Анализ клинических проявлений нейрофиброматоза 1-го типа у больных из Республики Башкортостан с «in-frame» делециями в гене NF1

Мустафин Р.Н.; Бермишева М.А.; Карунас А.С.; Хуснутдинова Э.К.; Mustafin R.N.; Bermisheva M.A.; Karunas A.S.; Khusnutdinova E.K.

doi:10.21294/1814-4861-2025-24-6-40-47

Научные статьи \ Прикладные науки. Медицина. Технология \ Mедицинские науки \ Патология. Клиническая медицина

Анализ клинических проявлений нейрофиброматоза 1-го типа у больных из Республики Башкортостан с «in-frame» делециями в гене NF1

Автор: Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Карунас А.С., Хуснутдинова Э.К.

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Клинические исследования

Статья в выпуске: 6 т.24, 2025 года.

Бесплатный доступ

Введение. Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) – наследственный опухолевый синдром, который проявляется множественными неоплазмами (нейрофибромами) и пятнами цвета «кофе с молоком». Характерными для пациентов с НФ1 являются поражение опорно-двигательной системы, интеллектуальная недостаточность и злокачественные новообразования. НФ1 обусловлен герминальными мутациями в гене NF1, выявление которых может стать основой для патогенетического лечения опухолевого синдрома. Согласно ряду исследований, для больных НФ1 с «in-frame» делециями, приводящими к выпадению аминокислот, характерны более легкие формы болезни без нейрофибром. Цель исследования – идентификация делецией в гене NF1 без сдвига рамки считывания у пациентов с НФ1 из Республики Башкортостан; характеристика особенностей клинической симптоматики НФ1 у данной группы пациентов. Материал и методы. Проведен анализ амбулаторных карт больных НФ1 из Республики Башкортостан, объективное клиническое обследование самих пациентов, секвенирование образцов их ДНК с идентификацией делеций в гене NF1 без сдвига рамки считывания. Было исследовано 26 пациентов в возрасте от 3 до 69 лет (12 женщин и 14 мужчин). Результаты. Ретроспективный анализ амбулаторных карт и исследование самих больных показали, что частота встречаемости НФ1 в республике 1:7403,6 человек. Идентифицированы 2 делеции без сдвига рамки считывания в гене NF1 у 6 пациентов с НФ1 из 3 неродственных семей: NF1:NM_000267.3:exon21:c.2674_2679del:p.S892_K893del (у 2 больных одновременно с миссенс-мутацией в том же экзоне: NF1:NM_000267.3:exon21:c.A2687G:p. D896G); NF1:NM_000267.3:exon27:с.3526_3528delAGA:p.Arg1176del. Описаны клинические проявления НФ1 у пациентов с выявленными мутациями и их сравнительная характеристика со всеми больным НФ1 в республике. В общей группе больных НФ1 из РБ более редко обнаруживаются нейрофибромы и злокачественные опухоли, глиомы зрительных нервов, когнитивные нарушения. Заключение. У пациентов с НФ1 из Республики Башкортостан с выявленными нами делециями в гене NF1 без сдвига рамки считывания не обнаружены кисты и опухоли головного мозга, плексиформные нейрофибромы и глиомы. Нами впервые проведен анализ ранее не описанных в научной литературе делеций в гене NF1 у больных НФ1 без сдвига рамки считывания и выявлены гено-фенотипические корреляции, что согласуется с результатами других научных исследований.

Еще

Ген NF1, гено-фенотипические корреляции, мутации, нейрофиброматоз 1-го типа, нейрофибромы, опухоли, «in-frame» делеции

Короткий адрес: https://sciup.org/140313324

IDR: 140313324 | УДК: 616-006.38.03(470.57):575.224.4 | DOI: 10.21294/1814-4861-2025-24-6-40-47

Analysis of clinical manifestations of neurofibromatosis type 1 in patients with in-frame mutations in the NF1 gene from the Republic of Bashkortostan

Background. Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disorder that is characterized by multiple light brown patches of skin (café-au-lait spots) and neurofibromas. It can lead to an increased risk of malignant tumors, cognitive impairment, and skeletal abnormalities. NF1 is caused by heterozygous mutations in the NF1 gene, and identifying the specific mutation can form the basis for pathogenetic treatment of tumor syndrome. Several studies indicate that patients with the NF1 in-frame deletions tend to have a milder form of the disease that is characterized by the absence of neurofibromas. the purpose of the study was to identify in-frame deletions in the NF1 gene in patients from the Republic of Bashkortostan as well as to characterize the clinical symptoms of NF1 in this group of patients. Material and Methods. An analysis of outpatient records of NF1 patients from the Republic of Bashkortostan was conducted, along with an objective clinical examination of the patients and DNA sequencing to identify in-frame deletions in the NF1 gene. Twenty-six patients (12 females and 14 males) aged 3 to 69 years were studied. Results. The retrospective analysis of outpatient records and examination of NF1 patients showed the NF1 incidence of 1:7403.6 people. Two in-frame deletions in the NF1 gene were identified in 6 patients with NF1 from 3 unrelated families: NF1:NM_000267.3:exon21:c.2674_2679del:p. S892_K893del; NF1:NM_000267.3:exon27:c.3526_3528delAGA:p.Arg1176del. The clinical manifestations of NF1 in patients with identified mutations and their comparative characteristics with all NF1 patients in the Republic were described. In the general group of NF1 patients from the Republic, a rarer detection of neurofibromas and malignant tumors, optic nerve gliomas, and cognitive impairment was revealed. Conclusion. In patients with NF1 from the Republic of Bashkortostan with in-frame deletions in the NF1 gene, no brain cysts or tumors, plexiform neurofibromas, and optic nerve gliomas were detected. Although the mutations we identified have not previously been described in the scientific literature, our analysis of clinical features is consistent with the findings of other authors regarding the presence of phenotypic correlations with in-frame deletions.

Еще

Текст научной статьи Анализ клинических проявлений нейрофиброматоза 1-го типа у больных из Республики Башкортостан с «in-frame» делециями в гене NF1

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) является тяжелым моногенным заболеванием из группы наследственных опухолевых синдромов и встречается, согласно проведенному метаанализу, с частотой 1 на 3 164 человека, варьируя в разных странах от 1:2132 до 1:4712 [1]. Причиной НФ1 являются герминальные мутации в гене NF1. Продукт экспрессии гена NF1 – ГТФаз-активирующий белок нейрофибромин. Основным фунциональным доменом данного белка служит GRD (GAP-related domain), негативно реагирующий на активность протоонкогенов RAS (RAt Sarcoma) [2]. В структуре этого белка идентифицированы также цистеин/ серин богатый домен (CSRD) и Sec14 (homologylike, pleckstrin homology-like and syndecan-2 binding domain) домены [3]. Ген NF1 локализован на 17q11.2 и состоит из 57 экзонов [4]. У большинства больных НФ1 определяют множественные светло-коричневые пятна на коже (CALM – café-au-lait macules), размерами более 5 мм у детей и более 15 мм у взрослых. Данные пятна являются опухолевыми разрастаниями меланоцитов в коже вследствие «двойного удара» гена NF1, согласно теории Кнудсона [5]. Также характерными для НФ1 являются другие опухолевые проявления, к которым относятся узелки Лиша радужной оболочки глаз (гамартомы), нейрофибромы (кожные, подкожные и/или плексиформные) и глиомы зрительных нервов. Кроме того, у пациентов с НФ1 выявляют дисплазию клиновидной кости, псевдоартроз, истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей [6]. При наличии двух и более из вышеперечисленных признаков, в соответствии с критериями Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health – NIH), диагноз нейрофиброматоза 1-го типа устанавливается клинически. При наличии подтвержденного случая НФ1 у кровных родственников достаточно 1 признака болезни [7].

Различается частота клинических проявлений, характерных для НФ1, например, кожные и/или подкожные нейрофибромы выявляют более чем у 99 % пациентов [7], соответствующие критериям NIH светло-коричневые пятна определяются у 96,5 % больных НФ1, веснушчатость подмышечных и паховых областей – у 90 % [8]. Узелки Лиша выявляют у 70 %, а плексиформные нейрофибромы – у 50 % больных НФ1 [7]. Глиомы зрительных нервов идентифицируются главным образом по результатам МРТ у 27 % пациентов. Опухоли головного мозга определяют у 10 %, гидроцефалию – у 7,7 % [9], эпилепсию – у 8,1 % больных НФ1 [10]. Высокоспецифичными для НФ1 являются злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (MPNST), идентифицируемые у 13 % пациентов с НФ1, как правило, в результате перерождения уже существующих плексиформ-ных нейрофибром; MPNST отличаются высокой летальностью [11].

Помимо опухолевых проявлений, интеллектуальный дефицит выявляют у 40 % больных НФ1 [12], сколиоз позвоночника различной степени – у 26,6 %, что превышает распространенность данной скелетной аномалии в общей популяции [13], низкий рост – у 24 % [14], псевдоартроз – у 5 % [7], который развивается вследствие образования «фиброзных гамартом» длинных трубчатых костей с потерей гетерозиготности гена NF1 в данных тканях [15]. Характерная для НФ1 дисплазия крыла клиновидной кости определяется в среднем у 9 %, асимметрия лица – у 10 %, макроцефалия – у 25 % [16], аномалии черепа, приводящие к лицевому дизморфизму, – у 53 % пациентов с НФ1 [17], деформация грудной клетки – у 3,5 % больных НФ1, что значительно выше, чем в общей популяции (0,3 %) [18].

В настоящее время в базе данных ClinVar содержится информация о 14 556 герминальных мутациях в гене NF1, среди которых 4 255 патогенные, 967 вероятно патогенные, 5 429 с неопределенным значением, 3 443 вероятно доброкачественные, 278 доброкачественные и 694 конфликтного значения. Среди всех типов мутаций преобладают однонуклеотидные замены (n=108 34), однако большинство из них относятся к категории с неопределенным значением, вероятно доброкачественных и с конфликтной патогенностью, поскольку на уровне белка проявляются миссенс-мутации. В то же время выявлено 2 453 делеции, большинство из которых – патогенные.

Хотя в большинстве научных публикаций не было описано взаимосвязи специфических мутаций в гене NF1 с особенностями клинических проявлений НФ1 [2–4, 6], есть отдельные данные, утверждающие обратное. Так, трехнуклеотидная делеция без сдвига рамки считывания NF1:exon22:c.2970-2972del(p.Met990del) приводит к развитию НФ1 с более легким течением, без видимых нейрофибром (кожных или плексиформ-ных) [19]. Данная мутация позднее была иденти- фицирована в другом исследовании у больной НФ1 также с легким течением, без развития кожных и плексиформных нейрофибром, что позволяет предположить наличие гено-фенотипических корреляций [20].

Цель исследования – идентификация делеций в гене NF1 без сдвига рамки считывания у пациентов с НФ1 из Республики Башкортостан; характеристика особенностей клинической симптоматики НФ1 у данной группы пациентов.

Материал и методы

Для описания клинико-эпидемиологических особенностей НФ1 в регионе проведен анализ амбулаторных карт больных НФ1 из Республики Башкортостан, состоящих на учете у врача-генетика в ГБУЗ «Республиканский медикогенетический центр» с установленным диагнозом НФ1. Проанализировано 546 амбулаторных карт с использованием клинико-генеалогического метода для определения доли спорадических случаев наследования болезни от отца и от матери в семьях с НФ1. Также проведено объективное обследование 125 пациентов.

Для выявления внутригенных делеций без сдвига рамки считывания были взяты образцы крови у 26 пациентов, выделена ДНК и проведено секвенирование гена NF1 на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3500 («Applied Biosystems») по протоколу «Amersham Pharmacia Biotech» DY-Enamic^TM ET Terminator Cycle Sequencing Kit.

Для статистической обработки данных проведен анализ четырехпольных таблиц сопряженности на сайте Проведено сравнение особенностей клинических проявлений НФ1 у больных с выявленными «in-frame» делециями с общей группой больных НФ1 из Республики Башкортостан. У пациентов было взято добровольное информированное согласие на обследование в соответствии с протоколом. Описание и представление результатов статистического анализа соответствуют Руководству «Статистический анализ и методы» [21]. В соответствии с данным Руководством в статье использовались «Единые требования к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE). Использовались уровень значимости р и критерий χ2, указана цель анализа, приведена описательная статистика для каждого из анализируемых признаков, пороговая величина α-ошибки уровня значимости р = 0,001.

Результаты

В Республике Башкортостан зарегистрировано 546 больных НФ1 из 434 семей, что с учетом населения республики на 1 января 2025 г. (4 042 377 человек) составляет 1:7403,6. Выявлено 300 (55 %) спорадических случаев и 246 (45 %) наследованных от одного из родителей (установлено путем анализа амбулаторных карт и составления родословных). Распределение пациентов по этническому составу соответствует особенностям региона, соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:1 (52 % женщин и 48 % мужчин). Пигментные пятна определены у всех больных НФ1, у 325 пациентов (59,5 %) были обнаружены кожные или подкожные нейрофибромы, у 34 (6 %) – плексиформные нейрофибромы, у 80 (15 %) – когнитивные нарушения, MPNST описаны у 2 (0,37 %) больных НФ1.

У части пациентов определено поражение головного мозга, вызывающее у 20 (3,7 %) больных эпилепсию, у 23 (4 %) – гидроцефалию, у 28 (5 %) – кисту головного мозга, у 22 (4 %) – опухоли головного мозга, у 35 (6,4 %) – глиомы зрительных нервов. Сколиоз определен у 97 (18 %), низкий рост – у 75 (14 %), деформация грудной клетки – у 31 (5,7 %), псевдоартроз костей голеней – у 15 (3 %), дизморфизм лица – у 49 (9 %) пациентов.

В результате секвенирования 57 экзонов гена NF1 у больных НФ1 из Республики Башкортостан выявлены следующие «in-frame» делеции. Был проведен поиск патогенных вариантов – мутаций в экзонах гена NF1. В результате этого найдены описанные изменения в гене NF1, являющиеся причинами НФ1. Полученные данные не исключают наличия однонуклеотидных замен в интронах, которые не являются патогенными, поэтому не учитывались в качестве вероятных причин заболевания.

Гексануклеотидная делеция NF1 :exon21: c.2674_2679del:p.S892_K893del одновременно с наличием миссенс-мутации в том же экзоне: NF1:NM_000267.3:exon21:c.A2687G:p.D896G определена у женщины в возрасте 34 лет. Ранее в мировой научной литературе обе данные мутации у больных НФ1 не были описаны, отсутствуют они и в базе данных ClinVar. Несмотря на одновременное обнаружение двух мутаций в гене NF1 , у данной пациентки не выявлены видимые нейрофибромы и множественные светло-коричневые пятна на коже. У ее матери, 57 лет, со спорадическим случаем НФ1 (то есть вновь возникшим НФ1 в результате мутации в половой клетке одного из родителей), с теми же мутациями, определены CALM, диз-морфизм лица, аномалия Кимерли, дисплазия соединительной ткани с нестабильностью шейных позвонков, множественными подкожными нейрофибромами, которые стали появляться в 23 года после родов. Данная находка обнаружена впервые, и сведения о частоте ее встречаемости, согласно мировым базам данных, отсутствуют.

Трехнуклеотидная делеция NF1:exon27: с.3526_3528del:p.Arg1176del определена в двух неродственных семьях у 4 больных. В первой семье у мужчины, 63 лет (спорадический НФ1), определены множественные CALM и подкожные нейрофибромы. У его сына, 31 года, выявлены CALM, врожденная гидроцефалия, эпилепсия, без видимых нейрофибром (кожных или подкожных).

Таблица 1/table 1

Характеристика клинических проявлений НФ1 у больных из Республики Башкортостан с выявленными «in-frame» мутациями

Characteristics of clinical manifestations of nF1 in patients from the Republic of Bashkortostan with identified in-frame mutations

Пол (возраст) пациента/ наследование/ Patient's gender (age)/inheritance	Клинические проявления/Clinical manifestations	Название выявленной мутации/ Name of the identified mutation
Жен (34)/от матери/ Female (34)/from mother	CALM, низкий рост, деформация грудной клетки, когнитивные нарушения/ CALM, short stature, chest wall deformity, cognitive impairment	NF1:exon21:c.2674_2679del: p.S892_K893del + NF1:NM_000267.3:exon21:c. A2687G:p.D896G
Жен (57)/ спорадический/ Female (57)/sporadic	CALM, множественные нейрофибромы, дизморфизм лица, дисплазия соединительной ткани, аномалия Кимерли/ CALM, multiple neurofibromas, facial dysmorphism, connective tissue dysplasia, Kimerle anomaly
Муж (63)/ спорадический/ Male (63)/sporadic	CALM, множественные нейрофибромы/ CALM, multiple neurofibromas
Муж (31)/от отца/ Male (31)/from father	CALM, врожденная гидроцефалия, эпилепсия/ CALM, congenital hydrocephalus, epilepsy
Жен (69)/от матери/ Female (69)/from mother	CALM, множественные нейрофибромы/ CALM, multiple neurofibromas	NF1:exon27:с.3526_3528del: p.Arg1176del
Муж (40)/от матери/ Male (40)/from mother	CALM, множественные нейрофибромы, гидроцефалия, когнитивные нарушения, дизморфизм лица/ CALM, multiple neurofibromas, hydrocephalus, cognitive impairment, facial dysmorphism

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Мутация NF1:exon27:с.3526_3528del:p.Arg1176del идентифицирована в другой неродственной семье у женщины, 69 лет (наследование НФ1 от матери), с множественными светло-коричневыми пятнами на коже и множественными кожными и подкожными нейрофибромами. У ее сына, 40 лет, с наследова- нием НФ1 от матери с CALM ‒ множественные кожные и подкожные нейрофибромы, гидроцефалия, умеренные снижение интеллекта, дизморфизм лица, косоглазие. В табл. 1 обобщены данные о клинических признаках НФ1 у больных с делеция-ми в гене NF1 без сдвига рамки считывания.

Таблица 2/table 2

Клинические особенности нейрофиброматоза 1-го типа у больных из Республики Башкортостан в сравнении с мировыми данными

Clinical features of neurofibromatosis type 1 in patients from the Republic of Bashkortostan in comparison with global data

Клинические проявления/ Clinical manifestations	Частота у больных НФ1 из РБ (n=546)/ Frequency in patients with NF1 from the Republic of Bashkortostan (n=546)	Частота у больных НФ1 в
Клинические проявления/ Clinical manifestations		мире [1] (n=2 594 817)/ Prevalence rate in patients with NF1 worldwide [1] (n=2 594 817)	Критерий χ²; значение p при степени свободы 1/ χ² test; p-value at 1 degree of freedom
Нейрофибромы/Neurofibromas	325 (59,5 %)	2 568 869 (99 %) [7]	χ²=46,664; p<0,001
Плексиформные нейрофибромы/ Plexiform neurofibromas	34 (6 %)	1 297 408 (50 %) [7]	χ²=48,016; p<0,001
MPNST	2 (0,37 %)	337 326 (13 %) [11]	χ²=11,060; p<0,001
Глиомы зрительных нервов/Optic nerve gliomas	35 (6,4 %)	700 601 (27 %) [9]	χ²⁼16,004; p<0,001
Опухоли головного мозга/Brain tumors	22 (4 %)	259 481 (10 %) [9]	χ²⁼2,765; p=0,097
Киста головного мозга/Brain cyst	28 (5 %)	–	χ²=5,128; p=0,024
Эпилепсия/Epilepsy	20 (3,7 %)	210 180 (8,1 %) [10]	χ²=1,418; p=0,234
Гидроцефалия/Hydrocephalus	22 (4 %)	199 801 (7,7 %) [9]	χ²⁼1,418; p=0,234
Когнитивные нарушения/ Cognitive impairment	80 (15 %)	1 037 926 (40 %) [12]	χ²=15,674; p<0,001
Деформация грудной клетки/ Chest deformity	31 (5,7 %)	96 008 (3,7 %) [18]	χ²⁼0,116; p=0,734
Сколиоз/Scoliosis	97 (17,4 %)	690 221 (26,6 %) [13]	χ²=2,914; p=0,088
Низкий рост/Short stature	75 (13,8 %)	622 756 (24 %) [14]	χ²=3,25; p=0,072
Псевдоартроз/Pseudoarthrosis	15 (3 %)	129 741 (5 %) [7]	χ²=0,521; p=0,471
Дизморфизм лица/Facial dysmorphism	49 (9 %)	1 375 253 (53 %) [17]	χ²=39,841; p<0,001
Макроцефалия/Macrocephaly	28 (5 %)	648 704 (25 %) [16]	χ²=15,686; p<0,001
Примечание: таблица составлена авторами.
Note: created by the authors. Таблица 3/table 3 Сравнительная характеристика проявлений нейрофиброматоза 1-го типа у больных с «in frame» делециями с общей группой всех больных из РБ
Comparative characteristics of the manifestations of neurofibromatosis type 1 in patients with in-frame deletions with the general group of all patients from the Republic of Bashkortostan
Клинические проявления/ Clinical manifestations	Частота у больных с «in frame» делециями из РБ (n=6)/ Frequency in patients with in-frame deletions from Republic of Bashkortostan (n=6)	Частота у больных из РБ (n=546)/ Frequency in patients from the Republic of Bashkortostan (n=546)	Критерий χ² с поправкой Йейтса; значение p при степени свободы 1/ χ² test with Yates' correction; p-value at 1 degree of freedom
Нейрофибромы/Neurofibromas	4 (67 %)	325 (59,5 %)	χ²=0,004; p=0,950
Гидроцефалия/Hydrocephalus	2 (33 %)	23 (4 %)	χ²=5,879; p=0,016
Эпилепсия/Epilepsy	1 (17 %)	20 (3,7 %)	χ²=0,340; p=0,560
Дизморфизм лица/Facial dysmorphism	2 (33 %)	75 (14 %)	χ²=0,617; p=0,433
Деформация грудной клетки/Chest deformity 2 (33 %)		31 (5,7 %)	χ²=3,905; p=0,049
Когнитивные нарушения/Cognitive impairment 2 (33 %)		80 (15 %)	χ²=0,494; p=0,483

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Обсуждение

Характеристика особенностей НФ1 у больных из РБ свидетельствует о том, что по сравнению с мировыми данными в нашей республике значимо реже определяются нейрофибромы (кожные и подкожные), MPNST, глиомы зрительных нервов, интеллектуальный дефицит (табл. 2). Кроме того, нами идентифицированы кисты головного мозга у 5 % пациентов из РБ – в проанализированной литературе отсутствуют данные о частоте их встречаемости при НФ1. Другие характерные для НФ1 проявления у больных из РБ ‒ без значимых отличий от мировых данных [7, 9–14, 16–18].

Далее был проведен сравнительный анализ клинических проявлений НФ1 у больных в зависимости от наличия/отсутствия «in-frame» мутаций. Установлено, что у пациентов с «in-frame» мутациями не обнаружено плексиформных нейрофибром, глиом зрительных нервов, опухолей и кист головного мозга и сколиоза, по сравнению с общей группой больных НФ1 из РБ. Частота эпилепсии, дизморфизма лица, гидроцефалии и когнитивных нарушений в зависимости от наличия/отсутствия «in-frame» мутаций достоверно не отличалась (табл. 3). Для всех больных из РБ (n=546) генетический анализ не проводился, но диагноз НФ1 у всех больных был установлен (путем анализа амбулаторных карт) в соответствии с принятым NIH критерием постановки диагноза. Наиболее характерной для больных НФ1 из РБ с мутацией NF1:exon27:с.3526_3528del:p.Arg1176del оказалась гидроцефалия (у двух неродственных пациентов с НФ1).

Нами впервые обнаружены мутации NF1: c.2674_2679del:p.S892_K893del и NF1: с.3526_3528del:p.Arg1176del, которые не были ранее идентифицированы, что актуализирует данную работу. Обнаруженные гено-фенотипические корреляции больных НФ1 из РБ с этими мутациями свидетельствуют о влиянии делеции одной аминокислоты в гене на развитие более мягких клинических проявлений болезни, что было отражено в предшествующих публикациях в отношении других мутаций в гене NF1. Так, в исследовании из Великобритании у пациентов с «in-frame» делецией p.Met992del также описаны гено-фенотипические корреляции в виде стертого течения НФ1 с отсут- ствием нейрофибром (кожных или плексиформных [19]); единичные случаи когнитивного дефицита, деформация грудной клетки, низкий рост, сколиоз и макроцефалия отмечены у пациентов из США [22]. При исследовании пациентов с НФ1 из Турции с мутацией c.2970_2972delAAT:p.Met992del также определена стертая клиническая картина только с CALM, без нейрофибром [23]. Полученные данные о сходных клинических проявлениях НФ1 у пациентов из разных стран с мутацией в гене NF1 c.2970_2972delAAT:p.Met992del позволяют говорить о гено-фенотипических корреляциях при «in frame» мутациях. Нами впервые получены данные, расширяющие возможности диагностики НФ1, т.к. в других исследованиях не обнаружено мутаций, идентифицированных нами. Определение молекулярных механизмов развития НФ1 является основой для назначения патогенетической терапии при данном заболевании [24].