Аллельный полиморфизм генов IL-2 и IL-18 и риск развития рака молочной железы

Актуальность. На данный момент существуют убедительные доказательства причастности дисбаланса цитокинов к патогенезу различных злокачественных новообразований. Не исключается взаимосвязь дисбаланса цитокинов и иммунопатогенеза неоплазий. В настоящее время выявлены ассоциации полиморфизмов генов IL-2 и IL-18 с опухолями разной локализации, в том числе и раком молочной железы (РМЖ), в различных этнических группах. Для молекулярно-генетического исследования нами были выбраны полиморфные варианты в промоторе гена IL-18 -607 C/A (rs1946518), -137 G/C (rs187238) и -631G/A (rs2069760), -475 A/T (rs2067006) гена IL2, представленные в базах данных dbSNP NCBI и SNP500Cancer database.

Цель исследования - выявление возможной связи структурных вариантов генов IL-2 и IL-18 с риском развития рака молочной железы у женщин Западной Сибири.

Материал и методы. Были исследованы образцы ДНК женщин, больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение в НИИ онкологии СО РАМН. В качестве контрольной выборки были исследованы образцы ДНК женщин г. Новосибирска. Генотипирование по промоторным сайтам -631G/A, -475 A/T гена IL2 и -607 C/A, -137 G/C гена IL-18 осуществляли методом ПДРФ-анализа продуктов ПЦР-амплификации соответствующих участков генома и аллель-специфической ПЦР соответственно. Сравнение частот аллелей и генотипов между исследованными выборками проводили по критерию χ2 с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05. Анализ гаплотипов и их частот проводили с использованием программы Hplus v2.5.

Результаты. В выборке больных РМЖ (n=394) и контрольной (n=296) были обнаружены только гомозиготы по генотипам -631 G/G (100%) и -475 A/A (100%) гена IL2 . Полученные частоты генотипов по полиморфизмам -631 G/A, -475 A/T гена IL2 в выборках русских женщин сопоставимы с европеоидными популяциями, представленными в базе dbSNP NCBI, но не в SNP500Cancer database.

При сравнительном анализе частот генотипов -137 G/C было обнаружено статистически достоверное увеличение гомозигот G/G (48,8%) и C/C (10,8%) и снижение гетерозигот G/C (40,4%) у больных РМЖ (n=381) по сравнению с контрольной выборкой (n=283) (39,2; 5,7 и 55,1% соответственно). Частота менее распространенного аллеля у больных РМЖ составила 0,31, в группе контроля – 0,33. По однонуклеотидному полиморфизму -607 C/A выявлено достоверное увеличение гомозигот C/C (45,2%), снижение гомозигот A/A (4,5%) и частоты минорного аллеля A(0,30) у больных РМЖ (n=330) по сравнению с контролем (n=293) (35,8; 9,9 и 0,37% соответственно). Частоты гаплотипов -607 C/ -137 G, -607 A/ -137 C, -607 A/ -137 G и -607 C/ -137 C в контрольной выборке составили 0,52, 0,22, 0,15 и 0,12, а в выборке больных РМЖ - 0,57, 0,18, 0,12 и 0,13 соответственно. При сравнении результатов гаплотипического анализа гена IL-18 между контрольной выборкой и выборкой больных РМЖ была обнаружена тенденция к снижению гаплотипа -607 A/ -137 C среди больных РМЖ (р=0,050). Полученные частоты гаплотипов, генотипов и аллелей в популяционной выборке сопоставимы с таковыми других европеоидных популяций и отличаются от азиатских популяций.

Заключение. Полученные статистически значимые различия по частотам генотипов и аллелей гена IL-18 между контрольной выборкой и выборкой больных РМЖ могут свидетельствовать об участии данных полиморфных вариантов в развитии рака молочной железы у женщин Западной Сибири.