Анализ показателей выживаемости и оценка факторов прогноза у больных с метастазами рака почки в легкие

Рак почки, составляющий 5 % всех злокачественных новообразований, возникает из эпителиальной системы почечных канальцев и собирательных трубочек [1]. В последние годы наблюдается тенденция к постепенному росту заболеваемости, причем у мужчин она примерно в два раза выше, чем у женщин [1]. Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет до 90 % рака почки, являлся 6-м и 8-м наиболее распространенным раком среди американских мужчин и женщин в 2021 г. [2]. В основном ПКР представлен светлоклеточным, папиллярным и хромофобным подтипами [3, 4]. Показатели выживаемости при светлоклеточном ПКР составляют от 3 мес до 5 лет, 60 % этих пациентов умирают в

течение 1–2 лет после постановки диагноза [2, 5, 6]. Высокая васкуляризация опухоли почки может привести к местному прогрессированию и увеличить вероятность отдаленных метастазов [3]. J. Nishida et al. доказали, что усиление воспаления может вызвать нейтрофил-зависимое метастазирование в легкие у больных ПКР [5]. Легкие и кости являются наиболее частыми зонами метастазирования рака почки [7]. На момент постановки первичного диагноза у 18–40 % пациентов с ПКР уже развиваются метастазы в легкие [8], которые представляют собой множественные очаги с двусторонним поражением или одиночные очаги, которые чаще всего локализуются в нижних долях легкого. В качестве системной терапии метастатического ПКР

Таблица 1/table 1

Характеристика/Characteristics	Количество больных/Number of patients
Пол/Gender
Мужской/Male	485 (74 %)
Женский/Female	170 (26 %)
Возраст, лет/Age, years
18–44	31 (4,7 %)
45–59	277 (42,3 %)
60–74	299 (45,6 %)
≥75	48 (7,4 %)
Статус по шкале ECOG/ECOG status
0	35 (5,3 %)
1	266 (40,6 %)
2	232 (35,5 %)
3	122 (18,6 %)
Локализация первичной опухоли/Localization of the primary tumor
Справа/Right	322 (49,2 %)
Слева/Left	319 (48,7 %)
Двустороннее/Bilateral	14 (2,1 %)
Гистологический вариант/Histological type
Светлоклеточный рак/Clear-cell carcinoma	589 (89,9 %)
Несветлоклеточный рак/Non-clear-carcinoma	66 (10,1 %)
Степень дифференцировки/Differentiation grade
G1	115 (17,6 %)
G2	241 (36,8 %)
G3	299 (45,6 %)
Тип метастазов/Metastasis type
Метахронные/Metachronous	273 (41,7 %)
Синхронные/Synchronous	382 (58,3 %)
Количество метастазов/Number of metastases
Солитарные/Solitary	7 (1,1 %)
Единичные/Single	137 (20,9 %)
Множественные/Multiple	511 (78 %)
Прогноз по IMDC/IMDC prognosis
Благоприятный/Favorable	136 (20,8 %)
Промежуточный/Intermediate	241 (36,8 %)
Неблагоприятный/Poor	278 (42,4 %)
Метастазы/Metastases
Кости/Bones	197 (30,1 %)
Печень/Liver	92 (14,0 %)
Лимфатические узлы/Lymph nodes	236 (36,0 %)
Головной мозг/Brain	35 (5,3 %)
Предыдущая нефрэктомия/Prior nephrectomy	602 (91,9 %)
Лучевая терапия/Radiation therapy	70 (10,7 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Характеристика больных (n=655)

patient characteristics (n=655)

применяются различные препараты [9], однако показатели выживаемости при метастатическом ПКР (мПКР) составляли всего около 20 % [3].

Ранее были созданы клинические модели рака почки, примером которой является модель риска Международного консорциума базы данных по метастатическому раку почки (IMDC) [10], но в эру иммуноонкологических препаратов данная модель несколько устарела. В нашей работе проанализированы прогностические факторы и их влияние на показатели выживаемости у больных с метастазами рака почки в легкие.

Цель исследования – анализ влияния прогностических факторов на показатели общей выживаемости у больных с метастазами рака почки в легкие.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 655 пациентов с метастазами в легкие ПКР, которым проведено комбинированное лечение на базе Городской онкологической больницы № 62 г. Москвы и Городского онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга с 2006 по 2022 г. Из 655 больных 241 (36,8 %) пациент отнесен к группе промежуточного прогноза, 278 (42,4 %) – к группе неблагоприятного прогноза. Средний возраст больных составил 60,5 года (28–95 лет). Изучены клиникоморфологические факторы прогноза, влияющие на показатели выживаемости у больных с метастазами ПКР в легкие (табл. 1). Все пациенты получали системную противоопухолевую терапию.

Данные пациентов были консолидированы в виде электронных таблиц и анализировались с помощью программы Statistica 12 for Windows. Продолжительность жизни рассчитывали от даты диагноза до даты последнего наблюдения или смерти. Общую выживаемость (ОВ) оценивали по методу Каплана– Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста; для исключения факторов, не имеющих самостоятельной прогностической значимости, использовали регрессионный анализ Cox. Проводился анализ показателей ОВ у больных с метастазами ПКР в легкие в зависимости от пола, возраста, ECOG-статуса, локализации первичной опухоли и гистологического варианта, степени градации по Fuhrman, группы прогноза по IMDC, типа, количества и локализации метастазов, проведения нефрэктомии и метастазэктомии.

Результаты

Светлоклеточный почечно-клеточный рак выявлен у 589 (89 %) больных. Благоприятный, промежуточный и неблагоприятный прогноз имели 136 (20,8 %), 241 (36,8 %) и 278 (42,4 %) пациентов соответственно. Синхронные метастазы установлены у 273 (41,7 %) пациентов; солитарные, единичные и множественные метастазы выявлены у 7 (1,1 %), 137 (20,9 %) и 511 (78 %) больных соответственно.

Показатели 3- и 5-летней ОВ у больных с метастазами ПКР в легкие (n=655) составили 48 % [95 % ДИ 45–53 %] и 27 % [95 % ДИ 23–31 %] соответственно, при этом медиана ОВ составила 34,9 мес [95 % ДИ 30,4–37,4,] (рис. 1). При однофакторном анализе у больных с метастазами рака почки в легкие выявлено, что отрицательное влияние на показатели общей выживаемости оказывали статус по ECOG (p<0,001), гистологический подтип (p<0,001), степень дифференцировки опухоли по Fuhrman (p<0,001), тип и количество метастазов (p<0,001), метастазы в кости и печень (p<0,001), лимфатические узлы (p=0,001), прогноз по IMDC (p<0,001), проведение нефрэктомии и метастазэк-томии (p<0,001) (табл. 2, рис. 2–7).

Медиана ОВ при светлоклеточном и несветлоклеточном мПКР составила 36,8 [33–40,8, 95 %

Рис. 1. Общая выживаемость (ОВ) больных с метастазами ПКР в легких (n=655).

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Overall survival (OS) of patients with pulmonary metastases from RCC (n=655). Note: created by the authors

ДИ] и 16,3 [95 % ДИ 12–22,7] мес соответственно, а при G1, G2 и G3 – 71,2 [95 % ДИ 63,5–78,2], 38,6 [9 % ДИ 35,9–43,7] и 21,7 [95 % ДИ 18,6–26,3] мес соответственно.

Медиана ОВ при метахронных и синхронных метастазах ПКР составила 41,2 [95 % ДИ 36,3–47,4] и 26,9 [95 % ДИ 23,6–31,3] мес, при солитарных, единичных и множественных метастазах – 109,6 [95 % ДИ 77,6–NA], 61,8 [95 % ДИ 52,3–71,2] и 26,9 [95 % ДИ 23,7–29,8] мес соответственно. Медиана ОВ при ECOG 0, 1, 2, 3 составила 71,2 [95 % ДИ 56,8–109,1], 53 [95 % ДИ 46,3–60,7], 31.9 [95 % ДИ 28–36,4] и 9,7 [95 % ДИ 8,2–12] мес соответственно, при метастазах в кости и без них – 38,6 [95 % ДИ 36–43,5] и 23,4 [95 % ДИ 20,9–29,5] мес соответственно. Медиана ОВ при метастазах ПКР в печень и без них составила 36,3 [95 % ДИ 32,6–40,3] и 20,4 [95 % ДИ 13,1–30,9] мес, а при метастазах в лимфатические узлы и без них – 38,1 [95 % ДИ 34,3–43,2] и 26,9 [95 % ДИ 22,3–31,9] мес соответственно. Медиана ОВ при благоприятном, промежуточном и неблагоприятном прогнозе составила 69,8 [95 % ДИ 62,7–81,4, 95 % ДИ], 40,1 [95 % ДИ 36,8–46,3, 95 % CI] и 18,6 [95 % ДИ 15,9–22,3] мес. Медиана ОВ при выполнении нефрэктомии и без нее составила 36,7 [95 % ДИ 32,9–40,8] и 11 [95 % ДИ 8,2–22,7] мес соответственно, при проведении или отсутствии метастазэктомии – 43 [95 % ДИ 35,7–63,7] и 31,9 [95 % ДИ 28,3–36,4] мес соответственно.

При многофакторном анализе ECOG-статус [HR=3,66 (95 % ДИ 2,10–6,39], гистологический подтип [HR=1,49 (95 % ДИ 1,10–2,01], степень дифференцировки опухоли по Fuhrman [HR=1,54 (95 % ДИ 1,13–2,09], количество метастазов [HR=3,63 (95 % ДИ 1,44–9,16], прогноз по IMDC [HR=2,27 (95 % ДИ 1,63–3,17], а также проведение нефрэктомии [HR=1,87 (95 % ДИ 1,29–2,70] и метастазэктомии [HR=0,69 (95 % ДИ 0,53–0,88] были дополнительными факторами, оказывающими независимое отрицательное влияние на

Рис. 2. Общая выживаемость у пациентов с метастазами ПКР в легких в зависимости от гистологического подтипа (а) и дифференцировки опухоли по Fuhrman (б) (n=655). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Overall survival in patients with pulmonary metastases from RCC depending on histologic subtype (a) and Fuhrman tumor differentiation (b) (n=655). Note: created by the authors

Рис. 3. Общая выживаемость больных с легочными метастазами ПКР (n=655) в зависимости от типа (а) и количества метастазов (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Overall survival of patients with pulmonary metastases from RCC (n=655) according to type (a) number of metastases (b). Note: created by the authors

Рис. 4. Общая выживаемость больных с легочными метастазами ПКР (n=655) в зависимости от ECOG-статуса (а), с метастазами в кости и без них (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. Overall survival of patients with pulmonary metastases from RCC (n=655) depending on ECOG status (a), with and without bone metastases (b). Note: created by the authors

Рис. 5. Общая выживаемость больных с легочными метастазами ПКР (n=655) c метастазами в печень и без них (а), с метастазами в лимфатические узлы и без них (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 5. Overall survival of patients with pulmonary metastases from RCC (n=655) with and without liver metastases (a), with and without lymph node metastases (b). Note: created by the authors

Рис. 6. Общая выживаемость больных с легочными метастазами ПКР (n=655)

в зависимости от прогноза по IMDC.

Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 6. Overall survival of patients with pulmonary metastases from RCC (n=655) according to IMDC prognosis. Note: created by the authors

Рис. 7. Общая выживаемость больных с легочными метастазами ПКР (n=655) при нефрэктомии и без нее (а) и метастазэктомии и без нее (б). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 7. Overall survival of patients with pulmonary metastases from RCC (n=655) with and without nephrectomy (a) and with and without metastasectomy (b). Note: created by the authors

Таблица 2/table 2

Факторы прогноза общей выживаемости больных с метастазами ПКР в легких (n=655) (однофакторный и многофакторный анализ)*

prognostic factors for overall survival in patients with lungs metastases of Rcc (n=655) (univariative and multivariative tests)*

Фактор/Factor	Количество больных/ Number of patients	Отношение рисков (95 % ДИ)/ Hazard rario (95 % CI) Однофакторный анализ/ Многофакторный анализ/ Univariate test               Multivariate test
Статус по шкале ECOG/ECOG status
0	35 (5,3 %)	–	–
1	266 (40,6 %)	1,38 (0,86–2,22, p=0,181)	1,14 (0,69–1,87, p=0,610)
2	232 (35,5 %)	2,67 (1,66–4,30, p<0,001)	1,67 (1,01–2,78, p=0,045)
3	122 (18,6 %)	10,23 (6,22–16,81, p<0,001)	3,66 (2,10–6,39, p<0,001)
Гистологический вариант/Histological type
Светлоклеточный рак/Clear-cell carcinoma	589 (89,9 %)	–	–
Несветлоклеточный рак/ Non-clear–carcinoma	66 (10,1 %)	2,27 (1,73–2,98, p<0,001)	1,49 (1,10–2,01, p=0,009)

Степень дифференцировки/Differentiation grade
G1	115 (17,6 %)	–	–
G2	241 (36,8 %)	1,88 (1,45–2,43, p<0,001)	1,42 (1,06–1,90, p=0,020)
G3	299 (45,6 %)	3,19 (2,48 – 4,10, p<0,001)	1,54 (1,13 – 2,09, p=0,006)
Тип метастазов/Metastasis type
Метахронные/Metachronous	273 (41,7 %)	–	–
Синхронные/Synchronous	382 (58,3 %)	0,65 (0,54 – 0,77, p<0,001 )	1,24 (0,99–1,55, p=0,057)
Количество метастазов/Number of metastases
Солитарные/Solitary	7 (1,1 %)	–	–
Единичные/Single	137 (20,9 %)	2,21 (0,90–5,43, p=0,084)	2,45 (0,98–6,13, p=0,055)
Множественные/Multiple	511 (78 %)	5,21 (2,14 – 12,70, p<0,001)	3,63 (1,44 – 9,16, p=0,006)
Метастазы в кости/Bones metastases
Нет/Absent	458 (69,9 %)	–	–
Есть/Present	197 (30,1 %)	1,53 (1,27 – 1,85, p<0,001)	1,00 (0,78–1,28, p=0,975)
Метастазы в печень/Liver metastases
Нет/Absent	563 (86,0 %)	–	–
Есть/Present	92 (14,0 %)	1,57 (1,22 – 2,01, p<0,001)	0,88 (0,64–1,23, p=0,459)
Метастазы в лимфатические узлы/Lymph nodes metastases
Нет/Absent	419 (64,0 %)	–	–
Есть/Present	236 (36,0 %)	1,37 (1,14 – 1,64, p=0,001)	1,02 (0,83–1,25, p=0,833)
Прогноз по IMDC/IMDC prognosis
Благоприятный/Favorable	136 (20,8 %)	–	–
Промежуточный/Intermediate	241 (36,8 %)	1,93 (1,50–2,49, p<0,001)	1,40 (1,05–1,87, p=0,023)
Неблагоприятный/Poor	278 (42,4 %)	4,65 (3,62 – 5,97, p<0,001)	2,27 (1,63 – 3,17, p<0,001)
Нефрэктомия/Prior nephrectomy
Да/Yes	602 (91,9 %)	–	–
Нет/No	53 (8,1 %)	2,89 (2,10 – 3,98, p<0,001)	1,87 (1,29 – 2,70, p=0,001)
Метастазэктомия/ Metastasectomy
Да/Yes	528 (80,6 %)	–	–
Нет/No	127 (19,4 %)	2,89 (2,10 – 3,98, p<0,001)	1,87 (1,29 – 2,70, p=0,001)

Примечания: * – в таблице приведены только факторы, демонстрирующие прогностическую значимость; таблица составлена авторами.

Notes: * – the table only presents factors with prognostic significance; created by the authors.

показатели ОВ у пациентов с метастазами ПКР в легких (табл. 2).

Обсуждение

Легкие являются наиболее распространенной локализацией метастатического поражения у больных ПКР [4]. Ранняя диагностика метастазов может улучшить эффективность системной терапии и увеличить показатели выживаемости. Наше исследование продемонстрировало, что органные метастазы являются важными факторами, влияющими на ОВ, у 511 (78,0 %) пациентов имелись множественные метастазы. По данным W. Xi et al., метастазы ПКР в двух и более органах наблюдались в 33 % случаев [11]. J. Xue et al. также показали, что 8,76 % пациентов со светлоклеточным ПКР имели отдаленные метастазы на момент постановки диагноза, а у 35 % больных с мПКР были множественные метастазы [4]. По нашим данным, у 273 (41,7 %) больных выявлены синхронные метастазы ПКР. Кроме того, в предыдущих исследованиях также сообщалось об органных метастазах как о предрасполагающих факторах прогноза у пациентов с мПКР. В работе C. Xu et al. [12] костные метастазы, метастазы в печень и головной мозг были важными прогностическими предикторами метастазов в легких при раке почки, что подтверждается данными нашего исследования. В нашей работе только при однофакторном анализе выявлено влияние метастазов в кости, печень и лимфатические узлы на показатели ОВ у больных с ПКР (p<0,001). Также, по нашим данным, степень дифференцировки опухоли по Fuhrman оказывала значимое влияние при одно- и многофакторном анализе на показатели выживаемости у больных мПКР (p<0,001 и р=0,006). Эти прогностические факторы были важными предикторами и при других локализациях метастазов рака почки [1, 4]. Размер первичной опухоли [13], а также псевдокапсула были независимыми предикторами показателей ОВ при мПКР [14]. В нашей работе мы не изучали данные характеристики опухолевого процесса. Важное значение для инвазии и метастазирования имеет также васкуляризация опухоли [15]. Многофакторный анализ, проведенный Z. Lu et al., показал, что гистологический вариант, стадия T и N, раса, наличие нефрэктомии, локализация метастазов и размер опухоли были независимыми факторами риска развития метастазов в легких [16]. В нашей работе при многофакторном анализе гистотип опухоли (p=0,009), количество