Анализ длительного наблюдения за эффективностью и безопасностью режимов умеренного гипофракционирования дозы при спасительной лучевой терапии после радикальной простатэктомии

lOnG-teRM analYsis OF tHe eFFiCaCY and saFetY OF MOdeRate HYPOFRaCtiOnatiOn ReGiMens in salVaGe RadiOtHeRaPY aFteR RadiCal PROstateCtOMY

n.O. Kuznetsov1, R.V. novikov2, s.n. novikov2, e.e. samartseva2, n.d. ilin2,Y.O. Merezhko2, P.e. antipov2, M.Yu. Gotovchikova2, Y.s. Melnik2,O.i. Ponomareva2, s.V. Kanaev2, a.M. Belyaev2

• ¹I .P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

  6-8, Lev Tolstoy St., Saint Petersburg, 197022, Russia

  • ²N .N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

  • 68 , Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint Petersburg, 197758, Russia

Background. Biochemical recurrence following radical prostatectomy remains a key clinical challenge in prostate cancer management. Salvage radiotherapy is the standard therapeutic approach in this setting, but long-term outcomes of moderately hypofractionated dose regimens are still insufficiently explored , making the optimal fractionation scheme a subject of debate. Moreover, the use of moderate dose hypofractionation regimens allows for a significant reduction in the overall duration of treatment. the purpose of the study: to evaluate the long-term efficacy and safety of moderately hypofractionated salvage radiotherapy to the prostate bed. Material and Methods. This retrospective study included 42 patients who underwent SRT at a total dose of 57 Gy in 19 3 Gy daily fractions. The median follow-up time was 94.6 months. Outcomes assessed included biochemical control, radiation-induced toxicity (RTOG criteria), and the dynamics of quality of life using validated questionnaires. Results. Moderate dose hypofractionation provided stable oncological control in the majority of patients, with satisfactory survival outcomes and quality of life. Grade I–II early toxicity was noted in 57.2 % and 59.6 % of patients for the urinary bladder and rectum, respectively. Severe toxicity (Grade III) was reported in only one case (2.4 %), whereas most radiation-induced complications were mild to moderate and did not require intensive medical management. Quality of life, as assessed by the IPSS, QoL, and ICIQ-SF scales, remained stable during and after treatment. Conclusions. Long-term data confirm that the use of moderate hypofractionation during salvage radiotherapy to the prostate bed demonstrates a high level of efficacy and a favorable safety profile. The obtained results allow this regimen to be considered a justified and patient-convenient alternative to traditional dose fractionation in clinical practice.

Ведение

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает ведущие позиции в структуре онкологической заболеваемости мужчин, особенно в развитых странах [1]. Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и лечения, частота рецидивов после РПЭ остается высокой, достигая 30–50 % в течение первых 10 лет [2–4]. Одним из ключевых факторов, определяющих риск прогрессирования, является наличие позитивного хирургического края (ПХК) или периневральной инвазии, наличие которых может способствовать развитию местного рецидива в области ложа удаленной предстательной железы (ЛУПЖ) [5]. Спасительная лучевая терапия (СЛТ) является основным методом лечения пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии (РПЭ), обеспечивающим высокие (80–87 %) показатели пятилетней выживаемости без признаков биохимической прогрессии [6]. Классический режим фракционирования дозы при проведении послеоперационной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) предполагает использование разовой очаговой дозы 1,8–2 Гр с облучением до СОД 66–74 Гр, что требует проведения не менее 35 сеансов ДЛТ и увеличивает продолжительность лечения до 2 мес [6–8]. Альтернативой стандартной ДЛТ является облучение в режиме гипофракционирования дозы, при котором СОД подводится с большей РОД за меньшее количество фракций, что сокращает сроки лечения. В клинической практике активно изучаются различные режимы гипофракционирования дозы, включая умеренное (РОД 2,5 Гр) и экстремальное (РОД>4,0 Гр) гипофракционирование, реализуемое в рамках стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ) [9].

Результаты крупных рандомизированных исследований подтвердили сопоставимую эффективность и безопасность умеренного гипофракционирования дозы по сравнению с классическим режимом ДЛТ [6, 7, 10]. Однако широкое клиническое использование режимов умеренного гипофракционирования дозы при проведении СЛТ ограничивается рядом нерешенных вопросов: недостаточно изучены эффективность и безопасность различных схем гипофракционной СЛТ и ее возможного сочетания с андрогенной депривацией [11]. В зависимости от радиобиологических характеристик РПЖ, в первую очередь низкого значения α/β (1,3–2,0 Гр), опухоль демонстрирует повышенную чувствительность к гипофракцио-нированному облучению [12, 13]. Это объясняет интерес к изучению безопасности и эффективности различных режимов гипофракционирования дозы при проведении СЛТ [14, 15] и является основанием для выполнения представленного ретроспективного анализа.

Цель исследования – анализ долгосрочных показателей эффективности и безопасности спасительной лучевой терапии в режиме умеренного гипофракционирования дозы на область ЛУПЖ.

Материал и методы

В представленный ретроспективный анализ вошли данные наблюдения за 42 больными, которым в период с марта 2014 по февраль 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России был проведен курс послеоперационной лучевой терапии на область ЛУПЖ в режиме умеренного гипофракционирования дозы. Показания для проведения СЛТ на область ЛУПЖ были следующими: диагностированный биохимический рецидив после оперативного лечения; отсутствие признаков поражения регионарных лимфатических узлов (РЛУ) по результатам гистологического исследования операционного материала; возраст пациента 18 лет и старше. Противопоказания для проведения СЛТ на область ЛУПЖ: выраженная стриктура везикоуретрального анастомоза, приводящая к клинически значимым нарушениям мочеиспускания; предшествующее лучевое воздействие на область малого таза, исключающее возможность безопасного повторного облучения; острые инфекционно-воспалительные процессы в области предполагаемого облучения; тяжелые хронические воспалительные заболевания прямой кишки; диссеминированный опухолевый процесс, подтвержденный с помощью современных методов визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) с простатспецифическим мембранным антигеном (ПСМА) и мультипара-метрической магнитно-резонансной томографией (мп-МРТ), включая поражение РЛУ или наличие отдаленных метастазов.

Все пациенты получили курс СЛТ в качестве самостоятельного метода лечения. Одновременная андроген-депривационная терапия (АДТ) на момент облучения не назначалась. При этом наличие в анамнезе завершенного курса АДТ до инициации СЛТ не являлось критерием исключения. Все пациенты, включенные в исследование, которые на каком-либо этапе до СЛТ уже получали курс

АДТ, к моменту начала облучения завершили курс гормонотерапии. Биохимический рецидив в нашем исследовании оценивался согласно стандартным подходам, принятым в клинической практике, – повышение уровня простатического специфического антигена (ПСА) выше 0,2 нг/мл с последующим ростом. Локальные рецидивы диагностировались с помощью ПЭТ-КТ с ПСМА, меченным 68Ga или 18F, а также мп-МРТ области малого таза. Основной задачей проводимого анализа была оценка выживаемости без признаков биохимического рецидива. Всем пациентам, вошедшим в исследование, СЛТ области ЛУПЖ проводилась на линейных ускорителях электронов в режиме 19 фракций с РОД 3 Гр, 5 дней в неделю, до СОД 57 Гр. Эквивалентная биологически эффективная доза (EQD2), рассчитанная с учетом коэффициента α/β, равного 1,5, составила 73,2 Гр. Предлучевая подготовка включала в себя диету и контроль за наполнением мочевого пузыря и прямой кишки перед КТ-топометрией и каждым сеансом лучевой терапии. Планирование лучевой терапии осуществлялось с использованием программного обеспечения Calypso v.4.0 (Varian), проводилось тщательное оконтуривание как целевого объема мишени, так и прилегающих критических структур. В число органов риска входили мочевой пузырь, прямая кишка и головки бедренных костей. Ограничения поглощенной дозы этими анатомическими образованиями определяли в соответствии с рекомендациями QUANTEC [16]. Оконтуривание границ ЛУПЖ проводилось на основании рекомендаций RTOG [17]. Оценка лучевых реакций и осложнений после завершения СЛТ осуществлялась в соответствии с общепринятыми критериями RTOG [18]. Для оценки качества жизни использовались шкалы: International Prostate Symptoms Score со шкалой Quality of life (IPSS-QoL) – международная шкала оценки симптомов качества мочеиспускания и их влияния на качество жизни больных, International Conférence on Incontinence Questionnaire Short Form (ICIQ-SF) – опросник по оценке влияния недержания мочи на качество жизни.

Статистическая обработка данных проведена с использованием IBM SPSS Statistics версии 27.0. Характеристика количественных переменных, распределенных нормально, проведена с использованием среднего значения, стандартного отклонения и размаха. Характеристика количественных переменных, не соответствующих нормальному распределению, проведена с использованием медианы, нижнего и верхнего квартиля и размаха. Проверка данных на соответствие нормальности распределения приведена в табл. 1. Характеристика качественных переменных проведена с использованием количества и процентной доли. Анализ вероятности выживаемости проведен с использованием метода Каплан–Майера с построением кривой выживаемости.

Результаты

В исследование включено 42 пациента в возрасте от 52 до 79 лет (средний возраст – 64,91 ± ± 5,98 года), получивших СЛТ в режиме умеренного гипофракционирования дозы. Средний индекс массы тела – 26,26 ± 3,10 кг/м2. Время с момента операции до начала лучевого лечения от 2 до 120 мес при медиане 13,5 мес и центральном 50 % охвате от 8 до 25,5 мес.

Медиана исходного уровня ПСА перед СЛТ составила 0,55 нг/мл при межквартильном размахе 0,29–1,53 нг/мл. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 94,57 ± 19,37 мес. Клинико-морфологические характеристики больных представлены в табл. 2.

При среднем времени наблюдения за больными 94,6 мес выживаемость без признаков биохимического рецидива составила 64,3 %, общая выживаемость – 81 % (n=34) на момент последнего

Проверка данных на соответствие нормальному распределению normality test using the shapiro–Wilk test

Таблица 1/table 1

Клинико-морфологические характеристики больных

Clinicopathological characteristics of the patients