Анализ продуктов реакции окисления 2-метил-(4s)-изопропил-2-оксазолина методом ESI-TOF

В последнее десятилетие большое внимание уделяется стереоселективным синтезам на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. Из известных к настоящему времени 1,3-диполей в стереоселективных синтезах наиболее часто используются хиральные нитроны, в том числе циклические, исключающие E / Z изомеризацию [1–3].

Одним из подходов к синтезу нитронов является окисление иминов, при котором возможны два конкурентных процесса — окисление CN π-связи с образованием оксазиридина и окисление неподе-ленной пары атома азота, в этом случае образуется нитрон [4, 5]. Было показано, что при использовании в качестве окислителя комплекса перекиси водорода с мочевиной в присутствии каталитических количеств метилренийтриоксида окисление иминов проходит селективно по неподеленной паре азота; метод был использован для получения хиральных нитронов из соответствующих циклических иминов — пирролинов и имидазолинов [5, 6].

Окисление 2-оксазолинов м- хлорнадбензойной кислотой приводит к образованию оксазиридинов [7] и сопровождается побочными процессами раскрытия цикла [8]. Было решено исследовать возможность применения окислительной системы (мочевина—перекись водорода) в присутствии ме-тилренийтриоксида для селективного окисления 2-оксазолинов с целью получения хиральных ок-сазолин-N-оксидов. Этот метод является удобным и простым в исполнении, однако нет сведений по окислению в данной системе 2-оксазолинов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В качестве исходных соединений были выбраны 2-метил и 2-п-этоксифенилзамещенные оксазолины, полученные по схеме рис. 1, где а) R = Me либо б) R = 4-EtOC6H4. Окисление оксазолинов проводили в метаноле при комнатной температуре с использованием 4-кратного избытка перекиси мочевины в присутствии 5-мольных процентов MeReO3 [6].

Масс-спектрометрический анализ проводили с помощью масс-спектрометра МХ-5310 (ИАнП РАН) с источником ионизации "электроспрей" (ESI) и времяпролетным масс-анализатором (TOF) в режиме детектирования положительных ионов с использованием рефлектрона. Калибровку масс-спектрометра проводили по сигналам, принадлежащим резерпину (МН+ = 609.2806 Да) и его фрагменту (М+ = 195.0657 Да). Образец растворяли в 50 %-м ацетонитриле с 2 %-й уксусной кислотой до конечной концентрации вещества в пробе 10–5моль/л в пересчете на исходные соединения. Объем пробы составлял 50 мкл, скорость подачи растворителя — 5 мкл/мин. Управление настройками и регистрацию масс-спектров проводили с помощью программы TOF control. Масс-спектры записывали с помощью программы TOF+ и обрабатывали при помощи программного обеспечения TOF explorer v. 0.2. Точная моноизотопная масса и форма изотопного распределения вычислялись при помощи программы MassPro (программные продукты разработаны в Лаборатории биомедицинской масс-спектрометрии ИАнП РАН [9, 10])

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Опыты по окислению при ТСХ - мониторинге реакций показали, что оксазолин (рис. 1, R — (б)) с 4-этоксифенильным заместителем во втором положении оксазолинового цикла в данных условиях в реакцию не вступает. В случае 2-метил-замещенного оксазолина (рис. 1, R — (а)) было

/- Pr

EtOH, SOCl2, -10 oC, 20 часов

EtO          HO   NH₂

NH

R * HCl    СH₂Cl₂, 2 дня

Рис. 1. Общая схема получения 2-метил и 2- п -этоксифенилзамещенных оксазолинов.

Me            (а),

R =                  ^,

4-EtOC6H4 (б)

/- Pr

H

H2NCONH2 * H2O2

MeReO3

Me

Рис. 2. Схема образования основного продукта реакции окисления оксазолина (рис. 1, R — (а)) — производного ацетамида

Рис. 3. Масс-спектр продуктов реакции.

(* — неидентифициро-ванные сигналы)

обнаружено , что уже через час в реакции образуется сложная смесь продуктов, причем основным является соединение, более полярное по сравнению с исходным оксазолином. В ПМР-спектре смеси сигналы протонов основного продукта имели близкие к исходному соединению хим. сдвиги. Однако образования продуктов циклоприсоединения в тестовых реакциях с малеиновым ангидридом не наблюдалось.

Анализ масс-спектрометрических данных позволил установить, что вместо ожидаемого окса-золин-N-оксида основным продуктом реакции окисления оксазолина является производное ацетамида (рис. 1, R — (а); рис. 2).

В масс-спектре был обнаружен интенсивный сигнал с массовым числом 146.13 Да, что отвечает теоретически рассчитанному для ацетамида значению MH+ = 146.12 Да. Кроме того, в спектре был обнаружен пик с массовым числом 291.27 Да, отвечающий димерному ассоциату амида 2MH+ = 291.27 Да. Интересно отметить, что в условиях анализа в присутствии кислоты димер подвергается дегидратации с образованием иона, имеющего в спектре наибольшую интенсивность. Наблюдаемое в спектре значение массового числа для этого иона 273.24 Да также хорошо совпадает с рассчитанным значением 273.22 Да (рис. 3).

Данный вывод подтверждается также ЯМР- и ИК-спектральными данными. В ПМР-спектре наряду с характерными сигналами протонов, связанных с углеродными атомами: 0.94 (д, J 8 Гц, 3H, СН 3 ), 0.96 (д, J 8 Гц, 3H, СН 3 ), 1.81–1.88 (м, 1H, СН), 2.04 (c, 3H, СН 3 ), 3.60–3.70 (м, 3H) — наблюдались сигналы при 5.61 (ушир. с, 1Н, OH) и 6.39 (д, J 8 Гц, 1H, NH). В спектрах С¹³ сигнал при 170.9 м.д. соответствует атому карбонильному углерода, значение химического сдвига характерно для амидов. В ИК-спектре были найдены полосы поглощения: 3550 с (O-H), 3300 c (N-H), 1750 (C=O). Известно, что оксазиридины в присутствии кислот Льюиса могут раскрываться с образованием амидов [11]. На основании этого можно предположить, что в данном случае окисление протекает через промежуточное образование оксазири-дина.

Таким образом, использование масс-спектрометрического анализа в сочетании с ЯМР- и ИК-спектральными методами позволило установить, что основным продуктом взаимодействия 2-метил-(4S)-изопропил-2-оксазолина с комплексом перекиси водорода—мочевины в присутствии MeReO 3 является (2-гидрокси-1-изопропил) этилацетамид.