Альфа2- адренорецепторы миокарда (обзор литературы)

Альфа2-адренорецепторы (АР) впервые были описаны как пресинаптические рецепторы, при активации которых ингибируется высвобождение норадреналина из норадренергических нейронов в ЦНС и в периферической нервной системе. Поэтому они были названы ауторецепторами. Было установлено, что альфа2-АР как ауторецепторы необходимы для регуляции деятельности сердца, регуляции спонтанной двигательной активности в ночное время, повышения продолжительности фазы медленного сна и уменьшения длительности парадоксального сна [1]. Однако в последующем накопились сведения, указывающие на способность аль-фа2-АР при их активации норадреналином или выделяющимся из мозгового слоя надпочечников адреналином, модулировать выделение медиатора из неадренергических нейронов, в том числе ацетилхолина, ГАМК, дофамина, серотонина, опиатов и, возможно, других медиаторов. В связи с этим предложено эти пресинаптические альфа2-АР называть гетерорецепторами [1]. При их активации селективными агонистами альфа2-АР, среди которых клони-дин, бримонидин, дексмедетомидин, моксонидин, медетомидин и рилменидин, возникает брадикардия, гипотония, повышение чувствительности барорецепторного рефлекса, седативный, антиноцицеп-тивный, гипногенный эффекты, происходит повышение эффективности ингаляционной анестезии, гипотермии, снижение внутриглазного давления и другие эффекты, знания о которых используются в клинической практике [1]. Настоящий обзор касается преимущественно роли альфа2-АР как ауторецепторов в регуляции деятельности сердца человека и других животных, и частично в нем также будут представлены сведения о роли альфа2-АР как гетерорецепторов в регуляции деятельности сердца.

Известно, что миокард содержит альфа 2 -АР. Первоначально они были выявлены в сердце мышей [2–5], в частности, в предсердиях [2] и левом желудочке [3,4]. Они также обнаружены в сердце крыс [6–10], в том числе в предсердиях [7], хотя по данным Hirakata H., Fouad-Tarazi F. [11], левый желудочек крыс не содержит альфа 2 -АР, так как селективный агонист альфа 2 -АР препарат B-HT 920 не изменял давление в левом желудочке и скорость его нарастания. Альфа 2 -АР определены в предсердии морской свинки [12], в левом желудочке кошки [13], в сердце собаки [14–16] и в сердце человека

[17–20], в том числе в предсердии [18] и левом желудочке [17].

Подтипы альфа 2 -АР. В настоящее время с помощью различных методов при использовании селективных агонистов различных подтипов аль-фа 2 -АР [1] и применения технологии генной модификации [1] в миокарде человека и других животных определено четыре подтипа альфа 2 -AР: подтип А, т.е. альфа 2А -АР [1, 2, 4, 5, 7, 8, 18], подтип В, т.е. альфа 2В -АР [1, 2, 4, 7, 8, 18], подтип С, т.е. альфа 2С -АР [1, 2, 4, 5, 7, 8, 18] и подтип D, т.е. альфа 2D -АР [2, 7, 18]. Не исключено, что наличие этих подтипов может меняться в процессе пренатального и постнатального онтогенеза [8]. Так, по данным Porter A. et al.[8], у плодов крысы в миокарде сердца из четырех подтипов альфа 2 -АР, характерных для взрослых животных, экспрессированы преимущественно лишь два подтипа – подтип А и С.

Считается [1,21], что синтез каждого из подтипов альфа 2 -АР контролируется отдельным геном. При этом у человека эти гены локализованы в 10-й хромосоме (подтип А), 2-й (подтип В) и 4-й хромосомах (подтип С). Экспрессия альфа 2 -АР регулируется различными сигнальными молекулами, в том числе цАМФ, а также стероидными гормонами [21]. Например, известно, что кортикостерон снижает экспрессию альфа 2 -АР [21].

Хронотропные эффекты активации альфа 2 -АР. Данные литературы, касающиеся характера изменения ЧСС при активации альфа 2 -АР, малочисленны и неоднозначны. По одним данным, стимуляция альфа 2 -АР вызывает отрицательный хронотропный эффект, который, скорее всего, обусловлен торможением выделения норадреналина из терминалей симпатических нервов [5, 10, 14, 19]. Так, по данным Guth B.et al. [14], у собак введение в левое предсердие селективного блокатора альфа 2 -АР идазоксана повышает ЧСС. Аналогично, Neu-meister A. et al. [19] показали, что у человека блокатор альфа 2 -АР йохимбин повышает ЧСС. Это означает, что при активации альфа 2 -АР снижается ЧСС. Gilsbach R. et al. [5] отмечали, что при введении мышам агониста альфа 2 -АР медетомидина ЧСС снижается; однако не исключается, что частично этот эффект обусловлен активацией альфа 2 -АР как гетерорецепторов [1,5]. Boblewski K. et al. [10] в опытах с наркотизированными крысами зарегистрировали, что агонист альфа 2 -АР препарат марса-нидин (marsanidine) снижает ЧСС и этот эффект блокируется антагонистом альфа 2 -АР препаратом RX821002. Однако, по другим данным, активация альфа 2 -АР может вызывать положительный хроно-троный эффект [9] или не оказывать влияние на ЧСС [20]. Действительно, по данным Т.Л.Зефирова и соавт. [9], антагонист альфа 2 -АР йохимбин снижает ЧСС у 1- и 3-недельных крыс, хотя у 6- и 20недельных крыс он не меняет ее. Mariappan R. et al. [20] полагают, что у человека активация альфа 2 -АР не влияет на ЧСС, так как прием агонистов альфа 2 -АР клонидина и дексмедетомидина не изменял у пациентов ЧСС. Мы не исключаем, что характер влияния активации альфа 2 -АР зависит от экспрессированного подтипа альфа 2 -АР и от степени блокады выделения норадреналина из пресинапса.

Локализация подтипов альфа2-АР как ауторецепторов. Считается [2–5, 7, 12, 17–19], что альфа2-АР, расположенные на пресинаптической мембране терминалей симпатических нервов сердца, являются ауторецепторами, т.е. за счет них тормозится выброс норадреналина. Имеются прямые доказательства способности альфа2-АР тормозить выделение норадреналина. В частности, по данным Brasch H. [12], активация пресинаптических альфа2-АР, расположенных на терминалях симпатических нервов предсердий морской свинки, сопровождалась снижением выделения меченного по Н норадреналина.

У мышей функция альфа 2 -АР как ауторецепторов реализуется с участием всех четырех подтипов альфа 2 -АР, т.е. подтипа А [2–5], подтипа В [3], подтипа С [3–5,19] и подтипа D [2], при этом ведущую роль, вероятно, играет подтип А [3]. Так, по мнению Wahl C.et al. [2], в предсердиях мыши пре-синаптическими ауторецепторами являются подтип А и подтип D. По данным Altman J.et al. [3], в сердце мыши подтип А играет ведущую роль как пресинап-тический ауторецептор, а подтипы В и С – лишь дополнительную. Hein L. et al. [4] полагают, что в левом желудочке сердца мыши подтипы А и С являются ведущими ауторецепторами, причем подтип А подавляет выделение медиатора на высоких частотах стимуляции, а подтип С – на низких частотах. По данным этих авторов, у трансгенных мышей, лишенных генов подтипа А и подтипа С альфа 2 -АР, концентрации норадреналина в плазме крови выше, чем у мышей дикого типа. По данным Gilsbach R. et al. [5], у трансгенных мышей, лишенных генов подтипа А и подтипа С альфа 2 -АР, уровень норадреналина в плазме крови выше, чем у мышей дикого вида. Подобная ситуация сохранялась и при ингибировании дофамин-бета-гидроксилазы, участвующей в синтезе норадреналина. Эти данные, по мнению авторов, доказывают, что активация подтипов А и С альфа 2 -АР тормозит выделение норадреналина из терминалей симпатических нервов. По сведениям Neumeister A. et al. [19], у трансгенных мышей, лишенных гена подтипа С альфа 2 -АР, увеличивается риск развития застойной сердечной недостаточности, что объясняется ростом выделения норадреналина из нервных окончаний.

У крыс основную роль в реализации функции ауторецепторов играют подтипы В и D [7]. У человека, согласно Rump L. et al. [18], в реализации функции ауторецепторов правого предсердия участвует подтип С, что, по мнению авторов, отличает предсердие человека от предсердия мыши, крысы, морской свинки и кролика, в предсердиях которых доминируют подтипы А и D.

Таким образом, не исключено, что подтип альфа 2 -АР, выполняющий функцию пресинаптичес-ких ауторецепторов, зависит от видовой принадлежности.

Активация альфа2-АР миокарда как механизм кардиопротекции. Установлено, что активация альфа2-АР препятствует развитию патологической гипертрофии миокарда [4, 5, 17], фиброзу миокарда [5] и по этой причине снижает риск развития сердечной недостаточности [4, 17, 19]. Так, Parker J. et al. [17] полагают, что активация пресинап-тических альфа2-АР, уменьшая выделение норадреналина из синапсов, препятствует развитию патологической гипертрофии и снижает риск развития сердечной недостаточности. Этот вывод авторы делают на основании того, что активация альфа2-АР у пациентов с хронической сердечной недостаточностью приводит к более выраженному снижению выделения норадреналина и силы сердечных сокращений, чем у пациентов с неизмененной функцией левого желудочка. Согласно данным Hein L. [3], мыши, лишенные подтипов А и С альфа2-АР, имеют повышенные концентрации норадреналина в плазме крови, что способствует развитию гипертрофии сердца, снижению сократимости левого желудочка и развитию сердечной недостаточности. По данным Neumeister A. et al. [19], нокаут гена подтипа С альфа2-АР увеличивает риск развития застойной сердечной недостаточности, что объясняется ростом выделения норадреналина из нервных окончаний. Gilsbach R. et al. [5] показали, что активация подтипа А альфа2-АР у мышей сопровождается уменьшением выделения норадреналина из адренергических синапсов в миокарде, что препятствует развитию гипертрофии и фиброза. Однако при хронической перегрузке давлением вследствие десенситизации этот подтип альфа2-АР перестает выполнять свою функцию и тем самым не препятствует развитию гипертрофии и фиброза.

Таким образом, единичные данные литературы указывают на то, что альфа 2 -АР выполняет кар-диопротекторную функцию. С этих позиций можно утверждать, что роль альфа 2 -АР в деятельности сердца пока еще недооценена в клиническом плане.

Механизмы, лежащие в основе инотропных и хронотропных эффектов активации альфа 2 -АР. Данные о механизмах реализации отрицательных инотропного и хронотропного эффектов активации альфа 2 -АР представлены в работах ряда авторов [1, 6, 8, 12, 21–23], хотя многое еще остается неясным. Так Lin W.et al. [6], исследуя сердце плодов и новорожденных крыс, показали, что агонист альфа 2 -АР клонидин не изменяет активность аденилатциклазы. Косвенно это означает, что цАМФ-протеинкиназа А–сигнальный путь не имеет значения для реализации эффектов, возникающих при активации альфа 2 -АР. Однако по мнению ряда авторов, в миокарде желудочков крыс [1, 8, 22, 23] и предсердия морской свинки [12] и человека [1] при активации альфа 2 -АР происходит активация G i -белка, что снижает активность аденилат-циклазы, уровень цАМФ, и тем самым – активность протеинкиназы А, что в итоге блокирует экзоцитоз норадреналина. Кроме того, не исключается, что к этому процессу причастен и путь G q -белок- проте-инкиназа С [12]. Полагают, что подтипы альфа 2 -АР (А-, В- и С- ) связаны с Gi белком, т.е. реализуют единую систему сигнализации [1].

Десенситизация альфа2-АР. Для альфа2-АР как ауторецепторов и, вероятно, как гетерорецепторов, характерно явление десенситизации, или даун-регуляция, которая проявляется при длительном воздействии агонистов снижением числа этих рецепторов на мембране, их интернализацией и, в целом, в снижении эффективности их активации [1, 21]. Особенно десенситизация выражена при длительном повышении уровня норадреналина и/или адреналина, что происходит при сердечной недостаточности и способствует дальнейшему прогрессу этого состояния [1]. Механизм десенситизации заключается в фосфорилировании альфа2-АР по сериновым и треониновым остаткам, локализованным на внутриклеточных цитоплазматических петлях рецептора, и последующей интернализации, индуцируемой бета-аррестином [1,21, 22, 24]. Фосфри-лирование альфа2-АР, которое разобщает рецептор с Gi-белком, осуществляется с участием проте-инкиназы А, протеинкиназы С и киназы 2 альфа2-АР. [1,21, 22,24]. Фосфорилированные альфа2-АР связываются с белком бета-аррестином и в составе покрытых клатрином везикул уходят внутрь клетки, т.е. интернализуются, что еще в большей степени нарушает процесс сопряжения альфа2-АР с Gi-белком [1,21,22, 24]. При этом не исключается, что скорость интернализации альфа2-АР зависит от подтипа этих рецепторов [1, 21]. Недавно был открыт эндогенный белок, так называемый спинофи-лин (spinophilin), который блокирует взаимодействие бета-аррестина с альфа2-АР и с другими рецепторами, ассоциированными с G-белками, и тем самым препятствует развитию десенситизации [1,24], в связи с чем этот белок рассматривается в качестве эндогенного антагониста GRK2-бета-аррестиновой сигнализации. В целом, противодействие процессу десенситизации альфа2-АР как ауторецепторов, является клинически важной задачей кардиологии [1, 21, 24].

Роль альфа2-АР как гетерорецепторов в регуляции деятельности сердца. Опыты на трансгенных мышах, у которых за счет введения промотора дофамин бета-гидроксилазы (Dbh) происходит избирательная экспрессия альфа2-АР (подтип А) только в адренергических нейронах, позволили дифференцировать участие альфа2-АР как ауторецепторов и альфа2-АР как гетерорецепторов в регуляции деятельности сердца и других органов [1]. В частности, удалось показать, что у мышей дикого типа активация альфа2-АР как гетерорецепторов селективными агонистами этих рецепторов повышает чувствительность барорецепторного рефлекса и одновременно вызывает брадикардию, гипотонию [1]. Эти изменения выражены в значительно меньшей степени у генномодифицированных животных, у которых сохраняются лишь альфа2-АР как ауторецепторы адренергических терминалей [1]. В основе эффектов, вызываемых при активации альфа2-АР как гетерорецепторов, вероятнее всего, лежит способность агонистов этих рецепторов усиливать влияние вагуса на сердце (в том числе вследствие ослабления тормозного влияние ГАМК-нейронов на нейроны вагуса и за счет повышения чувствительного барорецепторного рефлекса) и ослаблять вазоконстрикторное действие сосудодвигательного центра, так как брадикардия и гипотензивное состояние, возникающее при введении агонистов альфа2-АР, очень чувствительны к атропину [1]. По мнению Gilsbach R., Hein L. [1], вклад альфа2-АР как ауторецепторов в брадикардию и гипотонию, возникающих при введении агонистов альфа2-АР мышам дикого типа или человеку, на- много меньше, чем вклад альфа2-АР как гетерорецепторов. В целом, можно утверждать, что альфа2-АР как ауторецепторы и как гетерорецепторы препятствуют избыточной деятельности сердца как насоса и тем самым предохраняют сердце от формирования сердечной недостаточности. Однако развитие десенситизации альфа2-АР может снизить их кардиопротективную функцию [1, 24]. Поэтому важным представляется разработка способов ре-десенситизации альфа2-АР, т.е. восстановления эффективности их активности. Остается дискуссионным вопрос о целесообразности применения агонистов альфа2-АР при сердечной недостаточности для снижения избыточного уровня норадреналина и адреналина в крови и сердце [1], хотя по данным O'Connell T. et al. [25], основанным на результатах многоцентровых исследований, избыточное повышение уровня катехоламинов при сердечной недостаточности представляет собой механизм компенсации, направленный на улучшение кардио-протекторной функции, которая реализуется при активации альфа2-АР и, особенно, альфа1-АР. С другой стороны, в настоящее время актуальным является создание селективных агонистов и антагонистов альфа2-АР как гетерорецепторов, так как гипотония и брадикардия препятствуют клиническому применению агонистов альфа2-АР как гетерорецепторов для снижения внутриглазного давления, подавления сократительного и несократительного термогенеза, для получения седативного, ан-тиноцицептивного и гипногенного эффектов и повышения эффективности ингаляционных анестетиков [1].

Заключение

Следует отметить, что в условиях постоянного приема селективных блокаторов бета1-АР типа атенолола или метопролола, а также неселективного блокатора бета1-АР и бета2-АР пропранолола пациентами кардиологического профиля, важным в клиническом отношении является вопрос о роли альфа1-АР, альфа2-АР и бета3-АР. Действительно, нами в опытах с биоптатами правого желудочка крысы показано, что адреналин, который на интактных биоптатах вызывает положительный инотропный эффект, на фоне атенолола или пропранолола – отрицательный инотропный эффект [26, 27]. Природа этого феномена пока остается неясной, но очевидно его клиническое значение, так как снижение силы сердечных сокращений под влиянием повышенного выделения катехоламинов, например, в условиях стресса у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, может приводить, как мы предполагаем, к временному снижению насосной функции сердца. Поэтому возникает вопрос о купировании этого состояния. В этих экспериментах нами было показано, что отрицательный инотропный эффект адреналина на фоне блокады бета2-АР и/ или бета1-АР может быть частично снят так называемыми экзогенными сенсибилизаторами бета-АР, в том числе милдронатом, гистидином, триптофаном или тирозином, которые повышают эффектив- ность активации бета1-АР и бета2-АР [26, 27]. Представленный обзор данных литературы убедительно свидетельствует о том, что у человека альфа2-АР миокарда могут быть причастны к проявлению отрицательного инотропного эффекта катехоламинов на фоне блокады бета2-АР и/или бета1-АР, так как их активация, за счет блокады выделения норадреналина из терминалей симпатических нервов, как показано рядом авторов [1, 8, 14, 16, 17, 21], уменьшает силу сердечных сокращений. Это означает, что купирование отрицательного инотропного эффекта катехоламинов у пациентов, принимающих антагогнисты бета1-АР и бета2-АР, может быть эффективно при использовании селективного антагониста альфа2-АР. При этом мы, однако, не исключаем, что феномен отрицательного инотропного эффекта адреналина на фоне блокады бета2-АР и/или бета1-АР может быть связан с активацией альфа1-АР и бета3-АР, так как, согласно данным литературы, их активация, в частности, активация альфа1-АР [25, 28–32] и активация бета3-АР [33–35] также может вызывать отрицательный инотропный эффект. Данные литературы о том, что активация альфа2-АР [4, 5, 17], бета3-АР [36] и, особенно, альфа1-АР [25,37-39], препятствует развитию патологической гипертрофии миокарда, позволяют считать, что для снижения явления патологической гипертрофии миокарда (ремоделирования) у пациентов, постоянно принимающих бета-адреноблокаторы, вероятно, необходим комплексный препарат, сочетающий в себе свойства агониста альфа2-АР, альфа1-АР и бета3-АР. В целом, полагаем, что дальнейшее изучение физиологической роли аль-фа2-АР как ауторецепторов и/или как гетерорецепторов миокарда, несомненно, представляет большой интерес.