Анализ безопасности проведения неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка (результаты многоцентрового рандомизированного исследования)

Стандартом лечения больных местнораспространенным РЖ признаны комбинированные методы, сочетающие хирургическое вмешательство с расширенной лимфодиссекцией и с различными вариантами химиотерапии и лучевой терапии [4, 5]. Оптимальные состав и последовательность применения дополнительных методов противоопухолевого воздействия являются предметом изучения в рамках различных фаз клинических исследований. Перспективным методом признается применение химиолучевой терапии в предоперационном периоде [6–9]. Такой подход демонстрирует хорошую переносимость, возможность достижения выраженной степени повреждения опухоли, достоверное положительное влияние на отдаленные результаты лечения.

В рамках многоцентрового рандомизированного исследования впервые в России изучены безопасность и эффективность неоадъювантной химиолу-чевой терапии [10, 11]. В настоящей публикации проанализированы непосредственные результаты исследования, изучены токсические проявления в процессе и после окончания химиолучевой терапии, а также в сравнительном аспекте – частота развития послеоперационных осложнений.

Материал и методы

Для стадирования опухоли на этапе обследования после хирургического и комбинированного лечения была применена классификация TNM 8 пересмотра (2018); для изучения токсических реакций – шкала NCIC-CTC, версия 5.0; для оценки тяжести послеоперационных осложнений – классификация Clavien – Dindo.

Статистическая обработка проводилась с использованием статистического пакета SPSS 22.0. Значимость различий между показателями оценивали с применением точного критерия Фишера, между средними величинами – при помощи теста Mann – Whitney и двустороннего непарного критерия р. Различия считали статистически зна- чимыми, если уровень значимости (величина p) был меньше 0,05.

Результаты и обсуждение

По частоте и степени выраженности различных видов токсичности, которые наблюдались в процессе и после проведения неоадъювантной химио-лучевой терапии, установлено, что преобладали нежелательные явления I и II степени, токсичность III степени имела место у 9 больных; случаев токсичности IV и V степени в нашем исследовании зарегистрировано не было (табл. 1). По данным других авторов, частота развития токсических явлений III–IV степени при проведении различных вариантов неоадъювантной химиолучевой терапии составляет 17–56 % [12–15]. У больных, получавших 3–6 циклов неоадъювантной химиотерапии по схемам ECF, ECX, FLOT, гематологическая токсичность III–IV степени отмечалась в 51 %, гастроинтестинальная аналогичной тяжести – в 26 % случаев [6, 7]. В исследовании TOPGEAR, предполагавшем проведение 2 циклов индукционной химиотерапии с последующей химиолу-чевой терапией, гематологическая токсичность III–IV степени наблюдалась в 52 %, гастроинтестинальная – в 30 % случаев [8]. Летальность, обусловленная токсическими проявлениями неоадъювантной терапии, по данным различных авторов, составила 1–5 % [6–8, 15]; в нашем исследовании подобных случаев зафиксировано не было.

Среди проявлений гематологической токсичности преобладали тромбоцитопения и лейкопения – у 57–60 % больных (табл. 2). Третья степень гематологической токсичности была зафиксирована в 6 (17,1 %) случаях, проявления токсичности IV степени не наблюдались. Полученные нами данные сопоставимы с результатами ряда исследований [9, 14, 15]. В то же время авторами отмечается, что в тех исследованиях, где применялись более интенсивные схемы неоадъювантной терапии, преобладала нейтропения III–IV степени (29–51 %), в том числе фибрильная нейтропения – в 2–10 % [6–8]. Развитие сепсиса, ассоциированного с нейтропенией, было зарегистрировано у 1,7–3,4 % пациентов.

Среди проявлений гастроинтестинальной токсичности преобладали тошнота, рвота и снижение аппетита (табл. 3); только в 3 (8,6 %) случаях наблюдалась токсичность III степени. Подобные результаты приводят и другие авторы, однако, по их данным, диарея наблюдалась существенно чаще – до 48 %, в том числе III–IV степени – в 12–17 % случаев [7, 8].

Печеночная токсичность I–II степени в нашем исследовании была зарегистрирована у 4 (11,4 %) пациентов, она проявлялась повышением уровня АЛТ и щелочной фосфатазы. Существенно более высокие показатели приводят авторы, при- таблица 1/table 1

виды и степень токсичности при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии types and grades of neoadjuvant chemoradiotherapy toxicity

Вид токсичности/ Всего/ Выраженность токсичности/Grade of toxicity Type of toxicity Total I II III            IV–V Гематологическая токсичность/ 25 (71,4 %) 11 (31,4 %) 8 (22,9 %) 6 (17,1 %)           – Hematological toxicity Гастроинтестинальная токсичность/ Gastrointestinal toxicity 24 (68,6 %) 11 (31,4 %) 10 (28,6 %) 3 (8,6 %)            – Печеночная токсичность/ 4 (11,4 %) 3 (8,6 %) 1 (2,9 %) Hepatic toxicity –– Другие виды токсичности/ Other toxicity 5 (14,8 %) 1 (2,9 %) 3 (8,6 %) 1 (2,9 %)            – таблица 2/table 2

Гематологическая токсичностьhematological toxicity

Вид токсичности/ Type of toxicity Всего/ Total Выраженность токсичности/Grade of toxicity I II III            IV–V Тромбоцитопения/Thrombocytopenia 21 (60 %) 18 (51,4 %) 2 (5,7 %) 1 (2,9 %)            – Лейкопения/Leukopenia 20 (57,1 %) 10 (28,6 %) 7 (20 %) 3 (8,6 %)            – Нейтропения/Neutropenia 7 (20 %) 2 (5,7 %) 4 (11,4 %) 1 (2,9 %)            – Анемия/Anemia 2 (5,7 %) 1 (2,9 %) – 1 (2,9 %)            – таблица 3/table 3

Гастроинтестинальная токсичностьgastrointestinal toxicity

Вид токсичности/ Type of toxicity Всего/ Total Выраженность токсичности/Grade of toxicity I II III            IV–V Тошнота/Nausea 21 (60%) 9 (25,7 %) 11 (31,4 %) 1 (2,9 %)              - Снижение аппетита/ Decreased appetite 11 (31,4 %) 3 (8,6 %) 6 (17,1 %) 2 (5,7 %)             - Рвота/Vomiting 11 (31,4%) 6 (17,1 %) 5 (14,3%) -- Диарея/Diarrhea 2 (5,7%) 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) -- Боль в эпигастрии/Epigastric pain 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) - -- таблица 4/table 4 Послеоперационные осложнения postoperative complications Степень осложнения по классификации Clavien – Dindo/ Comlications grades according to the Clavien – Dindo classification Основная группа/ Study group (n=34) Контрольная группа/ Control group (n=35) Нет осложнений/No complications 21 (62 %) 24 (68 %) Степень I/Grade 1 6 (17 %) 4 (11 %) Степень II/Grade 2 3 (9 %) 5 (15 %) Степень IIIa/Grade 3a 2 (6 %) 1 (3 %) Степень IIIb/Grade 3b 1 (3 %) 1 (3 %) Степень IV/Grade 4 - - Степень V/Grade 5 1 (3 %) - менявшие периоперационную химиотерапию по схемам FLOT и ECF/ECX. В этих исследованиях печеночная токсичность имела место у 12–36 % пациентов, в том числе III–IV степень – в 1–3,4 % наблюдений [6, 7]. Другие виды токсичности (кардиоваскулярная, кожные реакции, изменения веса) развивались у единичных больных, включенных в исследование, в подавляющем большинстве случаев эти нежелательные явления соответствовали I–II степени.

Таким образом, полученные нами результаты подтвердили имеющиеся в литературе данные о хорошей переносимости неоадъювантной химио-лучевой терапии и по этим показателям выгодно отличаются от непосредственных результатов проведения периоперационной химиотерапии.

Лучевой компонент неоадъювантной терапии был завершен в полном объеме (СОД 46 Гр) у 32 (91 %) из 35 больных. У 3 пациентов в связи с развитием токсических явлений лучевая терапия была прекращена в последние дни курса облучения на СОД 42, 44 и 44 Гр. Обе предусмотренные протоколом инфузии Оксалиплатина произведены у 34 (97 %) из 35 больных, в одном случае была выполнена только первая инфузия. Внесение изменений в назначение Капецитабина потребовалось у 8 пациентов: в 4 случаях препарат был отменен в последние 2–4 дня предоперационной терапии, в 4 случаях – за 4–7 дней до окончания курса. Таким образом, у абсолютного большинства больных неоадъювантная химиолучевая терапия была проведена в запланированном объеме.

Интервал времени от завершения неоадъювантной химиолучевой терапии до операции варьировал от 31 до 92 дней, медиана составила 55 дней. Нами был изучен профиль токсичности у пациентов непосредственно перед хирургическим вмешательством. Проявления гематологической токсичности (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) наблюдались у 7 пациентов, в том числе в 4 случаях – I степени, в 3 случаях – II степени. Печеночная токсичность имела место у 8 пациентов (повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы), во всех случаях она была I степени.

Среди послеоперационных осложнений I степени тяжести в обеих группах преобладала транзиторная лихорадка (37,5–37,7 ºС в течение 3–5 дней) и воспалительные изменения со стороны послеоперационной раны. Среди осложнений II степени тяжести наиболее часто имели место пневмония, панкреатит и нагноение послеоперационной раны, требовавшие назначения консервативной терапии. Инвазивные вмешательства для купирования послеоперационных осложнений IIIа степени потребовались 3 больным, им проводили дренирование внутрибрюшных абсцессов (n=2) и повторные плевральные пункции (n=1). Релапаротомии по поводу абсцесса брюшной полости и внутрибрюшного кровотечения были выполнены в 2 случаях. В послеоперационном периоде умерла одна больная, 63 лет. Среди сопутствующих заболеваний были отмечены: ИБС, ПИКС (давность не известна); атеросклероз аорты, коронарных артерий; НК2А ФК 2. Пациентка умерла на 3-и сут послеоперационного периода (операция – гастрэктомия D2, холецистэктомия; продолжительность хирургического вмешательства – 180 мин, объем кровопотери – 120 мл). Проводилась аутопсия, непосредственная причина смерти – острая (внезапная) сердечная смерть. Таким образом, значимых различий в отношении частоты и тяжести осложнений раннего послеоперационного периода в сравниваемых группами не выявлено (p>0,05).

Заключение

Предложенный курс неоадъювантной химио-лучевой терапии (СОД 46 Гр по 2 Гр за фракцию на фоне приема Капецитабина и инфузии Оксалиплатина) может быть успешно воспроизведен в федеральных научных центрах и онкологических диспансерах. Неоадъювантная терапия сопровождается приемлемым уровнем токсичности, которая полностью купируется к моменту выполнения хирургического этапа лечения и не препятствует его проведению в запланированные сроки и в необходимом объеме. Проведение неоадъювантной химиолучевой терапии не приводит к увеличению числа и тяжести послеоперационных осложнений по сравнению с хирургическим лечением.