Анализ безопасности проведения послеоперационной лучевой терапии в режиме ускоренного гипофракционирования больным раком молочной железы I-IIIA стадии

На протяжении многих лет рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространённых онкологических заболеваний как в мире, так и в России [1]. Несмотря на современные достижения лекарственной терапии и совершенствование хирургических подходов, лучевая терапия остается важнейшим компонентом мультидисци-плинарного подхода в лечении данной патологии. В настоящее время все больший интерес вызывают режимы ускоренного гипофракционирования послеоперационной лучевой терапии. Методика характеризуется уменьшением срока проводимого лучевого лечения за счет увеличения дневных разовых очаговых доз облучения. По данным зарубежных и отечественных авторов, режимы гипофракционирования не уступают конвенциональному по показателям безопасности и онкологической эффективности [2, 3].

Проведение комбинированного лечения рака молочной железы зачастую сопровождается ранними и поздними лучевыми осложнениями. Их лечение представляет особую сложность для клиницистов и не всегда приводит к достижению удовлетворительных результатов. Одним из наиболее часто встречающихся осложнений комбинированного лечения РМЖ является отек верхней конечности. Его формированию способствуют несколько факторов. По мнению одних авторов, это в первую очередь травма, связанная с хирургическим лечением. Их данные свидетельствуют о том, что количество удаленных лимфоузлов влияет на формирование лимфатического отека [4, 5]. Другие исследования указывают на то, что риск возникновения лимфедемы является многофакторным и выше у пациенток с высоким индексом массы тела, получивших адъювантную лучевую терапию после обширных хирургических вмешательств и химиотерапевтического лечения [6–9]. Облучение подмышечных лимфоколлекторов также достоверно повышает частоту возникновения лимфатических отеков [10–11].

Полученные отдаленные результаты облучения лимфоколлекторов в режиме гипофракционирования исследований START-A и START-B демонстрируют отсутствие статистически значимых различий в частоте лучевых осложнений в исследуемых группах. Лишь в группе с режимом 13 фракций по 3,3 Гр частота побочных эффектов была выше по сравнению с конвенциональным режимом [12].

Еще одним значимым фактором при формировании плана лечения данной категории больных является качество жизни. Современные возможности медицины позволяют пациенту получить эффективное лечение, добиться стойкой ремиссии, а зачастую и полного излечения заболевания. Качество жизни должно быть на высоком уровне в процессе всего времени лечения и сохраняться после его завершения. В свою очередь, оценка данного показателя – актуальная и сложная задача и не всегда достоверно отображает состояние пациента. Однако существует ряд научных работ по изучению качества жизни больных раком молочной железы, получивших послеоперационную лучевую терапию. В международной практике c данной целью используются несколько видов опросников. Наиболее популярные из них EQ-5D и EORTC-QLQ-BR23. Опросники могут быть применены для оценки качества жизни пациенток, получивших послеоперационную лучевую терапию как на ранней стадии заболевания после проведенного органосохраняющего лечения [13], так и у пациенток, получивших лучевую терапию после мастэктомии [14].

Целью исследования явился анализ частоты поздних лучевых осложнений в зависимости от режима фракционирования и объема хирургического лечения, а также оценка качества жизни больных РМЖ.

Материал и методы

Материалом исследования послужили данные обследования и лечения 316 пациенток с РМЖ I–IIIA стадий, получавших лечение в МРНЦ им. А.Ф. Цыба филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России с 2013 по 2018 г. Распространенность опухолевого процесса оценивали по данным осмотра, пальпации, маммографии, ультразвукового исследования. Во всех случаях диагноз подтвержден морфологически, проведено иммуногистохимическое исследование и определен молекулярный подтип опухоли. Для исключения отдаленных метастазов всем больным проводилась рентгенография органов грудной клетки, остеосцинтиграфия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и органов малого таза. По показаниям выполнялось дополнительное обследование: ПЭТ/КТ, МРТ, СКТ. Опухолевый процесс стадировали по международной классификации TNM (7-е издание, 2010 г.).

Хирургическое лечение в объёме радикальной мастэктомии (РМЭ) с сохранением малой и большой грудной мышц получили 115 пациенток, органосохраняющее хирургическое лечение (ра-

Таблица 1/Table 1

Распределение РМЖ по молекулярному типу в группах

Distribution of molecular subtypes of breast in both groups

Режим лучевой терапии/ Radiotherapy regimen	Молекулярный тип РМЖ/Molecular type of BC					Всего/ Total
	Люминальный А/ Luminal A	Люминальный В/ Luminal B		Her2+	Трижды-негативный/ Triple-negative
		Her2-	Her2+
РОД 2 Гр, СОД 50 Гр/	51	16	20	2	4	93
2 Gy per fraction, 50 Gy total dose	(54,8 %)	(17,2 %)	(21,5 %)	(2,2 %)	(4,3 %)
РОД 2,7 Гр, СОД 40,5 Гр/	103	52	26	9	33	223
2.7 Gy per fraction, 40.5 Gy total dose	(46,2 %)	(23,3 %)	(11,7 %)	(4 %)	(14,8 %)
Итого/Total	154	68	46	11	37	316
	(48,7 %)	(21,5 %)	(14,6 %)	(3,5 %)	(11,7 %)

Таблица 2/Table 2

Распределение больных РМЖ по стадии заболевания в группах

Distribution of patients with breast cancer by stage

Режим лучевой терапии/ Radiotherapy regimen	Стадия заболевания/Tumor stage				Всего/ Total
	IA	IIA	IIB	IIIA
РОД 2 Гр, СОД 50 Гр/ 2 Gy per fraction, 50 Gy total dose	19 (20,4 %)	22 (23,7 %)	33 (35,5 %)	19 (20,4 %)	93
РОД 2,7 Гр, СОД 40,5 Гр/ 2.7 Gy per fraction, 40.5 Gy total dose	68 (30,5 %)	63 (28,2 %)	41 (18,4 %)	51 (22,9 %)	223
Итого/Total	87	85	74	70	316
	(27,5 %)	(26,9 %)	(23,4 %)	(22,2 %)

Таблица 3/Table 3

Влияние вида хирургического лечения на формирование лимфедемы (для всех групп фракционирования)

Effect of the type of surgery on the development of lymphodema

Лимфедема/ Lymphodema	Количество пациентов/Number of patients		p
	РМЭ/Radical nastectomy	ОСО/Organ-sparing surgery
Нет/No	96 (83 %)	177 (94 %)	<0,01
Есть/Yes	19 (17 %)	11 (6 %)

Таблица 4/Table 4

Влияние облучения подмышечной области на формирование лимфедемы

Effect of axillary radiotherapy on the development of lymphodema

Лимфедема/ Lymphodema Количество пациентов/Number of patients p Облучение аксиллярной области/ Axillary radiotherapy Аксиллярная область не облучалась/ Axillary region was not treated Нет/No 24 (63 %) 261 (94 %) <0,01 Есть/Yes 14 (37 %) 17 (6 %) дикальные резекции, онкопластические резекции) было выполнено 188 больным.

Послеоперационный курс лучевой терапии в режиме гипофракционирования до СОД 40,5 Гр в РОД 2,7 Гр получили 223 пациентки. Лучевая терапия в контрольной группе проводилась в конвенциональном режиме: РОД 2 Гр до СОД 50 Гр (n=93). Лучевое лечение в обеих группах проводилось 5 раз в неделю. Общая продолжительность лучевой терапии в исследуемой группе составила 15 рабочих дней, в контрольной группе на 10 рабочих дней больше. Обе группы сопоставимы по стадии заболевания, молекулярно-биологическому подтипу опухоли и объёму операций. В сравниваемых группах преобладал РМЖ люминального типа А (табл. 1, 2).

При проведении лучевой терапии использовались линейные ускорители электронов Philips SL-75 и SL-20. Стандартная подготовка включала в себя КТ-топометрию и дозиметрическое 2D-планирование лучевой терапии в системе «ROCS» для линейных ускорителей с энергией фотонов 6 МэВ. Лучевое воздействие на зоны регионарного метастазирования проводили в соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями. Системная терапия проводилась согласно отечественным и международным рекомендациям с учетом молекулярного типа опухоли, возраста пациентки и стадии заболевания.

Оценка острых лучевых реакций выполнялась в соответствии с критериями CTCAE v.4.03 [15]. Поздние лучевые повреждения ранжировались по шкале LENT SOMA [16]. Ультразвуковое исследование выполнялось после клинической оценки состояния кожи и подкожно-жировой клетчатки. Обследование проводилось на аппарате фирмы B-K Medical линейным датчиком с частотой 12 МГц. В процессе исследования использовался В ре- жим для оценки структуры и эхогенности мягких тканей, а также режимы цветового и энергетического допплеровского картирования для изучения васкуляризации облученной зоны. При оценке ультразвуковой картины во внимание принимались следующие критерии: наличие или отсутствие фиброза, снижение секуляризации и утолщение кожи (рис. 1).

Оценка качества жизни пациенток проведена при помощи опросника EQ-5D, состоящего из 2 страниц: описательная часть и визуальноаналоговая шкала (EQ VAS). Описательная часть включает в себя оценку пяти характеристик: подвижность, уход за собой, привычная повседневная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/

Рис. 1. УЗИ картина постлучевых изменений в левой молочной железе, утолщение кожи и выраженный фиброз в левой молочной железе

Fig. 1. Ultrasound image of post-radiation changes in the left breast. Skin thickening and severe fibrosis in the left breast депрессия. Каждая категория имеет 5 уровней: нет проблем, незначительные проблемы, умеренные проблемы, серьезные проблемы, крайне выраженные проблемы. Пациент самостоятельно заполняет опросник, делая отметку в ячейке с наиболее соответствующим описанием в каждой из 5 категорий. При последующей оценке каждая отметка переводится в цифровое выражение, где 1 – отсутствие проявления болезни, 5 – крайне тяжелая симптоматика. Визуально аналоговая шкала отражает самооценку здоровья респондента на 20сантиметровой вертикальной шкале с отметками от 0 до 100 и надписями сверху: «лучшее состояние здоровья, которое можно себе представить» и внизу: «худшее состояние здоровья, которое можно себе представить». Пациенты ставят крестик на шкале, указывая оцениваемое ими состояние здоровья, а затем переносят полученное по шкале значение в квадрат. Эта информация используется для оценки состояния здоровья пациентов [17, 18].

Статистическая обработка проводилась при помощи общепринятых статистических методик: критерия χ2, точного критерий Фишера, парного критерий Стьюдента. Накопление, хранение и обработку информации проводили на персональном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel. Статистическую обработку про- водили в программе SPSS версии 22. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Нами были проанализированы случаи возникновения лимфедемы. Изучены факторы, повлиявшие на их возникновение. Полученные результаты указывают на то, что при выполнении РМЭ значимо увеличивается риск формирования отека верхней конечности (p<0,01). Напротив, органосохраняющие операции (ОСО) оказались более безопасными в этом отношении (табл. 3). Частота развития лимфедемы при радикальных мастэктомиях составила 17 %, что в 2,8 раза выше, чем при ОСО – 6 %.

В свою очередь, режим фракционирования статистически достоверно не повлиял на формирование лимфатического отека верхней конечности. Данное осложнение в основной группе возникало в 8 % случаев, в контрольной – в 14 %. В 38 случаях проводилось облучение подмышечной области. У 14 пациенток в отдаленном периоде возник отек верхней конечности. В группе пациенток, которым не проводилось облучение аксиллярной области, в 17 из 278 случаев была отмечена лимфедема верхней конечности. Частота лимфедемы (табл. 4) в случае облучения подмышечной области со-

Таблица 5/Table 5

Данные по прогнозируемой частоте проявления лимфедемы в зависимости от УЗИ-критериев Predicted incidence of lymphedema depending on ultrasound criteria

Критерий/ Criterion	Частота проявления лимфостаза/ Frequency of lymphostasis	Чувствительность/ Sensitivity	Специфичность/ Specificity
Фиброз/Fibrosis	25 %	93 %	45 %
Утолщение кожи/Skin thickening	30 %	83 %	62 %
Снижение васкуляризации/ Vascularization reduction	28 %	67 %	67 %

Таблица 6/Table 6

Данные по индексу состояния EQ-5D-5L Crosswalk Index пациенток до и после лечения

The EQ-5D-5L Crosswalk Index values before and after treatment

Критерий/ Criterion	2,7–40,5 Гр/ 2.7–40.5 Gy До лечения/     После лечения/ Before treatment    After treatment	2–50 Гр/ 2–50 Gy
		До лечения/ Before treatment	После лечения/ After treatment
Среднее значение, стандартное отклонение/ Mean, standard deviation	0,774 ± 0,082      0,782 ± 0,110	0,789 ± 0,061	0,795 ± 0,072
Доверительный интервал/ Confidence interval	0,750 ^ 0,798      0,750 ^ 0,798	0,768 * 0,810	0,770 ^ 0,820

Доля пациенток с улучшением/ухудшением состояния по индексу/ Percentage of patients with improvement/ worsening by index 58 %/ 35 % 49 %/ 46 % p по парному критерию Стьюдента до и после лечения/ p-value by paired Student’s-t test before and after treatment >0,05 >0,05 ставила 37 %, что в 6 раз выше, чем у пациенток без ее облучения (6 %). Различия статистически достоверны (p<0,01)

В табл. 5 представлены данные по прогностической ценности УЗИ-критериев (фиброз, утолщение кожи, снижение васкуляризации) в отношении проявления лимфатического отека верхней конечности. Частота проявления всех трех критериев была достоверно выше в исследуемой группе по точному критерию Фишера (р<0,01). Можно отметить, что наиболее сбалансированным с точки зрения чувствительности и специфичности оказался критерий «утолщение кожи». Менее ценным с точки зрения чувствительности оказался критерий «снижение васкуляризации». Фиброз был наиболее встречаемым сопутствующим фактором у пациенток с лим-фостазом (частота в 8,9 раза выше, чем в контроле).

Это отражается на высоком значении чувствительности данного показателя (93 %), однако низкая специфичность (45 %) не позволяет рассматривать изучаемый критерий как перспективный.

Проведена оценка качества жизни пациенток в обеих группах фракционирования при помощи опросника EQ-5D (рис. 2, 3). Сравнение ответов до и после лечения в каждой группе пациенток по парному критерию Стьюдента демонстрирует отсутствие различий показателей качества жизни при различных методиках фракционирования. В соответствии с методикой анализа опросников были рассчитаны значения индекса состояния до и после лечения в обеих исследуемых группах (табл. 6). Полученные результаты также указывают на отсутствие статистически значимых различий данного показателя между группами.

Рис. 2. Изменение состояния пациенток группы «2,7–40,5» по данным анкет EQ-5D (цифрами отмечено количество пациенток) Fig. 2. Changes in the quality of life of patients of the group «2.7–40.5» according to the questionnaire EQ-5D (the numbers indicate the number of patients)

■ Улучшение/Improvement ■ Без изменений/Without changes ■ Ухудшение/Worsening

Рис. 3. Изменение состояния пациенток группы «2–50» по данным анкет EQ-5D (цифрами отмечено количество пациенток) Fig. 3. Changes in the quality of life of patients of the group «2–50» according to the questionnaire EQ-5D (the numbers indicate the number of patients)

Обсуждение

Послеоперационная лучевая терапия в режиме ускоренного гипофракционирования является эффективным и безопасным методом лечения больных РМЖ. Рекомендации ведущих международных организаций основываются в основном на наиболее крупных исследованиях в данной области UK START. Однако применение ускоренного режима фракционирования после РМЭ по-прежнему ограничено. Результаты нашего исследования показывают, что режим ускоренного гипофракционирования может быть применим как после органосохраняющих операций, так и после РМЭ, так как не приводит к увеличению числа ранних и поздних лучевых осложнений. Наш опыт не противоречит данным зарубежных коллег. Так, в рандомизированном исследовании китайских исследователей по изучению лучевой терапии в режиме гипофракционирования у больных после мастэктомии получены сопоставимые результаты с группой классического фракционирования по показателям общей и безрецидивной выживаемости при одинаковых показателях острой и поздней лучевой токсичности. Ранняя кожная токсичность III степени оказалась выше в контрольной группе – 8 % против 3 % – в исследуемой. Отек верхней конечности в группах возникал с одинаковой частотой [19]. Анализ отдаленных результатов исследования START также показал безопасность режима гипофракционирования в отношении формирования лимфедемы [20]. На формирование отека верхней конечности повлияли такие факторы, как облучение аксиллярной области и объём операции, независимо от режима фракционирования, что должно быть учтено при формировании индивидуальных программ реабилитации пациенток и при планировании лечения.