Аллостатическая нагрузка у пациенток с раком молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин во всем мире, представляя собой серьезную проблему общественного здравоохранения [1–3]. Ежегодно выявляется около 1 384 155 новых случаев РМЖ и почти 459 000 больных умирает от этого заболевания [4, 5]. В то время как показатели заболеваемости РМЖ выше в популяциях с высоким социально-экономическим статусом, смертность выше в популяциях с низким социально-экономическим статусом, и, следовательно, существуют различия в этих показателях между различными регионами и странами [1].

Максимальная заболеваемость РМЖ по стандартизованным показателям наблюдается в Бельгии, составляя 110,8 случая на 100 000 женщин, и несколько ниже в Италии – 102,1 и во Франции – 100,2 случая на 100 000 женщин [6]. Несмотря на прогресс в диагностике РМЖ, остаются нерешенные вопросы его выявления, особенно у женщин пожилого возраста. Некоторые исследователи предлагают использовать аллостатическую нагрузку и ее составляющие у пациенток с подозрением на РМЖ [7, 8]. В недавнем метаанализе [9], включающем 4 исследования по оценке аллостатической нагрузки у темнокожих пациенток с раком молочной железы, авторы отметили, что имеется множество ограничений, а именно существует неоднородность в расчете аллостатической нагрузки, что затрудняет сравнение результатов из разных источников. Более того, ни один из использованных расчетов аллостатической нагрузки не был подтвержден для пациенток с РМЖ и не был воспроизведен в других исследованиях. Поскольку эти данные получены из вторичных источников, биомаркеры, используемые для аллостатической нагрузки, ограничены изначально включенными переменными. В связи с этим представленные в метаанализе результаты по аллостатической нагрузке у темнокожих пациенток с раком молочной железы требуют дальнейшего исследования [9]. Кроме того, исследований, по-

Таблица 1/Table 1

Основные клинико-демографические данные пациенток сравниваемых групп

The main clinical and demographic data of patients of the compared groups

Критерий/Сriteria Пациентки пожилого возраста с раком молочной железы/ Elderly patients with breast cancer Пациентки пожилого возраста без рака молочной железы/ Elderly patients without breast cancer Средний возраст, лет/Middle age 70,2 ± 1,3 69,1 ± 1,1 Длительность заболевания, лет/ Duration of the disease, years 4,8 ± 0,5 – Городские жители/Urban residents 62,5 ± 4,8 % 55,9 ± 4,2 % Сельские жители/ Rural residents 37,5 ± 4,8 % 44,1 ± 4,2 % Замужем/Married 60,2 ± 3,3 % 78,4 ± 3,1 % Курение/Smoking 15,4 ± 1,8 % 9,6 ± 1,1 % священных изучению аллостатической нагрузки у пожилых пациенток с раком молочной железы, проведено недостаточно.

Цель исследования – изучение аллостатиче-ской нагрузки у пациенток среднего и пожилого возраста с раком молочной железы.

Материал и методы

Гипотезой являлось положение о том, что высокая аллостатическая нагрузка способствует раку молочной железы. Обследовано 65 пациенток среднего и 60 пациенток пожилого возраста с раком молочной железы. Диагноз был установлен по результатам комплексного клинического, ультразвукового исследования и подтвержден цитологическим методом. В исследование также включено 45 пациенток пожилого возраста без РМЖ в качестве группы сравнения. Критерии включения пациенток в исследование: возраст 60–74 года, рак молочной железы, письменное согласие пациенток. К критериям исключения относились: возраст менее 60 и более 74 лет, перенесенные за последние полгода инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, метаболический синдром, сахарный диабет I и II типа, системный атеросклероз, другие злокачественные новообразования, туберкулез, острый воспалительный процесс любой локализации, короновирусная инфекция. В исследование и последующий анализ включались пациентки, давшие письменное информированное согласие на участие. Основные клинико-демографические данные сравниваемых групп представлены в табл. 1.

Среди показателей аллостатической нагрузки изучены: систолическое артериальное давление; диастолическое артериальное давление; общий холестерин в крови; липопротеиды высокой плотности; липопротеиды низкой плотности; уровень глюкозы в крови; содержание альбуминов в крови; окружность талии. Выбор этих показателей в качестве биомаркеров аллостатической нагрузки у пациенток с РМЖ обусловлен тем, что, по данным литературы, нарушения липидного, углеводного обмена, ожирение, приводящее к метаболическим нарушениям, сердечно-сосудистой патологии в виде повышения артериального давления, связаны с развитием рака молочной железы [10, 11].

При отклонении вышеуказанных показателей аллостатической нагрузки выше 75-го процентиля данному биомаркеру присваивался 1 балл. Максимально возможное количество баллов, которое могла набрать одна пациентка с раком молочной железы, составляло 9 баллов, т. к. изучалось 9 биомаркеров. В последующем рассчитывалось среднее значение аллостатической нагрузки для каждой пациентки и группы в целом. Полученные результаты представлялись в виде средних арифметических величин (М) и их ошибок (m), а для биомаркеров – в виде средних величин (М) и стандартных отклонений (SD). При статистическом анализе и сравнении изученных показателей использовался критерий Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони.

Результаты

Оценка аллостатической нагрузки среди пациенток с раком молочной железы и отсутствием данной нозологии новообразования в среднем возрасте свидетельствует о значимом различии исследуемого показателя (рис. 1). Оказалось, что величина аллостатической нагрузки у больных РМЖ в возрасте 45–59 лет значимо превышает аналогичный показатель в группе контроля (p<0,01).

Степень дисрегуляции, отражаемая аллоста-тической нагрузкой, значительно превосходит рассмотренные ранее показатели аллостатической нагрузки у пациенток среднего возраста и значимо больше в пожилом возрасте у пациенток с раком молочной железы. Аллостатическая нагрузка у пожилых пациенток с РМЖ значимо выше, как и в группе лиц среднего возраста, имеющих рак молочной железы, по сравнению с пациентками такого же возраста без РМЖ (p<0,001). Также значимо различается величина аллостатической нагрузки между пациентками среднего и пожилого возраста с РМЖ, которая значительно больше

Рис. 1. Величина аллостатической нагрузки у пациенток среднего (А) и пожилого (Б) возраста с раком молочной железы (M±m, баллы). По оси абсцисс представлены группы пациенток среднего и пожилого возраста с раком молочной железы и контрольной группы, по оси ординат – показатель аллостатической нагрузки. Примечание: 1 – больные раком молочной железы; 2 – женщины без рака молочной железы; * – различия между пациентками основной и контрольной группы среднего и пожилого возраста статистически значимые, ** – различия между пациентками среднего и пожилого возраста с раком молочной железы статистически значимые

Fig. 1. The value of allostatic load in middle-aged (A) and elderly (B) patients with breast cancer (M ±m, points). The abscissa axis represents groups of middle-aged and elderly patients with breast cancer and the control group, the ordinate axis shows the indicator of allostatic load. Note: 1 – patients with breast cancer,

2 – patients without breast cancer; * – statistically significant difference between patients of the main and control groups of middle and elderly age, ** – statistically significant difference between middle-aged and elderly patients with breast cancer

среди больных пожилого возраста. Следовательно, величина аллостатической нагрузки значимо выше у больных РМЖ среднего и пожилого возраста, что указывает на то, что величина аллостатиче-ской нагрузки может отражать степень риска развития РМЖ, которую необходимо учитывать при скрининговом обследовании данной категории пациенток.

В связи с тем, что величина аллостатической нагрузки оказалась значимо выше среди пациенток пожилого возраста, в данной подгруппе были изучены биологические маркеры аллостатической нагрузки (табл. 2). Установлены значимые различия между пациентками пожилого возраста с раком молочной железы и аналогичного возраста без РМЖ по 7 из 9 изученным биологическим маркерам. Оказалось, что систолическое артериальное давление у пожилых пациенток с раком молочной железы значимо выше, чем в группе контроля. При этом систолическое артериальное давление у пожилых пациенток в основной группе превышало референсные границы, а у пациенток контрольной группы соответствовало границам нормы. Вместе с тем, диастолическое артериальное давление в обеих группах находилось в референсном диапазоне, но было значимо выше у пациенток пожилого возраста с РМЖ. Аналогичная закономерность выявлена и для уровня общего холестерина в сыворотке крови, содержание которого оказалось выше у пожилых пациенток с раком молочной железы. Содержание триглицеридов в сыворотке крови имело более высокий уровень среди пациенток с раком молочной железы в возрасте 60–74 года со значимыми различиями по сравнению с лицами

60–74 года без РМЖ. В уровне других фракций липидтранспортной системы значимых различий в сравниваемых группах не обнаружено. Однако уровень глюкозы в сыворотке крови пожилых пациенток с раком молочной железы статистически оказался значимо выше, чем в группе контроля, Содержание альбуминов в крови пациенток с раком молочной железы было ниже референсного уровня и по отношению к группе контроля. Окружность талии у пациенток пожилого возраста с РМЖ была значимо выше, чем в группе контроле.

Выявленные отклонения биомаркеров аллоста-тической нагрузки у пациенток 60–74 года с раком молочной железы свидетельствуют о напряжении организма по всем показателям аллостатической нагрузки, кроме диастолического артериального давления, липопротеидов высокой и низкой плотности. Биологические маркеры у пациенток пожилого возраста с раком молочной железы свидетельствуют об ухудшении адаптационных способностей и более существенных проявлениях дисрегуляции при исследовании рассматриваемых биомаркеров.

Обсуждение

Диагноз и симптомы рака молочной железы вызывают сильный стресс [12]. Стрессовые расстройства встречаются при раке молочной железы с частотой 22 % через 6 мес после постановки диагноза. Некоторые методы лечения, например операция, также повышают уровень стресса. Известно, что стресс, вызванный хирургическим вмешательством при раке, оказывает системный эффект, включая воспаление, ишеми-

Таблица 2/Table 2

Биологические маркеры аллостатической нагрузки у пациенток пожилого возраста с раком молочной железы

Biological markers of allostatic load in elderly patients with breast cancer

Биологический маркер/ Biological marker Пациентки пожилого возраста с раком молочной железы/ Elderly patients with breast cancer Пациентки пожилого возраста без рака молочной железы/ Elderly patients without breast cancer р Систолическое артериальное дав- ление, мм рт.ст./ 141,3 ± 8,5 130,5 ± 7,2 <0,01 Systolic blood pressure, mmHg Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст./ 89,7 ± 4,4 78,2 ± 3,2 <0,001 Diastolic blood pressure, mmHg Общий холестерин, ммоль/л/ Total cholesterol, mmol/l 5,8 ± 1,3 4,0 ± 0,8 <0,001 Триглицериды, ммоль/л/ Triglycerides, mmol/l 2,4 ± 0,5 1,3 ± 0,3 <0,001 Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л/ 0,9 ± 0,3 0,8 ± 0,4 >0,05 High-density lipoproteins, mmol/l Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л/ 5,0 ± 0,8 4,3 ± 0,9 >0,05 Low-density lipoproteins, mmol/l Глюкоза, г/л/Glucose, g/l 5,8 ± 1,2 4,4 ± 1,1 <0,05 Альбумин, %/Albumin, % 45,1 ± 7,4 61,4 ± 7,6 <0,001 Окружность талии, см/ Waist circumference, cm 104,8 ± 12,5 92,4 ± 8,6 <0,05 ческие реперфузионные повреждения, активацию симпатической нервной системы, повышенное высвобождение цитокинов [13] и изменение ал-лостатической нагрузки.

Аллостатическая нагрузка (АН) описывает физиологическую нагрузку кумулятивного стресса на биологические системы, участвующие в адаптации к воздействиям окружающей среды [7]. В некоторых исследованиях при оценке непосредственной связи между АН и уровнем онкологической смертности у населения США показано, что более высокая аллостатическая нагрузка связана с повышенным риском смертности независимо от вида злокачественной опухоли. Индекс массы тела, часто используемый при оценке аллостатической нагрузки, считается хорошо документированным фактором риска смертности, в том числе и от рака, так как способствует хроническому воспалению и другим метаболическим изменениям, которые являются компонентами АН [7].

В общенациональной проспективной когорте чернокожие имели значительно более высокие исходные баллы аллостатической нагрузки, чем представители европейской расы. При этом независимо от возрастной группы средний балл АН с учетом индекса массы тела среди чернокожих был неизменно выше по сравнению с европейской расой [13]. Нами показано, что аллостатическая нагрузка значимо повышается у пациенток пожилого возраста с раком молочной железы по сравнению с лицами среднего возраста с таким же онкологическим заболеванием. В другом исследовании выявлена ассоциация для смертности от всех причин с индексом массы тела и возрастным категориям, а также для смертности от рака среди лиц в возрасте 65 лет и старше. Кроме того, учитывая связь ожирения, сопутствующих заболеваний и воспаления с раком молочной железы, эти показатели следует принимать во внимание при оценке аллостатиче-ской нагрузки у больных РМЖ [2].

Заключение

У больных раком молочной железы величина аллостатического индекса значимо выше как в среднем, так и в пожилом возрасте. Использованные показатели аллостатической нагрузки, особенно уровень альбуминов и общего холестерина, могут применяться в качестве скрининговых маркеров, ассоциированных с риском развития рака молочной железы. Указанные биомаркеры также характеризуют состояние физиологического резерва пожилых пациенток с раком молочной железы.