Анализ эффективности первичного лечения рака яичников IА-IIА стадий

В Приморском крае рак яичников (РЯ) в 2022 г. занимал 3-е место (4,1 %) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов (в России 3-е место, 4,5 %) [1]. Доля пациенток с I–II стадиями заболевания составила 44,9 % (в России – 42,4 %) [2]. За последние десять лет удельный вес пациенток с впервые в жизни установленным диагнозом РЯ I–II стадий увеличился на 10–15 %, что, вероятно, обусловлено низкой частотой выполнения адекватного хирургического стадирования. В 30–35 % выполнение всех действий хирургического стадирования позволяет диагностировать диссеминированный процесс [3, 4]. В Приморском крае в структуре смертности от злокачественных новообразований женских половых органов рак яичников занимает 2-е место (3,8 %) (в России 1-е место, 5,6 %) [1].

Первичное хирургическое лечение РЯ I–II стадий включает установление стадии, для чего необходимо применение методик определения хирургической стадии и полной циторедуктивной операции. Частота микрометастазов в большом сальнике при раннем РЯ составляет 20 % [5–9]. Выполнение биопсии брюшины в 5 % случаев повышает стадию рака яичников с I до II и в 2,5 % случаев – с I до III [10–12]. Частота поражения регионарных лимфоузлов при I стадии составляет 10 %, при II стадии – 27 %, при III стадии – 62 % [13–14].

По данным исследования ACTION, наиболее значимыми факторами, неблагоприятно влияющими на общую выживаемость при ранних стадиях РЯ, являются неадекватное определение стадии, низкая степень дифференцировки опухоли – серозный, светлоклеточный или недифференцированный рак [15–17]. При неадекватном определении стадии показано повторное хирургическое вмешательство. Это снижает риск рецидива и позволяет в определенных случаях отказаться от адъювантной химиотерапии у больных ранним раком яичников.

Целью исследования явилось изучение эффективности первичного лечения больных раком яичников IА–IIА стадий.

Материал и методы

В ретроспективный анализ включено 336 пациенток с гистологически подтвержденным раком яичников IА–IIA стадий, получавших лечение в Приморском краевом онкологическом диспансере в период с 2004 по 2021 г. Проведен анализ общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в данной группе пациенток в зависимости от ряда клинико-морфологических факторов: гистологического типа рака яичников, мутаций генов BRCA1/2 , профиля клиники первичного хирургического лечения, хирургического стадирования и варианта химиотерапии.

Обследование на определение мутаций в генах BRCA1/2 выполнялось с 2017 г. в рамках программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» на базе референтной лаборатории (лаборатория фармакогеномики, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН) методом секвенирования нового поколения NGS (Next Generation sequencing). На исследование направлялись опухолевый материал и/или здоровая ткань (кровь) больных серозной карциномой high-grade.

Полученные параметры обрабатывались с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программы «IBM SPSS Statistics 26».

Результаты

В группу больных раком яичников IA–IIA стадий включено 336 пациенток. Средний возраст составил 52,12 ± 12,13 года. При этом РЯ IА стадии диагностирован у 130 (38,7 %), IB стадии – у 20 (5,9 %), IC стадии – у 153 (45,6 %), IIA стадии – у 33 (9,8 %) больных. Чаще всего встречалась серозная карцинома high-grade: из 179 (53,3 %) пациенток серозная карцинома low-grade диагностирована у 92 (27,4 %), серозная карцинома без указания степени злокачественности – у 49 (14,6 %) больных. Реже всего встречались эндометриоидная карцинома, светлоклеточная карцинома и опухоль Бреннера – в 3,6; 0,8 и 0,3 % случаев соответственно. В данной группе больных медиана продолжительности жизни (ПЖ) не достигнута, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 82,1 ± 2,9 %, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 185,0 ± 31,7 мес, 5-летняя ВБП – 65,6 ± 3,5 %.

Наиболее благоприятной патоморфологической формой рака яичников по течению заболевания была серозная карцинома low-grade – медиана ПЖ не достигнута, 5-летняя ОВ – 84,1 ± 6,5 %, по сравнению с больными серозной карциномой high-grade, при которой медиана ПЖ составила 109,0 ± 13,9 мес, 5-летняя ОВ – 75,0 ± 4,7 % (р=0,01;

ОР=0,4: 95 % ДИ 0,2–0,9). У 49 пациенток отсутствуют данные о степени злокачественности опухолевых клеток, что не позволяет ее отнести ни к серозной карциноме low-grade, ни к серозной карциноме high-grade, в этой группе максимальная медиана ПЖ не достигнута, 5-летняя ОВ составила 85,7 ± 6,2 % (р <0,01; ОР=0,2: 95 % ДИ 0,1–0,5). Достоверно выше ВБП была у больных серозной карциномой low-grade – медиана составила 245,0 ± 0,0 мес, 5-летняя – 74,5 ± 7,1 %, по сравнению с больными серозной карциномой high-grade, у которых медиана ВБП составила 67,0 ± 14,8 мес, 5-летняя ВБП – 49,0 ± 5,7 % (р=0,02; ОР=0,4: 95 % ДИ 0,2–0,8). При этом у больных серозной карциномой яичников без указания степени злокачественности отмечены самые высокие данные ВБП – медиана не достигнута, 5-летняя составила 85,7 ± 6,2 % (рис. 1 и 2).

У 80 из 179 (44,7 %) больных серозной карциномой high-grade проведено обследование на определение мутаций в генах BRCA1/2 , из них мутации в генах BRCA1/2 выявлены у 14 (17,5 %) из 80 больных, мутация отсутствовала у 66 (82,5 %) из 80 больных. Значимое влияние наличия мутаций в генах BRCA1/2 на ОВ и ВБП не выявлено.

Преимущества в отношении ОВ отмечаются у пациенток, которым выполнено первичное хирургическое лечение в специализированном стационаре онкогинекологического профиля, – медиана ПЖ не достигнута, 5-летняя ОВ – 83,2 ± 3,4 %, по сравнению с больными, которым проведено хирургическое лечение в стационарах гинекологического профиля, – медиана ПЖ составила 109 ± 23,8 мес, 5-летняя ОВ – 70,8 ± 7,2 % (р=0,04; ОР=2,4: 95 % ДИ 1,3–4,2). У больных, которым первичное хирургическое лечение проведено в стационарах онкогинекологического профиля, медиана ВБП составила 245,0 ± 74,2 мес, 5-летняя ВБП – 71,1 ± 3,9 %, у пациенток, которым хирургическое лечение проведено в стационарах гинекологического профиля, медиана ВБП составила 78,0 ± 23,7 мес, 5-летняя ВБП – 54,8 ± 7,5 % (р=0,02; ОР=1,8: 95 %

ДИ 1,1–2,8). Повторное хирургическое лечение выполнено 15 (4,5 %) из 336 пациенток, с целью радикального объема или адекватного хирургического стадирования в специализированном стационаре онкогинекологического профиля. Повторное хирургическое вмешательство выполнялось в среднем через 25–30 дней. При анализе ОВ и ВБП у пациенток с повторным хирургическим лечением в специализированном отделении не выявлено значимых преимуществ ОВ и ВБП. Тем не менее отмечена тенденция к улучшению медианы ВБП у пациенток с повторным хирургическим лечением в специализированном отделении (рис. 3 и 4).

Нами проанализировано влияние выполнения процедур хирургического стадирования на ОВ и ВБП. Вариантом выполнения хирургического

Рис. 1. Общая выживаемость больных раком яичников ІА–ІІА стадий в зависимости от гистологического типа опухоли (метод Каплана–Мейера). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Overall survival in patients with stage ІA–ІІA ovarian cancer, depending on the histological type of tumor (Kaplan–Meyer method). Note: created by the authors

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников ІА–ІІА стадий в зависимости от гистологического типа опухоли (метод Каплана–Мейера). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Progression-free survival in patients with stage ІA–ІІA ovarian cancer, depending on the histological type of tumor (Kaplan–Meyer method). Note: created by the authors

стадирования являлось выполнение всех этапов, указанных в клинических рекомендациях. Частичное выполнение или невыполнение стадирования, а также отсутствие данных о стадировании расценивались нами как невыполненное хирургическое стадирование. Следовательно, оценить влияние адекватного определения хирургической стадии на ОВ и ВБП при раке яичников IА–IIA стадиий крайне сложно, так как оно было выполнено лишь в 12,5 % случаев, у 18,8 % пациенток в протоколах операций отсутствовали какие-либо данные о его проведении. Тем не менее максимальная медиана ПЖ и 5-летней ОВ была у больных, которым проведены все процедуры хирургического ста-дирования, медиана ПЖ не достигнута, 5-летняя

ОВ – 94,3 ± 3,2 %, ниже у больных, которым не проводилось хирургическое стадирование или проводилось не в полном объеме, медиана ПЖ составила 128,0 ± 0,0 мес, 5-летняя ОВ – 77,6 ± 3,9 % (р=0,008; ОР=2,5: 95 % ДИ 1,2–5,2). Также медиана ВБП и 5-летняя ВБП выше в группе больных, которым проводилось хирургическое стадирование, – 245,0 ± 51,6 мес и 80,1 ± 5,4 % соответственно, ниже у больных, которым хирургическое стадирование не выполнялось, – 106,0 ± 24,5 мес и 59,5 ± 4,5 % соответственно (р=0,010; ОР=2,2: 95 % ДИ 1,2–4,0).

С целью сохранения репродуктивной функции органосохраняющее лечение выполнялось пациенткам с серозным раком яичников low-grade IA и

Рис. 3. Общая выживаемость больных раком яичников ІА–ІІА стадий в зависимости от места проведения операции (первичного лечения) (метод Каплана–Мейера). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Overall survival in patients with ovarian cancer of stages ІA–ІІA, depending on the place of surgery (primary treatment) (Kaplan–Meyer method). Note: created by the authors

Рис. 4. Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников ІА–ІІА стадий в зависимости от места проведения операции (первичного лечения) (метод Каплана–Мейера). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. Progression–free survival in patients with ovarian cancer of stages ІA–ІІA, depending on the place of surgery (primary treatment) (Kaplan–Meyer method). Note: created by the authors

IC1. Нами проанализированы ОВ и ВБП у пациенток с серозным раком яичников low-grade IA и IC1 в зависимости от объема выполненной операции – органосохраняющее лечение или радикальная операция. Оказалось, что эти 2 группы пациенток имеют одинаковые ОВ и ВБП, достоверных различий не получено, медиана ПЖ и медиана ВБП не достигнуты, 5-летняя ОВ в группе пациенток с органосохраняющим лечением составила 93,7 ± 4,6 %, с радикальным – 97,3 ± 3,2 %, 5-летняя ВБП – 96,1 ± 6,3 и 98,7 ± 5,3 % соответственно.

Также нами проанализированы варианты химиотерапии, для этого мы разделили пациенток на три группы: 1-я группа (n=289) – больные, которым назначалась химиотерапия комбинацией препаратов платины и таксанов; 2-я группа (n=19) – больные, которые получали химиотерапию по схеме препараты платины и нетаксановые агенты; 3-я группа (n=28) – больные, которым не назначалась химиотерапия. Медиана ПЖ была значимо выше у пациенток, которым назначалась химиотерапия комбинацией препаратов платины и таксанов – не достигнута, 5-летняя ОВ – 89,2 ± 3,6 %, по сравнению с пациентками, получившими химиотерапию комбинацией препаратов платины и нетаксановых агентов, у которых медиана ПЖ составила 111 ± 0,0 мес, 5-летняя ОВ – 70,6 ± 5,1 % (р=0,001; ОР=0,3: 95 % ДИ 0,2–0,7). ВБП была достоверно выше у больных, получавших химиотерапию комбинацией препаратов платины и таксанов, – медиана ВБП не достигнута, 5-летняя ВБП – 81,9 ± 4,4 %, по сравнению с больными, которым назначалась химиотерапия препаратами платины и нетаксановые агенты и у которых медиана ВБП составила 78,0 ± 21,0 мес, 5-летняя ВБП – 58,6 ± 5,1 % (р=0,001; ОР=0,4: 95 % ДИ

Рис. 5. Общая выживаемость больных раком яичников ІА–ІІА стадий в зависимости от вида химиотерапии (метод Каплана–Мейера). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 5. Overall survival in patients with stage ІA–ІІA ovarian cancer depending on chemotherapy (Kaplan–Meyer method). Note: created by the authors

Рис. 6. Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников ІА–ІІА стадий в зависимости от химиотерапии (метод Каплана-Мейера). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 6. Progression–free survival in patients with stage ІA–ІІA ovarian cancer depending on chemotherapy (Kaplan-Meyer method) Note: created by the authors

0,3–0,7). Обращает на себя внимание тот факт, что у больных, которым не проводилась химиотерапия, медиана ПЖ составила 98,0 ± 14,1 мес, 5-летняя ОВ – 80,0 ± 17,9 %, но отсутствуют значимые различия по сравнению с группой больных, которым назначалась комбинация препаратов платины и таксанов или комбинация препаратов платины и нетаксановых агентов. Выявлены достоверные различия между группой пациенток, которым назначалась комбинация препаратов платины и нетаксановых агентов, медиана ВБП составила 78,0 ± 21,0 мес, 5-летняя ВБП – 58,6 ± 5,1 %, по сравнению с пациентками, которые не получали химиотерапию и у которых медиана ВБП не достигнута, 5-летняя ВБП – 83,0 ± 7,8 % (р=0,018; ОР=0,4: 95 % ДИ 0,2–0,9). Это обусловлено тем, что при пра- вильным отборе больных отсутствие химиотерапии безопасно и не ухудшает ОВ и ВБП (рис. 5 и 6).

Многофакторный анализ показал, что статистически значимыми факторами, влияющими на ОВ у пациенток с РЯ IА–IIА стадий, являются гистологический тип опухоли и место проведения первичного хирургического лечения: серозный РЯ low-grade, серозная карцинома без указания степени злокачественности опухоли снижают риск смерти на 60 и 80 % соответственно. Первичное хирургическое лечение, выполненное в стационарах гинекологического профиля, повышает риск смерти в 2,1 раза (табл. 1). Фактором, достоверно влияющим на ВБП, является гистологический тип опухоли. Так, при серозной карциноме low-grade риск прогрессирования снижается на 60 %, а при

Таблица 1/table 1

Общая выживаемость больных раком яичников iА–iiА стадий в зависимости от клиникоморфологических факторов (многофакторный анализ, регрессия Кокса)

Overall survival of patients with stage iia ovarian cancer depending on clinical and morphological factors (multifactorial analysis, Cox regression)

Фактор/The factor	р	ОP (95 % ДИ)/ RR (95 % CI)
Гистологический тип/Histological type
Серозная карцинома high-grade/Serous carcinoma high-grade	–	С
Серозная карцинома low-grade/Serous carcinoma low-grade	0,03	0,4 (0,2 – 0,9)
Не указан/Not specified	0,001	0,2 (0,1 – 0,5)
Эндометриоидная карцинома/Endometrioid carcinoma	0,38	0,4 (0,1–3,0)
Светлоклеточная карцинома/Clear cell carcinoma	0,56	1,8 (0,2–13,4)
Злокачественная опухоль Бреннера/Brenner's malignant tumor	0,98	0,0 (0,0–2,4×10303)
Место проведения операции/Location of the operation
Специализированные стационары онкогинекологического профиля/		С
Specialized oncogynecological hospitals
Стационары гинекологического профиля + специализированные стационары онкогинекологи-ческого профиля/Gynecological hospital + specialized oncogynecological hospitals	0,79	0,8 (0,3–2,8)
Стационары гинекологического профиля/Gynecological hospital	0,01	2,1 (1,7 – 3,7)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Таблица 2/table 2

Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников iА–iiА стадий в зависимости от клинико-морфологических факторов (многофакторный анализ, регрессия Кокса)

Progression-free survival in patients with ovarian cancer of stages ia–iia, depending on clinical and morphological factors (multifactorial analysis, Cox regression)

Фактор/The factor	р	ОP (95 % ДИ)/ RR (95 % CI)
Гистологический тип/Histological type
Серозная карцинома high-grade/High-grade serous carcinoma	–	С
Серозная карцинома low-grade/Low-grade serous carcinoma	<0,01	0,4 (0,2 – 0,8)
Не указан/Not specified	<0,01	0,3 (0,1 – 0,6)
Эндометриоидная карцинома/Endometrioid carcinoma	0,13	0,2 (0,03–1,5)
Светлоклеточная карцинома/Clear cell carcinoma	0,80	0,8 (0,1–5,6)
Злокачественная опухоль Бреннера/Brenner's malignant tumor	0,97	0,0 (0,0–5,3×10258)
Место проведения операции/Location of the operation
Специализированные стационары онкогинекологического профиля/		С
Specialized oncogynecological hospitals
Стационары гинекологического профиля + специализированные стационары онкогинекологи-ческого профиля/Gynecological hospital + specialized oncogynecological hospitals	0,34	1,5 (0,6–3,6)
Стационары гинекологического профиля/Gynecological hospital	0,03	1,7 (1,0–2,7)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

серозной карциноме без указания степени злокачественности – на 70 %. У больных, которым хирургическое лечение выполнено в стационарах гинекологического профиля, риск прогрессирования повышается в 1,7 раза (табл. 2).

Обсуждение

Заключение

На основании нашего анализа около 30 % больных раком яичников IA–IIA стадий в Приморском крае получали первичное хирургическое