Аллельный имбаланс генов репарации в опухолях, возникших на фоне низкоинтенсивного облучения

Аллельный имбаланс генов в опухолевой ткани, в основе которого наиболее часто лежит феномен потери гетерозиготности, известен уже давно. Он показан для генов-супрессоров опухолевого роста, таких как TP53, RB1. В данной работе мы впервые исследовали аллель- ный имбаланс в опухолевой ткани, возникшей на фоне низкоинтенсивного облучения генов репарации.

Материал и методы. Исследовали ДНК, выделенную из опухолевой и нормальной тканей работников Сибирского химического комбината

(СХК), подвергавшихся воздействию низкоинтенсивного облучения с медианой 45,4 мЗв и интерквартильным интервалом 10–154 мЗв. Было изучено 90 образцов ДНК опухолевой и нормальной тканей. В качестве контроля выступали здоровые работники СХК, облученные в аналогичной дозе, и геномная ДНК облучённых больных ЗНО. Все обследованные были прогенотипированы по полиморфизмам генов репарации OGG1 326C>G и XPD1 751A>C при помощи ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Как показали исследования, частоты генотипов XPD1 751A>C у здоровых работников СХК составили: AA - 38,83%; AC - 45,61%; CC - 15,56%. У облучённых больных ЗНО частоты генотипов XPD1751A>C составили: AA - 35,17%; AC - 43,86%; CC - 20,97%. В опухолевой ткани облучённых работников СХК наблюдается резкое повышение частоты минорного генотипа: AA - 17,49%; AC - 19,13%; CC - 63,38% OR(95CI)=9,40(6,54-13,52), р=1Е-8. Изменение гетерозиготного генотипа XPD1 751A>C на минорный гомозиготный генотип в опухоли наблюдалось в (17/26) 55,56% случаев. Ген XPD1 системы NER эксцизионной репарации кодирует 5’ - 3’ ДНК-геликазу. Этот фермент устраняет крупные повреждающие

ДНК аддукты. Описанный полиморфизм гена XPD , приводит к аминокислотной замене Lys в 751 позиции на Gln. Минорный вариант ассоциирован с пониженным репарационным потенциалом XPD (Lunn R.M. et al. 2000; Matulli G. et al. 2001). Ген hOGG 1, относящийся к системе BER, кодирует 8-оксогуанидин гликозилазу I, участвующую в репарации высокомутагенных ДНК-аддуктов. Эти повреждения возникают вследствие действия на ДНК реактивных метаболитов кислорода и могут провоцировать развитие ЗНО. Описан полиморфизм гена hOGG Ser326Cys, ассоциированный со сниженной активностью кодируемого им фермента (Kohno T. et al., 1998). Нами показано, что частота мутантного гомозиготного Cys/Cys генотипа увеличивается в ряду здоровые облучённые работники СХК→облучённые больные ЗНО→опухоль облучённых больных ЗНО более чем в 6 раз: 2,1%→4,2%→12,5% соответственно. При этом уменьшается частота гетерозиготного генотипа с 39 до 21%. Данные по аллельному имбалансу в опухолевой ткани генов репарации представлены впервые в мире. В докладе будут также представлены даные по аллельному имбалансу генов-супрессоров опухолевого роста TP53 , RB1 и PTEN1 .