Алгоритм повышения выявляемости детей с онкологическими заболеваниями на ранних стадиях

Актуальность

На современном этапе развития здравоохранения наиболее важными являются проблемы увеличения продолжительности жизни и снижения смертности, в том числе детской [1]. В этой связи особенно актуальными являются проблемы детской онкологии, поскольку злокачественные новообразования во всем мире лидируют в структуре смертности детей, уступая лишь внешним причинам [2–4]. В последние десятилетия продолжается неуклонный рост числа онкологических заболеваний у детей, большая часть которых выявляется на распространенных стадиях [5]. В Российской Федерации ежегодно злокачественные новообразования впервые диагностируются у менее 4 тыс. детей.

Совершенствование диагностики привело к существенному увеличению выявляемости: за последние 10 лет число ежегодно выявляемых первичных пациентов увеличилось на 25,6 %, число детей, находящихся под диспансерным наблюдением (достигших ремиссии и продолжающих лечение), – на 46,9 % (рис. 1). При этом заболеваемость (выявляемость) увеличилась на 12,8 % (2007 г. – 11,7, 2017 г. – 13,2 на 100 тыс.), распространенность – на 37,9% (2007 г. – 63,9, 2017 г. – до 88,1 на 100 тыс.) (рис. 2).

Хотя доля пациентов, выявленных активно, увеличилась за последние 10 лет на 2,2 %, она все еще остается на достаточно низком уровне – 5,8 %. При этом одногодичная летальность сократилась на 6 % – с 14,8 % в 2007 г. до 8,8 % в 2017 г. (рис. 3). Однако свыше 70 % пациентов выявляются на распространенных стадиях заболеваний. Это определяет особую актуальность выработки новых подходов, направленных на усиление роли врачей-участковых педиатров в повышении ранней диагностики злокачественных новообразований у детей.

Цель исследования – разработка мер, направленных на повышение ранней выявляемости злокачественных новообразований у детей.

Материал и методы

В медицинских организациях Архангельской области в клиническую практику участковых педиатров в 2016 г. внедрен «Алгоритм определения целесообразности направления пациента на консультацию к врачу-детскому онкологу» (табл. 1). «Алгоритм» представляет собой анкету из 20 вопросов, ответив на которые однозначно (да/нет), участковый педиатр может принять решение о дальнейшей тактике обследования и лечения пациента: при двух и более ответах «да» в пунктах

Рис. 1. Число первичных пациентов и пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением (0–17 лет) в 2007–2017 гг., чел.

Fig. 1. The number of primary patients and patients under followup (0–17 years old) in 2007–2017

Рис. 2. Заболеваемость детского населения и распространенность злокачественных новообразований в 2007–2017 гг. (на 100 тыс. 0–17 лет) Fig. 2. The incidence of the childhood cancer per 100,000 children in 2007–2017 (017 years)

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

^—Выявлено активно, %/Patients diagnosed with cancer, %

^—Одногодичная летальность, %/One-year mortality rate, %

Рис. 3. Пациенты, выявленные активно (%), и одногодичная летальность (%) в 2007–2017 гг. Fig. 3. Patients diagnosed with cancer (%) and one-year mortality rate (%) in 2007–2017

Таблица 1/table 1

Алгоритм определения целесообразности направления пациента на консультацию к врачу-детскому онкологу the algorithm for referring a patient to a consultation with a pediatric oncologist

№

Симптомы и синдромы/Symptoms and signs

Да/Нет Yes/No

• ₁    Субфебрильная лихорадка более 3 дней без установленных причин/ Low-grade fever for more than 3 days with no known cause

• 2    Снижение массы тела/Weight loss

• 3    Вялость, быстрая утомляемость/Lethargy, fatigue

• 4    Врожденные пороки развития, синдромы/Congenital malformations, syndromes

• 5    Онкологические заболевания у ближайших родственников/ Cancer in close relatives

• 6    Макрогематурия/Macrohematuria

• 7    Болевой синдром/Pain syndrome

• 8    Лейкокория/Leucocoria

• 9    Увеличенные лимфатические узлы/Enlarged lymph nodes

• ₁₀    Симптомы повышенного внутричерепного давления (головная боль, рвота, нарушения зрения)/Symp-toms of increased intracranial pressure (headache, vomiting, visual disturbances

• 11    Повышенный уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови/Elevated serum alpha-fetoprotein

• ₁₂    Повышенный уровень хорионического гонадотропина в сыворотке крови/

Elevated serum chorionic gonadotropin

• 13    Повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови/Elevated serum lactate dehydrogenase

• 14    Повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови/Elevated serum alkaline phosphatase

• ₁₅    Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови/

Elevated serum aspartate aminotransferase

• ₁₆    Повышенный уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови/ Elevated serum alanine aminotransferase

• 17    Анемический синдром/Anemic syndrome

• 18    Лейкоцитоз/Leukocytosis

• 19    Пальпируемое опухолевое образование/Palpable tumor

• ₂₀    Образование, подозрительное на опухолевое по данным инструментальных методов обследования (ультразвуковых, рентгенологических)/Suspicious for cancer according to ultrasound, X-ray findings

  № 1–5 или одного и более ответа «да» в пунктах № 6–20 рекомендовано направить пациента на консультацию к детскому онкологу. При наличии одного ответа «да» в пунктах № 1–5 рекомендовано динамическое наблюдение.

  Также в клиническую практику онкологического отделения химиотерапии опухолей ГБУЗ АО «Архангельская областная детская клиническая больница им. П.Г. Выжлецова» в 2017 г. внедрена электронная база данных с системой поддержки принятия врачебных решений, что позволило получать достоверные статистические данные, а также прослеживать судьбу пациентов от момента верификации диагноза на протяжении их дальнейшей жизни. Электронная база данных была дополнена сведениями о пациентах, получавших лечение в 2015–16 гг., что дало возможность оценить проведенные этапы диагностики и лечения.

  В рамках оценки эффективности «Алгоритма» проведено сравнение двух групп пациентов с гистологически верифицированными со_́лидными злокачественными новообразованиями: первая группа – 49 пациентов, получавших медицинскую помощь в Архангельской области в 2011–15 гг. (до проведения организационного эксперимента);

  
  

  вторая группа – 51 пациент, получавший медицинскую помощь в отделении детской онкологии Архангельской области в 2016–18 гг. (контрольная группа). В рамках организационного эксперимента проанализировано 249 медицинских карт стационарного больного из первой группы и 357 – из второй группы.

  Результаты

  Среди пациентов группы 2011–15 гг. и группы 2016–18 гг. преобладали мальчики – 26 (53,1 %) и 29 (56,9 %) соответственно. В каждой из групп наблюдения диапазон возраста пациентов характеризовался значительным разбросом: средний возраст детей в первой группе составил 4,2 года (1,7; 11,5), во второй группе – 3,0 года (1,2; 11,3), р=0,412. В обеих группах преобладали пациенты с локализованными стадиями – 29 (59,2 %) и 37 (72,5 %) соответственно. Таким образом, по возрасту, полу и стадиям заболеваний в сравниваемых группах статистически значимых различий отмечено не было.

  В группе 2011–15 гг. умерло 20 (40,8 %) пациентов, рецидивы развились у 14 (28,6 %), нарушение протоколов лечения отмечено у 16 (32,7 %), до-

  
  

Таблица 2/table 2

Заболеваемость детского населения Архангельской области со ́ лидными злокачественными новообразованиями в 2011–18 гг. (данные Министерства здравоохранения Архангельской области) the incidence of cancer in children in the arkhangelsk region for 2011–18 (data from the Ministry of Health of the arkhangelsk region)

Годы/ Years	Численность детского населения (0–17 лет), чел./ Number of children (0–17 years)	Число первичных пациентов с со ́ лидными опухолями, чел./ Number of patients with primary cancer	Заболеваемость солидными опухолями (на 100 тыс. 0–17 лет)/ Cancer incidence per 100,000 (0–17 years)
2011	218822	9	4,2
2012	220286	6	2,7
2013	221918	11	5
2014	223832	11	5
2015	225971	12	5,3
2016	227971	13	5,7
2017	226843	16	7
2018	224801	21	9,4

Таблица 3/table 3

Сравнительная оценка временных параметров этапов, предшествовавших началу лечения в группах наблюдения comparative assessment of the time parameters before starting treatment in the study groups

Показатели/Parameters	Группы наблюдения/ Study groups		р
	2011–15 (n=49)	2016–18 (n=51)
Время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до верификации диагноза/ Time from the visit to a pediatric oncologist to verification of the diagnosis	9,0 (7,0; 14,0)	7,0 (5,0; 9,0)	р˂0,001
Время от верификации диагноза до начала специализированного лечения/ Time from diagnosis verification to the start of specialized treatment	1,0 (1,0; 5,0)	1,0 (1,0; 2,0)	р=0,55
Время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до начала специализированного лечения/ Time from the visit to a pediatric oncologist to the start of specialized treatment	12,0 (8,0; 16,0)	8,0 (6,0; 10,0)	р˂0,001
Время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до направления к врачу-детскому онкологу/ Time from the visit to a local pediatrician to referral to a pediatric oncologist	11,0 (6,0; 17,0)	2,0 (1,0; 3,0)	р˂0,001
Время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения/ Time from the visit to a local pediatrician to the start of specialized treatment	23,0 (17,0; 32,0)	9,0 (8,0; 12,0)	р˂0,001

Таблица 4/table 4

Оценка времени дожития (в мес) пациентов в группах наблюдения по методу Каплана–Мейера после установления диагноза злокачественного новообразования в зависимости от периода наблюдения по сравнению с временем дожития пациентов, получавших лечение в 2011–15 гг. – 30,3 ± 1,57 мес против 25,04 ± 2,05 мес (р=0,045) (рис. 4).

Проведена оценка влияния временных факторов на длительность выживаемости пациентов после установления диагноза злокачественного новообразования. В качестве предполагаемых предикторов использовались: время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до верификации диагноза, время от верификации диагноза до начала специализированного лечения, время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до начала специализированного лечения, время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до направления к врачу-детскому онкологу, время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения. Построение многофакторных моделей влияния

Рис. 4. Кривые Каплана–Мейера оценки функции дожития пациентов в группах наблюдения после установления диагноза злокачественного новообразования в зависимости от периода наблюдения

Fig. 4. Kaplan–Meier curves for assessing survival function in cancer patients depending on the study period

временных факторов проводилось отдельно для каждой группы наблюдения (табл. 5).

Следует отметить, что показатель «время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до начала специализированного лечения» статистически не значим в обеих моделях, поскольку имел выраженную автокорреляцию со значимым параметром «время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения», являясь его составной частью.

Обращает на себя внимание, что в модели, описывающей группу 2011–15 гг., из других четырех параметров статистически значимо влиял на длительность дожития только показатель «время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения» (р=0,001). Параметры «время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до верификации диагноза», «время от верификации диагноза до начала специализированного лечения», «время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до начала специализированного лечения» вследствие выраженного разброса значений не оказывали значимого влияния на время дожития пациентов после установления диагноза. В регрессионной модели Кокса, описывающей группу пациентов 2016–18 гг., все 4 аналогичных параметра оказывали статистически значимое влияние на результаты дожития пациентов.

Для оценки прогностической значимости полученных моделей на длительность выживаемости пациентов после установления диагноза злокачественного новообразования были построены ROC-кривые (рис. 5). По данным построения ROC-кривой показатель AUC для модели 2011–15 гг. не являлся статистически значимым (табл. 6), соответственно, данная модель не имеет прогностической ценности. Для модели 2016–18 гг. показатель AUC составил 0,725 ± 0,28 (ДИ 95 % 0,498–0,952), р=0,023, что соответствует хорошему качеству прогностической модели. Введение «Алгоритма» позволило увеличить выживаемость пациентов после установления диагноза злокачественного ново-

the Kaplan–Meier estimate of survival probability (in months) in the study group patients after diagnosis of cancer depending on the study period

	Среднее время дожития/Medial survival time			р
Группы/Groups	Оценка/	Стандартная ошибка/	95 % ДИ/	по Бреслау/
	Estimation	Standard error	95 % CI	by Breslau
2011–15	25,04	2,05	21,02–29,07
2016–18	30,30	1,57	27,23–33,37	р=0,045
Все/	27,68	1,31	25,10–30,25
All groups

Таблица 5/table 5

Переменные регрессионных моделей Кокса оценки влияния временных факторов на длительность выживаемости пациентов групп наблюдения после установления диагноза злокачественного новообразования

Variables of cox regression models for assessing the effect of time on survival of patients after the diagnosis of cancer

Предикторы/Predictors	β	±m	χ2	р	OR	95% ДИ для OR
						Нижняя	Верхняя
Группа 2011 –	15 гг./2011	– 15 group
Время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до верификации диагноза/Time from the visit to a pediatric	0,103	0,060	2,942	0,086	1,109	0,985	1,248
oncologist to verification of the diagnosis
Время от верификации диагноза до начала специализированного лечения/Time from diagnosis verification to the	0,127	0,074	2,924	0,087	1,136	0,982	1,314
start of specialized treatment
Время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до начала специализированного лечения/Time from the visit to a pediatric oncologist to the start of specialized	0,009	0,040	0,046	0,831	1,009	0,933	1,091
treatment
Время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до направления к врачу-детскому онкологу/Time from the visit to a local pediatrician to referral to a pediatric	0,100	0,039	6,600	0,010	1,106	1,024	1,194
oncologist
Время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения/Time from the visit to a local pediatrician to the start of special-	0,105	0,031	11,837	0,001	1,111	1,046	1,180
ized treatment
Группа 2016 – 18 гг./2016		– 18 group
Время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до верификации диагноза/Time from the visit to a pediatric	3,526	1,505	5,486	0,019	33,991	1,778	649,785
oncologist to verification of the diagnosis
Время от верификации диагноза до начала специализированного лечения/Time from diagnosis verification to the	4,692	1,783	6,924	0,009	109,042	3,310	3591,999
start of specialized treatment
Время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до начала специализированного лечения/Time from the visit to a pediatric oncologist to the start of specialized	0,102	0,186	0,300	0,584	1,107	0,770	1,593
treatment
Время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до направления к врачу-детскому онкологу/Time from the visit to a local pediatrician to referral to a pediatric	4,004	1,692	5,601	0,018	54,828	1,990	1510,754
oncologist
Время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения/Time from the visit to a pediatric oncologist to the start of special-	3,660	1,569	5,443	0,020	0,026	0,001	0,557
ized treatment

Таблица 6/table 6

Оценка параметров Roc-кривых регрессионных моделей Кокса оценки влияния временных факторов на длительность выживаемости пациентов групп наблюдения после установления диагноза злокачественного новообразования estimation of the parameters of Roc-curves of cox regression models for assessing the effect of time on survival of patients after the diagnosis of cancer

Стандартная ошиб-Группа/ AUC        ка AUC (±m)/ Groups Standard error 95 % доверительный интервал для AUC/ 95 % confidence interval р Нижняя граница/       Верхняя граница/ Lower limit             Upper limit 2011–15 гг.            0,657               0,094 2016–18 гг.            0,725               0,116 0,064             0,473                    0,841 0,023             0,498                    0,952 стигли ремиссии – 20 (40,8 %) больных. В группе 2016–18 гг. умерло – 11 (21,6 %), рецидивы развились у 11 (21,6 %), нарушение протоколов лечения отмечено у 6 (11,8 %), достигло ремиссии – 11 (21,6 %) больных.

Анализ заболеваемости детского населения со́лидными опухолями в Архангельской области в 2011–18 гг. выявил рост данного показателя после внедрения «Алгоритма» на 55,3 % (с 4,2 до 9,4 на 100 тыс. 0–17 лет) (табл. 2).

С целью оценки эффективности структурнофункциональной модели проводилось сравнение выживаемости пациентов после установления диагноза злокачественного новообразования, а также оценивалось время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до верификации диагноза; время от момента обращения к врачу-детскому

онкологу до начала специализированного лечения; время от верификации диагноза до начала специализированного лечения; время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до направления к врачу-детскому онкологу; время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения (табл. 3).

При помощи метода Каплана–Мейера произведено сравнение времени дожития 100 пациентов в зависимости от периода лечения: 2011–15 гг. и 2016–18 гг. (табл. 4). При этом доля цензурированных случаев (дожитие пациентов до 36 мес после установления диагноза) в группе 2011–15 гг. составила 59,2 %, в группе 2016–18 гг. – 78,4 %. Установлено, что имеются значимые различия выживаемости в группах наблюдения. Среднее время дожития в группе 2016–18 гг. значимо увеличилось

Рис. 5. ROC-кривые регрессионных моделей Кокса оценки влияния временных факторов на длительность выживаемости пациентов после установления диагноза злокачественного новообразования

(2011–15 гг. и 2016–18 гг.)

Fig. 5. ROC curves of Cox regression models for assessing the effect of time on survival of patients after the diagnosis of cancer

(2011–15 and 2016–18)

образования (при трехлетнем сроке наблюдения) с 25,04 ± 2,05 мес до 30,3 ± 1,57 мес (р=0,045).

Статистически значимо сократились временные параметры различных этапов, предшествовавших началу специализированного лечения: время от момента обращения к врачу-детскому онкологу до верификации диагноза сократилось с 9,0 (7,0; 14,0) до 7,0 (5,0; 9,0) дней (р˂0,001); время от верификации диагноза до начала специализированного лечения – с 12,0 (8,0; 16,0) до 8,0 (6,0; 10,0) дней (р˂0,001); время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до направления к врачу-детскому онкологу – с 11,0 (6,0; 17,0) до 2,0 (1,0; 3,0) дней (р˂0,001); время от момента обращения к врачу-участковому педиатру до начала специализированного лечения – с 23,0 (17,0; 32,0) до 9,0 (8,0; 12,0) дней (р˂0,001).

С введением «Алгоритма определения целесообразности направления пациента на консультацию к врачу-детскому онкологу» перечисленные параметры начали оказывать значимое влияние на время дожития пациентов, что подтверждается построением регрессионных моделей Кокса и оценкой их прогностической значимости по методу ROC-кривых.

Обсуждение

В современных условиях развития отечественного здравоохранения особое значение имеет поиск путей совершенствования специализированной медицинской помощи, что особенно важно для таких социально значимых заболеваний, как злокачественные новообразования у детей, поскольку они занимают лидирующие позиции в структуре детской смертности [6, 7].

Специфика медицинской помощи детям с онкологическими заболеваниями предполагает мультидисциплинарный подход к диагностике и лечению пациентов [8, 9]. Совершенствование системы медицинской помощи требует интеграции клинических и организационных подходов [10]. При этом до настоящего времени врачи первичного звена (участковые педиатры) не играли никакой роли в диагностике злокачественных новообразований у детей. Как результат – доля пациентов, выявленных активно, составляет лишь 5,2 % [1, 5]. Причина изложенного не только в орфанности злокачественных новообразований у детей, но и в атипичности клинической картины, отсутствии характерных клинических признаков [11]. Представленный «Алгоритм» – это первый инструмент, направленный на повышение выявляемости злокачественных новообразований у детей на ранних стадиях с целью увеличения продолжительности жизни данной категории пациентов.

Заключение

В рамках организационного эксперимента показана результативность внедрения структурнофункциональной модели организации медицинской помощи детям с онкологическими заболеваниями в Российской Федерации.