализ полученных результатов показал, что соединение АЛМ-802 эффективно на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий. Так, если в контрольной серии опытов аконитин вызывал аритмии у всех 11 крыс, то после введения соединения АЛМ-802 (2 мг/кг в/в) ни у одного из 8 животных аритмии в ответ на аконитин не возникало (р<0,001). Кальция хлорид в контроле вызывал нарушения ритма у всех 11 крыс, а соединение АЛМ-802 (2 мг/кг в/в) статистически значимо уменьшало частоту возникновения аритмий (2 случая из 6, р = 0,008). Изучаемое соединение оказалось эффективным и на модели реперфузионной ФЖ. Так, если в контрольной серии опытов ФЖ возникали у 6 крыс из 10, то у животных, получавших соединение АЛМ-802 (2 мг/кг в/в), только у 2 из 13 (р = 0,039). Противофи-брилляторное действие соединения было подтверждено в опытах по изучению его влияния на порог электрической ФЖ. Оказалось, что соединение АЛМ-802 (2 мг/кг в/в) увеличивало порог ФЖ у наркотизированных крыс (n = 6) с 2 до более чем 10 мА (p < 0,018). Соединение АЛМ-802 обладает и антиишемическим действием. На модели СЭИ, вызванной изопротеренолом, в контроле (n = 12) депрессия сегмента ST во II стандартном отведении ЭКГ составила 0,159 ± 0,017 мВ, тогда как на фоне соединения АЛМ-802 (2 мг/кг в/в, n = 6) лишь 0,023 ± 0,006 мВ (р = 0,0015). Близкие данные были получены и в опытах на модели субэндокардиальной ишемии, вызываемой добутамином: в контроле (n = 9) депрессия сегмента ST на ЭКГ составляла 0,112±0,012 мВ, а у крыс (n = 9), получавших соединение АЛМ-802, – 0,028±0,009 мВ (р<0,001). У крыс с ЭИМ с помощью эхокардиографии было показано, что к концу третьего месяца после операции у них развивается ХСН. По сравнению с лож-нооперированными крысами (n = 11), у животных с ЭИМ (n = 6) статистически значимо (р = 0,0002) увеличены конечно-систолический и конечно-диастолический размеры (КСР и КДР) и значительно уменьшена фракция выброса (ФВ; 82,7±0,9% и 55,5± 3,2 %, соответственно; р < 0,0001), являющаяся показателем сократительной функции. В течение следующих 4 недель у контрольных животных с ЭИМ отмечено дальнейшее прогрессирование ХСН. Так, например, КСР увеличивался на 0,09 мм, а ФВ снижалась на 2,7 %. Противоположная картина наблюдается у животных (n = 7), получавших соединение АЛМ-802 (2 мг/кг/сут. в течение 4 нед. в/б), – отмечается тенденция к уменьшению КСР и статистически значимое увеличение ФВ (+6,3 ± 2,8 %, р = 0,038).

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение АЛМ-802 обладает значимым кардиопротективным действием, проявляя выраженную антиаритмическую активность на моделях аконитиновой, хлоридкальциевой, а также реперфузионных аритмий и существенную антиишемическую активность в модельных экспериментах, воспроизводящих субэндокардиальную ишемию миокарда. Помимо этого, соединение АЛМ-802 эффективно в плане лечения экспериментальной ХСН.

СИГМА 1 РЕЦЕПТОРЫ – ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

КРЫЖАНОВСКИЙ С.А., ВИТИТНОВА М.Б., СТОЛЯРУК В.Н., ЦОРИН И.Б., ИОНОВА Е.О., КОЖЕВНИКОВА Л.М.

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», г. Москва. Россия

Введение (цели/задачи). Доклад.

Материал и методы. Доклад.

Результаты. Открытые в 1976 году сигма1 рецепторы (сигма1-R) исторически рассматривались как биомишень для создания новых оригинальных психотропных лекарственных средств. Однако после того как было показано, что плотность сигма1-R в тканях правого и левого желудочков сердца существенно выше, чем в других органах и тканях организма, возник интерес к изучению их роли в регуляции функциональной активности кардиомиоцитов. В кардиомиоцитах сигма1-R локализуются на наружной поверхности мембраны саркоплазматического ретикулума вблизи его ми-тохондрии-связывающих участков (МАМ) и/или в области ионных Са-каналов, обеспечивающих поступление ионов Са2+ из цистерн саркоплазматического ретикулума (СПР) в цитозоль клетки. По сути, сигма1-R представляет собой комплексное образование – «липидную везикулу», состоящую из сигма1-R, адаптерного белка анкирин-220 и IP3-рецептора 3 типа (IP3-R). Известно, что IP3-R крайне нестабильный протеин и легко распадается под действием протеаз, однако в соединении с сигма1-R он стабилизируется. После взаимодействия сигма1-R с агонистом происходит диссоциация этого функционального образования, в результате чего сигма1-R и анкирин-220 в составе липидной везикулы мигрируют к внутренней поверхности клеточной мембраны, где они регулируют функциональную активность потенциалзависимых трансмембранных Na, К и Са каналов и стабилизируют фосфолипидный бислой клеточной мембраны. Оставшийся на мембране СПР IP3-рецептор активируется и инициирует выход ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов из цистерн СПР. Недавно были опубликованы сообщения о том, что агонисты сигма1-R обладают способностью оптимизировать функциональную активность не только IP3-R, но и RyR2-рецепторов. Известно, что именно синхронная активация каналов, ассоциированных с IP3-R и RyR2, является ключевым механизмом, регулирующим процессы электромеханического сопряжения кардиомиоцитов. Ком- плекс сигма1-R/IP3-R локализован на МАМ участке СПР. Активированный сигма1-R выступает в роли шаперона IP3-R, в результате чего в митохондрии через вольтаж-зависимые анионовые каналы начинают поступать ионы Са2+, стимулирующие синтез АТФ. Таким образом, опосредуемые сигма1-R сигнальные каскады активируют процессы биоэнергетического обеспечения клетки и тем самым повышают ее устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Известно, что сигма1-R обладают способностью препятствовать стресс-индуцируемому повреждению СПР кардиомиоцитов, что связано со способностью сигма1-R активировать сопряженный с ними внутриклеточный IRE1/XBP1S сигнальный каскад, результатом активации которого является подавление экспрессии транскрипционного фактора CHOP, ответственного за стресс-индуцированное повреждение СПР. Показано, что у нокаутных по сигма1-R мышей, в отличие от интактных, развивается прогрессирующая систолическая дисфункция, сопровождающаяся фиброзом, отложением коллагена и увеличением экспрессии экстрацеллюлярного белка периостатина, обладающего кардиотоксическим действием, а также нарушена дыхательная функция митохондрий и активизированы митохондрии-сопряженные проапоптотические каскады. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать сигма1-R как внутриклеточное образование, играющее важную роль в защите клетки от патологических воздействий, т.е. как эволюционно сформировавшийся «ремонтный комплекс», обеспечивающий гомеостаз клетки и тем самым поддерживающий ее жизнедеятельность, а также полагать, что в условиях патологии миокарда агонисты сигма1-R могут проявлять выраженное кардиопротективное действие. В докладе подробно рассматриваются результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что агонисты сигма1-R обладают выраженной антиаритмической, антифибрилля-торной и антиишемической активностью; значимо уменьшают площадь ишемического повреждения и интенсивность постинфарктного ремоделиро-