Анализ безметастатической выживаемости пациентов с меланомой хориоидеи малых размеров в зависимости от вида терапии первичной опухоли

Меланома сосудистой оболочки, или меланома хориоидеи (MX) - опухоль, обладающая высоким злокачественным потенциалом, способностью к метастазированию с поражением в первую очередь печени и легкого. Дифференциальная диагностика MX малых размеров (толщина до 3,0 мм, диаметр основания до 10 мм) зачастую затруднена из-за схожести ее клинических характеристик с атипичным невусом [ 1 ]. Учитывая возможность развития постлучевых осложнений и высокую вероятность потери зрения после лечения, распространенным подходом является динамическое наблюдение за пациентами с MX малых размеров с решением вопроса о выборе метода лечения только при отрицательной динамике [1]. В то же время лечение первичного очага в сосудистой оболочке глаза при опухолях малых размеров позволяет с высокой вероятностью добиться устойчивого локального контроля. В мире широко используются как лучевые (брахитерапия с различными изотопами, стереотаксическая хирургия), так и лазерные методы (транспупиллярная термотерапия (ТТТ), фотодинамическая терапия (ФДТ)) [2]. Выбор метода обычно зависит от локализации, степени пигментации опухоли, ожиданий пациента.

Развитие системного прогрессирования при MX приводит к фатальному исходу [3]. Метастатическая опухоль имеет низкую чувствительность к различным методам лечения, включая иммунотерапию, полихимиотерапию, вакцинотерапию [4-6]. Доказано, что вероятность метастазирования MX в основном определяется биологией опухоли. Тем не менее существуют клинические предикторы неблагоприятного прогноза, а также ведется изучение влияния вида локального лечения на частоту развития метастазов. По литературным данным, после ТТТ системное прогрессирование наблюдается в единичных случаях [7-9]. После ФДТ в большинстве исследований метастатическая болезнь не регистрируется [10,11]. В ретроспективном исследовании, включавшем сведения о 1 780 пациентах, показано, что при БТ и периоде наблюдения 10 лет риск системного метастазирования составляет 8,8 % (95 % ДИ: 6,9-11,1 %). Каждый дополнительный миллиметр толщины и диаметра опухоли повышает риск метастазирования [12].

Учитывая отсутствие единого подхода к выбору метода лечения MX малых размеров и сложность определения тактики ведения пациентов, актуальными остаются исследования по оценке эффективности различных методов воздействия на

Таблица 1/ТаЫе 1

Клинико-демографические характеристики групп пациентов

Clinical and demographic characteristics of patient groups

Характеристика/Characteristics	БТ/ВТ (n=58)	TTT/TTT (n=47)	ФДТ/FDT (n=44)
Средний возраст, лет/Average age, years	58,6 ± 14,4	59,08 ± 13,24	63,57 ± 10,6
Женский пол/F emales	35 (60,0 %)	31 (65,6%)	30 (68,18%)
Базального диаметра опухоли, мм (медиана [интерквартильный размах (ИКР)])/ Basal tumor diameter, mm (median [interquartile range (ICR)])	6,75 [5,85; 8,02]	5,3 [3,5; 7,0]	6,65 [4,95; 8,05]
Толщина опухоли, мм (медиана [ИКР])/ Tumor thickness, mm (median [ICR])	2,4 [2,0; 2,6]	1,7 [1,2; 2,2]	1,75 [1,3; 2,37]

Таблица 2/ТаЫе 2

Безметастатическая выживаемость пациентов с меланомой хориоидеи в зависимости от типа терапии Metastasis-free survival of patients with choroid melanoma, depending on the type of therapy

Группа/Groups          3-летняя (SD)/3-years (SD) 5-летняя (SD)/5-years (SD) 10-летняя (SD)/10-years (SD)

БТ/ВТ                  100%                  100%                  100%

Ttt/tTT                  100%                  82 ±8,0 %                82 ± 8,0 %

ФДТ/PDT                 94 ± 6,0 %                 94 ± 6,0 %

Примечание: рБТТТТ<0,0001, ртттедт<0,0001, рБТ фдт=0,568.

Time (month)

Рис. 1. Безметастатическая выживаемость пациентов после фотодинамической терапии и транспупиллярной термотерапии Fig. 1. Metastasis-free survival of patients after photodynamic therapy and transpupillary thermotherapy

опухоль. Ранее нами была исследована эффективность методов лечения в достижении локального контроля [13, 14]. В настоящей статье приведены результаты сравнительного анализа безметаста-тической выживаемости пациентов с MX малых размеров в зависимости от метода лечения.

Цель исследования - оценить частоту развития метастатической болезни у пациентов с меланомой хориоидеи малых размеров, пролеченных с использованием транспупиллярной термотерапии, фотодинамической терапии, брахитерапии.

Материал и методы

В основу исследования легли данные Белорусского канцер-регистра и медицинской документации 149 пациентов с MX (С69.3 по МКБ-10, TNM классификация ВОЗ (2018)) малых размеров, пролеченных в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова в 2005-18 гг. Исследование одобрено этическим комитетом РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова.

По классификации Shields, категории меланомы хориоидеи выделяются в зависимости от размеров опухоли: малые - с базальным диаметром менее 10 мм и толщиной менее 3 мм, средние - с базальным диаметром от 10 до 15 мм включительно и толщиной от 3 до 5 мм включительно, большие - с базальным диаметром более 15 мм и толщиной более 5 мм [15]. Все включенные в исследование пациенты имели опухоли менее 10 мм в диаметре, менее 3 мм толщиной и не имели признаков системного прогрессирования до начала терапии. Все опухоли соответствовали стадии T1N0M0 (American Joint Committee on Cancer (AJCC)). Размеры опухоли определялись по данным эхоскопии. В случае, когда изначально избиралась тактика активного наблюдения, в анализ включались размеры опухоли, полученные перед лечением. С использованием ФДТ пролечено 44, с использованием ТТТ - 47, с использованием БТ -58 пациентов.

Для проведения 111 использовался диодный лазер с длиной волны 860 нм и мощностью излучения от 200 до 800 мВт. Во время процедуры опухолевая

ткань прогревалась до 40-42 °C, индуцируя прямое повреждение клеток опухоли и некроз [16]. Для ФДТ в качестве фотосенсибилизатора применялся фото сенсибилизатор хлоринового ряда - фото-лон. Мощность излучения лазера - 600 мВт/см2, энергия -50 Дж/см2. Излучение активировало молекулы накопленного в сосудах опухоли фотосенсибилизатора, что, в свою очередь, приводило к генерации свободных радикалов и повреждению клеток опухоли [15]. ФДТ проводилась только на беспигментных опухолях, для пигментированных опухолей использовали ТТТ. Для проведения БТ использовались p-офтальмоаппликаторы с изотопами lll6Ru + lll6Rh. Расчетная доза на вершину опухоли составляла от 110 до 120 Гр.

Для проверки нормальности распределения признака использовался тест Колмогорова-Смирнова. Оценку достоверности различий в группах проводили с помощью критерия Краскелла-Уоллиса и Манна-Уитни с поправкой Бонферрони (для попарных сравнений) для количественных данных, критерия /2 для сравнения качественных переменных.

Показатели 5-, 10-летней безметастатической выживаемости рассчитывались по Каплан-Мейеру. Исходом считали выявление верифицированных метастазов MX. Случаи с отсутствием исхода и случаи, выбывшие из-под наблюдения, считали цензурированными. Медиана наблюдения в группах вычислялась обратным методом Каплана-Мейера. Оценка частоты развития метастатической болезни была проведена в соответствии с видом лечения, а также степенью локального контроля. Анализируемые группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (табл. 1).

Результаты

Всего в исследование было включено 149 пациентов с MX малых размеров. Медиана наблюдения после брахитерапии составила 154 мес (12 лет), после ТТТ - 128 мес (10 лет), после ФДТ - 72 мес (6 лет). За период наблюдения системное прогрессирование было зарегистрировано в б (4 % от всех

I' Il III Ш1ШН I Hill l|U III III II 1 II I—I-----HH—।

0,8'

0,6'

0,4'

0,2'

p еци ди в /пр од о лженный -ГПрост local failure локальный контроль ' local control реци ди в /hp од о лж енн ый -Н рост-цензуриро в энные local failure-censured локальный контроль-

I цензурированные local control-censur ed

Log-rank р<0,0001

HR=0,003 (95%Cl 0,0-28,87)

20,00      40,00

60,00     80,00     100,00    120,00

Время (месяцы) Time (month)

Рис. 2. Безметастатическая выживаемость пациентов в зависимости от степени локального контроля опухоли

Fig. 2. Metastasis-free survival of patients depending on the local control of the tumor

Таблица 3/Table 3

Безметатстатическая выживаемость пациентов с отсутствием локального контроля после ТТТ и ФДТ

Metastasis-free survival of patients with local failure after TTT and PDT

Групш/Спшрк         З-цсшяя (SDyS-vaais (SD)        5-лсшяя (SDyS-ycms (SD)              p

ГП/Г1Т                 КЮ %                   64 ± 14,0 %

ФДТ/РПТ               S5±14#%                 85 ±14,0%                 ’ '

включенных в исследование) случаях. Метастазы MX развились у одного пациента после ФДТ (2,3 % в группе после ФДТ) и у 5 пациентов после ТТТ (10,6 % в группе после ТТТ). У пациентов после БТ системного прогрессирования за период наблюдения зарегистрировано не было.

Безметастатическая выживаемость пациентов с MX в зависимости от типа терапии представлена в табл. 2 и на рис. 1. Все случаи развития метастатической болезни были ассоциированы с местным рецидивом или продолженным ростом MX (рис. 2).

В течение срока наблюдения местные рецидивы развились у 27 пациентов (18,12 % от всех включенных в исследование). После БТ местные рецидивы были зарегистрированы у 2 пациентов (3,4 % в группе после БТ), после ТТТ - у 14 (29,8 % в группе после ТТТ), после ФДТ - у 11 (25,0 % в группе после ФДТ). При попарных сравнениях различия в группах статистически значимы (р<0,001). При достижении устойчивого локального контроля беспрогрессивная выживаемость в трех группах составила 100 % в течение всего периода наблюдения. Безметастатическая выживаемость пациентов после ТТТ и ФДТ в случае развития рецидива или продолженного роста опухоли представлена в табл. 3.

Обсуждение

В течение 10 лет после лечения первичного очага метастазы развились у 4 % пациентов с MX малых размеров. При этом после проведения брахитерапии случаев системного прогрессирования зарегистрировано не было. При применении лазерных методов 5-летняя безметастатическая выживаемость после ТТТ оказалась хуже, чем после ФДТ (82 ± 8,0 % и 94 ± 6,0 % соответственно, р<0,001). При этом в клинической практике в ряде случаев предпочтение может отдаваться лазеротерапии, позволяющей избежать постлучевых ретинопатий, так как для высокого качества жизни важное значение имеет сохранение остроты зрения.

В литературе в основном представлены ретроспективные нерандомизированные исследования. Также описаны единичные случаи развития метастазов при опухолях малых размеров. Представлены результаты после проведенной ТТТ за период наблюдения от 4 до 10 лет, с толщиной опухоли от

2,5 до 4,5 мм [7-9]. При периоде наблюдения 10 лет только в одном исследовании зарегистрировано системное прогрессирование у 2 пациентов [8]. По данным ряда авторов, лечение MX с толщиной опухоли от 1,3 мм до 5,7 мм и основанием от 4 мм до 16 мм с помощью ФДТ имеет хорошие результаты и в период наблюдения от 2 до 3 лет прогрессирование заболевания не регистрируется [10, 11]. По нашим данным, у пациентов без местных рецидивов и продолженного роста опухоли 3-летняя безметастатическая выживаемость также составила 100 %. Стоит отметить трудности сравнительной оценки данных, представленных разными авторами. Во многих случаях частота и эффективность метода зависят от материально-технического обеспечения клиники, опыта специалиста. Для выявления значимых различий исходов заболевания в зависимости от метода лечения необходимо проведение многоцентровых рандомизированных исследований.

В последние годы показано, что риск системного прогрессирования MX определяется не методом лечения первичного очага, а биологией опухоли. Молекулярно-генетический профиль MX достаточно изучен, предложен ряд тестов для стратификации риска метастазирования MX. Наиболее популярными методами являются выявление амплификации 3 хромосомы и установление профиля экспрессии определенных генов, ассоциированных с метастазированием [17-19]. Однако с клинической точки зрения целесообразность выполнения биопсии опухоли малых размеров вызывает сомнения. Кроме того, исследование биопсийного материала может быть малоинформативным из-за гетерогенности опухоли, которая характерна и для MX малых размеров [17].

Согласно результатам проведенного анализа, все случаи системного прогрессирования были ассоциированы с местными рецидивами или продолженным ростом MX. Выживаемость пациентов с местными рецидивами была достоверно хуже по сравнению с пациентами, у которых был достигнут устойчивый локальный контроль вне зависимости от типа терапии. Учитывая эти данные, отсутствие локального контроля опухоли можно считать суррогатным маркером развития метастатической болезни. Такой подход целесообразно использовать в проспективных клинических исследованиях

эффективности системных методов лечения пациентов с меланомой хориоидеи.

Заключение

Лечение пациентов с меланомой сосудистой оболочки глаза малых размеров позволяет достичь