Анализ клинических и инструментальных параметров, характеризующих кардиомиопатии при различных формах прогрессирующих мышечных дистрофий

¹Введение. Наследственные заболевания нервной системы занимают особое место в ряду всех генетически обусловленных заболеваний человека. Это связано с их высокой распространенностью, разнообразием нозологических форм, фенотипическим полиморфизмом и генетической гетерогенностью [1, 2].

Мышечные дистрофии — группа генетических заболеваний, включающая около 50 различных форм, общим признаком которых является генерализованная прогрессирующая атрофия скелетных мышц [3]. Распространенность прогрессирующих мышечных дистрофий составляет около 200 случаев на 1 млн населения [4], что позволяет относить их к наиболее часто встречающимся формам наследственной патологии.

При большинстве форм прогрессирующих мышечных дистрофий (ПМД) отмечается поражение сердца в виде кардиомиопатии [5–7]. Сердце при этом поражается первично вследствие дефицита того же структурного белка, который отсутствует и в скелетных мышцах [8, 9]. По данным Т. Tamura [10], в 2001 г. основной причиной смерти больных с миодистрофиями явились нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фенотипический полиморфизм и генетическая гетерогенность наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий приводят к трудностям ранней диагностики кардиологических нарушений у пациентов. Как правило, кардиомиопатия при прогрессирующих мышечных дистрофиях длительное время протекает скрыто, без каких-либо жалоб со стороны больного и объективных клинических проявлений.

Так, несмотря на то что проблема вовлечения сердца в патологический процесс при миодистрофии Дюшенна активно изучается с 1980-х гг. [11, 12], до сих пор остается очень низкой ранняя выявляемость сердечно-сосудистых нарушений и профилактика тяжелых осложнений у больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями, а причиной летального исхода при большинстве форм заболевания является вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы [13, 14]. Это показывает необходимость дальнейшей разработки вопросов

ранней диагностики кардиологических нарушений при различных формах прогрессирующих мышечных дистрофий с целью определения тактики лечения, профилактики развития тяжелых сердечно-сосудистых нарушений, улучшения качества и продолжительности жизни больных.

Цель: изучение клинико-инструментальных характеристик кардиомиопатий при различных формах прогрессирующих мышечных дистрофий.

Материал и методы . В исследование было включено 103 пациента с наследственными ПМД, среди которых 35 человек с миодистрофией Дюшенна (первая группа); 28 с атрофической миотонией (вторая группа); 40 с поясно-конечностными ПМД (третья группа). Протокол исследования был одобрен комиссией по биоэтике при ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.

В первую группу вошли 35 мальчиков с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте от 4 до 10 лет. Возраст появления первых симптомов заболевания в виде двигательных нарушений составил в среднем 2,5±1,1 года, лишь в единичных наблюдениях 3,5±1,2 года. Диагноз «Миодистрофия Дюшенна» впервые поставлен в возрасте 4–5,5 года у большинства больных наблюдения (33 человека, или 94,3%), и только в двух случаях (5,7%) диагноз поставлен в возрасте двух лет на субклинической стадии заболевания с помощью молекулярно-генетического исследования.

Во вторую группу вошли 28 больных с дистрофической миотонией I типа. По данным клинико-генеалогического исследования, у 21 человека (75,0%) это семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования: имеются больные родственники первой степени родства у 12 пациентов по линии матери, у 9 по линии отца; 7 человек (25,0%) отнесены к спорадическому случаю (не исключена мутация de novo). Также в спорадические случаи отнесены больные, у которых отсутствовала полная информация о ближайших родственниках по причине ранней смерти или невозможности контакта.

В третью группу включены 40 пациентов с поясно-конечностной мышечной дистрофией в возрасте от 20 до 27 лет, разделенных на две подгруппы с учетом локализации мышечного процесса (подгруппа I: 21 наблюдение (52,5%) с тазово-плечевой формой; подгруппа II: 19 больных (47,5%) с лицеплечелопа- точно-бедренной формой. В качестве группы сравнения выступали 103 здоровых добровольца в возрасте 5–27 лет.

С целью выявления ранних изменений со стороны сердца всем 103 больным с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями проведено дополнительное исследование, включающее электрокардиографию (ЭКГ) в 12 отведениях, эхокардиографию (ЭхоКГ), консультацию кардиолога.

Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS для Windows (версия 22.0, SPSS, Chicago IL). Характер распределения данных оценивался графическим методом и методом Шапиро — Уилка. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M±SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — первый и третий квартили. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовали параметрические методы: t-тест для независимых группировок, парный t-тест. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна — Уитни, критерий Вальда — Воль-фовица, критерий χ2, критерий Вилкоксона, критерий знаков. Множественный логистический регрессионный анализ использован для оценки вероятности соответствия клинико-инструментальных изменений определенной форме ПМД. Переменные с одномерной Р, равной 0,05, выбраны в качестве кандидатов в многомерном анализе.

Результаты. В случае создания первой модели ROC-анализа оценивались данные 138 исследуемых, из них 103 человека (группа сравнения, здоровые испытуемые) не имели патологии, а 35 пациентов страдали миодистрофией Дюшена. Выделены основные регрессоры, влияющие на классификацию клинических и инструментальных признаков, соответствующих миодистрофии Дюшенна в общей популяции обследуемых (табл. 1).

В предлагаемой модели наибольшая точность наблюдается у регрессора «длительность интервала

QT (с)». Отмечается возрастание его длительности до значений 420,77 [413,28; 428,26] (с) относительно значений в группе сравнения 386,97 [381,30; 392,65] (с). Увеличение длительности интервала QT отмечено у 5% пациентов с миодистрофией Дюшенна. Более значимыми изменениями являются отрицательные зубцы Т в AVF и III отведениях. Встречаемость данных изменений соответственно в 17 и 52 раза превышает их наличие в группе сравнения. Каких-либо других значимых изменений показателей ЭКГ, например длительности других интервалов, а также показателей ЭхоКГ, имеющих статистическую значимость менее 0,05, необходимую для включения в математическую модель, обнаружено не было.

Формула для данной модели имеет следующий вид:

Вероятности ЭКГ-изменений, соответствующих миодистрофии Дюшенна,= –24,188+2,860* (отрицательный зубец Т (AVF)) +3,951* (отрицательный зубец Т (III)).

Проверка данной формулы позволила правильно классифицировать группу здоровых обследуемых в 97,1% случаев, а группу пациентов с миодистрофией Дюшенна в 62,9%. Общая надежность модели составила 88,4%.

Клиническая значимость выявленных изменений свидетельствует о диффузном поражении миокарда (дистрофический процесс). Оценка зубца Т показывает его изолированное изменение, так как длина комплекса QRS и длина интервала ST не были включены в математическую модель, как показавшие низкую значимость.

В основу второй предложенной модели легли клинико-инструментальные изменения, выявленные у пациентов с дистрофической миотонией. Проводилась оценка 130 обследуемых, из них 103 не имели патологии (группа сравнения), а 27 пациентов страдали дистрофической миотонией. В табл. 2 представлен отчет о предикторах при дистрофической миотонии.

В построение математической модели из всего спектра показателей ЭКГ и ЭхоКГ включено только наличие нарушений ритма. В связи с разными вида-

Таблица 1

Отчет о множественной регрессионной модели по ЭКГ-предикторам миодистрофии Дюшенна

Перемен-ная	Коэффи-циент (β)	Стандартная ошибка	Статистика критерия Вальда χ²	p-значение	Отношение шансов	95% ДИ
Константа	–24,188	5,747	-	-	-	-
QT (с)	0,055	0,014	15,520	0,001	1,056	1,03–1,09
Отрицательный зубец T (AVF)	2,860	1,447	3,906	0,048	17,453	1,02–297,45
Отрицательный зубец T (III)	3,951	0,927	18,177	0,001	51,969	8,45–319,52

Таблица 2

Отчет о множественной регрессионной модели по предикторам при дистрофической миотонии

Переменная	Коэффициент (β)	Стандартная ошибка	Статистика критерия Вальда χ²	p-значение	Отношение шансов	95% ДИ
Константа	–8,605	1,929	-	-	-	-
Возраст	0,245	0,078	9,866	0,001	1,278	1,097–1,489
Неправильный ритм	4,471	0,815	30,086	0,001	87,481	17,702–432,330

Таблица 3

Отчет о множественной регрессионной модели по клиническим и инструментальным предикторам поясно-конечностных мышечных дистрофий

Переменная Коэффициент (β) Стандартная ошибка Статистика критерия Вальда χ² p-значение Отношение шансов 95% ДИ Константа –9,360 2,776 - - - - Возраст 0,240 0,078 9,402 0,002 1,570 1,09–1,481 Неправильный ритм 4,511 0,815 30,604 0,001 91,019 18,409–450,014 QT (с) 0,002 0,005 0,140 0,078 1,002 0,991–1,013 ми нарушений сердечного ритма и небольшим количеством наблюдений по каждому виду все они объединены в одну группу. Отмечено, что у пациентов с дистрофической миотонией нарушение сердечного ритма встречалось в 87 раз чаще, чем в группе сравнения. Значимым оказался и параметр «возраст». Средний возраст в группе сравнения составил 9,6 [9,2; 10,1] года, а в группе с дистрофической миотонией 20,9 [19,5; 22,2] года. Клинически данное обстоятельство можно расценить как более частое диагностирование заболевания в возрасте 20,9 [19,5; 22,2] года. В целом можно отметить, что для дистрофической миотонии более характерны нарушения в виде аритмий, а не диффузных дистрофических изменений миокарда, как при миодистрофии Дюшенна.

Формула для модели дистрофической миотонии выглядит следующим образом:

Вероятности интерпретации клинических и ЭКГ-изменений как соответствующих дистрофической миотонии= – 8,605+0,245*Возраст+4,471*Неправиль-ный ритм.

Проверка данной формулы позволила правильно классифицировать группу здоровых обследуемых в 92,2% случаев, а группу пациентов с дистрофической миотонией в 77,8%. Общая надежность модели составила 89,2%.

В качестве третьей формы прогрессирующей мышечной дистрофии, для которой предложена математическая модель, учитывающая клинические и инструментальные изменения, рассмотрена по-ясно-конечностная мышечная дистрофия. Проводилось сравнение 132 обследуемых, из них 103 здоровых испытуемых составили группу сравнения, а 29 пациентов страдали поясно-конечностной формой миодистрофии. В табл. 3 представлен отчет по клинико-инструментальным предикторам при поясно-ко-нечностной мышечной дистрофии.

В данной модели, так же как и при дистрофической миотонии, значимыми предикторами являются возраст пациентов и наличие нарушений ритма сердца. Все виды аритмий, ввиду малочисленности наблюдений по видам, объединены в общую группу «неправильный ритм». Нарушение ритма сердца в группе пациентов с ПКМД отмечено в 91 раз чаще относительно группы сравнения. Средний возраст пациентов исследуемой группы составлял 20,8 [19,4; 22,2] года относительно 9,6 [9,2; 10,1] года обследуемых из группы сравнения, при этом исследуемые группы были сопоставимы по возрасту.

Формула для предложенной модели выглядит следующим образом:

Вероятности интерпретации клинических и ЭКГ-изменений как соответствующих поясно-конечност-ной миодистрофии= – 9,360+0,240*Возраст+4,511* *Неправильный ритм+0,002*QT (с).

Проверка данной формулы позволила правильно классифицировать группу здоровых обследуемых в 92,4% наблюдений, а группу пациентов с ПКМД в 77,8%. Общая надежность модели составила 89,4%.

Обсуждение. Анализируя данные, полученные в результате множественного логистического анализа, можно сделать заключение, что в группе пациентов с миодистрофией Дюшенна имеется диффузное поражение миокарда в виде дистрофических нарушений. Данное утверждение основывается на значимости предикторов, включенных в математическую модель, а именно: наличие отрицательного зубца Т в некоторых отведениях и удлинения интервала QT до 420,77 [413,28; 428,26] (с). Чувствительность предложенной модели для миодистрофии Дюшена составила в 97,1%, специфичность 62,9%. Общая надежность модели 88,4%.

По данным оценки группы пациентов с дистрофической миотонией, нарушение сердечного ритма здесь встречалось в 87 раз чаще, чем в группе сравнения. Значимым оказался и возраст пациентов (группа сравнения: 9,6 [9,2; 10,1] года; группа с дистрофической миотонией: 20,9 [19,5; 22,2] года). Полученные данные свидетельствуют о преимущественном поражении проводниковой системы сердца, проявляющемся различными видами нарушений сердечного ритма. Проверка предложенной регрессионной модели при дистрофической миотонии показала чувствительность, равную 92,2%, специфичность 77,8%. Общая надежность модели составила 89,2%.

Нарушение ритма сердца в группе пациентов с по-ясно-конечностными мышечными дистрофиями выявлялось в 91 раз чаще относительно группы сравнения. Средний возраст пациентов с ПКМД составлял 20,8 [19,4; 22,2] года относительно 9,6 [9,2; 10,1] года в группе сравнения. Возраст и наличие нарушения сердечного ритма явились основными регрессорами и позволили получить модель с 92,2%-ной чувствительностью и 77,8%-ной специфичностью. Общая надежность модели составила 89,2%.

Заключение. Таким образом, можно сделать заключение, что при миодистрофии Дюшенна в патологическом процессе сердечно-сосудистой системы преимущественно наблюдаются диффузные изменения со стороны миокарда. При дистрофической миотонии и поясно-конечностной мышечной дистрофии нарушения касаются преимущественно возбудимости и проводимости сердца, лежащих в основе возникновения аритмий у этих пациентов.