Анализ риска смерти от ишемической болезни сердца ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, работников атомной промышленности

В последнее время возник интерес к вопросам влияния ионизирующего излучения на заболеваемость и смертность от неонкологической соматической патологии. Причина – появление множества клинических доказательств повреждающего воздействия радиации на сердечнососудистую систему.

Вместе с тем, на базе данных когорты лиц, переживших атомную бомбардировку в Японии (LSS), показано, что в анализе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ни для одной дозовой страты из категории общей дозы не было предъявлено статистически значимого значения риска относительно контрольного контингента (менее 0,2 Гр) и даже добавление дополнительных корректирующих факторов не изменило этот результат [1]. Оценки избыточного относительного риска на Гр (ERR/Gy) соответствовали уровню, не превышающему риск. С другой стороны, результаты, как правило, были слишком неточными, чтобы судить, варьировались ли относительные риски в зависимости от возраста. При этом необходимо помнить, что эти исследования проводились с использованием данных о дозах облучения, полученных от взрыва атомной бомбы, и в отсутствие при расчётах риска доз от других видов облучения (медицинского, природного).

Самая полная информация о здоровье ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС представлена в базе НРЭР. Статистически значимая связь заболеваемости кардиоваскулярными заболеваниями с дозой выявлена на уровне ИОР/Гр=0,47, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,31; 0,63; p<0,001. Вместе с тем, для субкогорты ликвидаторов, принимавших участие в работах на ЧАЭС длительностью менее 6 недель, риск составил (ИОР/Гр) 0,80, 95% ДИ 0,53; 1,08 [2]. Как правило, дозовый риск смертности при этом значительно ниже и по данным M. Gillies составляет 0,18; 90% ДИ 0,004; 0,36; однако это случай хронического облучения [3]. Подробный анализ смертности именно от ишемической болезни, включая инфаркт миокарда, представил коллектив английских авторов Центра радиационной, химической и экологической безопасности [4] (табл. 1).

Таблица 1

Оценка ИОР/Зв по различным дозовым стратам для смертности от ишемической болезни и её подтипов

Код болезни МКБ-10	Все дозы	< 400 мЗв	< 200 мЗв	< 100 мЗв	< 50 мЗв
I20-I25.9	0,32 0,04; 0,61	0,7 0,27; 1,16	0,64 -0,02; 1,34	0,19 -0,89; 1,34	-1,4 -3,36; 0,67
I21	0,54	1	1,31	0,77	-1,05
	0,16; 0,95	0,43; 1,63	0,42; 2,28	-0,64; 2,30	-3,56; 1,65

Обращает на себя внимание снижение коэффициента риска с уменьшением дозы. Для дозового интервала до 50 мЗв имеет место эффект гормезиса.

По данным украинских исследователей начало ишемической болезни сердца (ИБС) у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС наступало раньше – в 55,9 лет против 59,8 лет в контрольной группе [5]. Также показано, что у лиц, принимавших участие в ликвидации аварии на ЧАЭС, в возрасте от 40 лет и старше на момент аварии облучение в малых дозах вызывало развитие ИБС. Уровень смертности у этих лиц с более высокими дозами облучения был достоверно выше (р<0,05), чем у лиц с более низкими дозами облучения. Основными причинами смертности от болезней системы кровообращения в исследуемых когортах являлись ИБС, цереброваскулярные болезни, артериальная гипертензия, болезни артерий, артериол и капилляров [6, 7].

Представляют интерес оценки, полученные по данным национальных регистров рабочих, занятых в сфере ядерной энергетики, а также шахтёров, занятых на производстве добычи урановой руды (Германия). Оценки ИОР/Гр для смертности от ССЗ по данным NRRW (Англия) и их немецких коллег не отличаются значимо от нуля, что также корреспондируется с данными Т.В. Азизовой по когорте рабочих ПО «Маяк» [8-12].

M.P. Little представил результаты оценки ИОР/Зв на данных когорты LSS для смертности от ССЗ, которые составили 0,17 [13]. Анализ данных IARC исследования смертности рабочих ядерного цикла 15 стран позволил ему получить более низкие оценки для заболеваемости от отдельных нозологий (ИБС, гипертоническая болезнь, инфаркты, эмболии), которые в целом были близки к нулю. Его анализ данных заболеваемости ликвидаторов чернобыльской аварии дал следующие результаты для ИОР/Зв: гипертоническая болезнь – 0,26; ишемическая болезнь сердца – 0,41; другие патологии сердечно-сосудистой системы – 0,26; за исключением последнего, первые два коэффициента достоверно отличаются от нуля. В работе по метанализу данных, представленных исследователями многих стран [14], получено значение ИОР/Зв для смерти от ишемической болезни величиной 0,10.

Основательная работа по анализу данных смертности работников ядерного цикла, обобщившая многие результаты, была проведена коллективом Е. Кардис с соавт. [15]. Риск смерти от всех болезней, исключая онкологические заболевания, составил 0,24 на Зв, для болезней сердечно-сосудистой системы 0,09 на Зв. Для обоих коэффициентов ДИ включает ноль.

К сожалению, представленные выше исследования были сделаны с использованием данных о дозах одного вида облучения, следовательно, результаты не могут быть надёжными. Поэтому является актуальным проведение исследований оценки риска возникновения радиационно-индуцированных заболеваний или смерти от них с использованием суммарных доз облучения.

Материалы и методы

В работе использованы данные о когорте лиц, участвовавших в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, работников предприятий и организаций атомной промышленности России. В анализ включена информация о ликвидаторах мужчинах, состоящих на учёте в Отраслевом регистре лиц, подвергшихся воздействию радиации в результате аварии на Чернобыльской АЭС и имеющих данные о инструментально измеренных, верифицированных дозах внешнего облучения (12663 человека), таким образом, информация о дозах внешнего облучения получена из Отраслевого регистра. Средний возраст ликвидаторов на момент участия в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС составил 36,6 года, 80% ликвидаторов находились в возрастной группе 30-40 лет, средний достигнутый возраст - 64,4 года. Средний достигнутый возраст для субкогорты имеющих профессиональное облучение составляет 63,6 года.

Согласно Санитарным правилам СП 2.6.1.758-99 «Суммарная доза от всех видов облучения используется для оценки радиационной обстановки и ожидаемых медицинских последствий, а также для обоснования защитных мероприятий и оценки их эффективности». В настоящее время в связи с тем, что ни один медико-дозиметрический регистр не соответствует этим требованиям, отсутствует возможность проведения корректных исследований по оценке риска возникновения радиационно-индуцированных заболеваний при малых дозах облучения на существующих регистрах как в стране, так и за рубежом, а получаемые результаты можно рассматривать как предварительные [16].

Концерн «Росэнергоатом» предоставил ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России данные о дозах профессионального облучения работников основного производства 10 АЭС, состоящих на индивидуальном дозиметрическом контроле (ИДК), участвовавших в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В разработку включены данные о дозах профессионального облучения работников Балаковской, Белоярской, Билибинской, Калининской, Кольской, Курской, Ленинградской, Нововоронежской, Ростовской и Смоленской АЭС. Кроме того, данные о профессиональных дозах облучения были получены от учреждений здравоохранения ФМБА России на работников предприятий и организаций атомной промышленности России, состоящих на ИДК. Дозы профессионального облучения были представлены по годам работы с источниками ионизирующего излучения (ИИИ) от начала работы на АЭС и по 2015 г. Рассчитаны кумулятивные дозы, которые были привязаны к участникам ликвидации аварии, включённым в Отраслевой регистр. Следует отметить, что все дозы профессионального облучения относятся только к дозам внешнего облучения от гамма-источников.

Данные о дозах внешнего облучения ликвидаторов различных годов пребывания в 30-км зоне ЧАЭС представлены в табл. 2.

Таблица 2

Обеспеченность ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС данными о дозах внешнего облучения (мужчины и женщины)

Годы въезда	Количество ликвидаторов	Из них есть доза		Средняя доза, мЗв
		число лиц	%
1986-1990	18450	12698	68,8	55,3
1986	10790	7276	67,4	74,8
1987	4738	3365	71,0	33,1
1988	1868	1389	74,4	25,7
1989	798	571	71,6	16,8
1990	266	97	36,5	11,9

В табл. 3 представлены некоторые характеристики обобщённой базы данных Регистра по пяти дозовым группам, как доз, полученных при ликвидации аварии на ЧАЭС, так и суммарным. Группы формировались из расчёта примерно равного количества лиц и с учётом полученных доз облучения.

Таблица 3

Обеспеченность ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС данными о дозах внешнего облучения (мужчины)

Дозовая группа (ЧАЭС)	Число ликвидаторов	Средняя доза, мЗв	Дозовая группа (проф.)	Число ликвидаторов	Средняя доза, мЗв
0,1-4,9	2864	2,2	0,1-5,9	2922	2,6
5,0-12,9	2237	7,9	6,0-16,7	2222	10,3
13,0-35,1	2490	21,7	17,0-48,8	2468	30,4
36,0-98,8	2516	62,3	49,0-120,5	2482	80,3
99,0-1478,5	2556	181,8	121-1985,6	2569	228,4
0,1-1478,5	12663	55,3	0,1-1985,6	12663	70,5

В структуре суммарных доз, полученных ликвидаторами последствий аварии на ЧАЭС при работе в 30-км зоне и в процессе профессиональной деятельности, 48% составляют дозы до 100 мЗв, 6% ликвидаторов имеют дозы, превышающие 500 мЗв.

В табл. 4 представлена информация о средних, минимальных и максимальных дозах внешнего облучения, полученных ими в различных местах работы.

Таблица 4

Распределение доз облучения в зависимости от места работы

Место получения дозы	Средняя доза, мЗв	Минимальная доза, мЗв	Максимальная доза, мЗв
ЧАЭС	55,2	0,1	1478,5
Предприятия Госкорпорации «Росатом»	180,8	0,1	1985,6
Взвешенная сумма доз	70,5	0,2	1847,72

Коллективная доза внешнего облучения, полученная ликвидаторами последствий аварии на ЧАЭС при работе в 30-км зоне, составила 700526,2 мЗв, полученная этими же лицами в процессе своей профессиональной деятельности – 197675,289 мЗв.

Связь уровня доз профессионального облучения с дозой, полученной при работе по ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, не подтвердилась. Можно было бы предположить, что лица, имеющие опыт работ в условиях радиационного воздействия, были задействованы на более «опасных» участках при ликвидации последствий аварии.

В работе рассчитывался 95% ДИ показателей. Числовые характеристики повозрастной смертности от ИБС представлены в табл. 5.

Таблица 5

Смертность ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС от ишемической болезни сердца по возрастным группам за 1990-2015 гг. (на 1000)

Возрастная группа (лет)	Ишемическая болезнь сердца (МКБ-10: I20-I25.9)
40-49	1,43
50-59	3,83
60-69	7,92
70+	14,17
40-70+	3,84

Для оценок риска по данным, объединённым в возрастные группы (по 10-летним возрастным интервалам), 5-летние циклы исследования (1995-2015 гг.), а также в дозовые страты (табл. 3), был использован пакет прикладных статистических программ EPICURE (модуль AMFIT) [17], широко применяемых в современной радиационно-эпидемиологической практике. В этом пакете реализована в целом методика оценки радиационных рисков. Программа AMFIT является признанным стандартом для проведения радиационно-эпидемиологических исследований. Оценки радиационного риска среди персонала предприятий и организаций атомной промышленности России были выполнены с использованием этой программы. Модель избыточного относительного риска в общем виде представлена как:

X d = Л о • ( 1 + в • d ) ,                                                            (1)

где A _d - показатель смертности МКБ-10: I20-I25.9; A ₀ - показатель спонтанной смертности; в - избыточный относительный риск; d - доза облучения.

Стратификация проводилась по следующим возрастным группам: <29 лет, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, 70 и более лет.

Функция правдоподобия строится, исходя из предположения, что число случаев смертности являются независимыми пуассоновскими случайными величинами.

Результаты

В табл. 6 представлены данные по отношению факторов для различных переменных текущего анализа.

Таблица 6

Количество зарегистрированных лиц и случаев смерти от ишемической болезни сердца

Код диагноза МКБ-10	Даты рождения	Статус	Фактор: доза ЧАЭС, мЗв	Фактор: доза ЧАЭС + проф., мЗв
I20-I25.9	Все	Случаи	62	86
	Все	Здоровые	55	70
Отношение факторов (r)			1,12	1,22

Как следует из табл. 6, смертность от класса болезней ИБС характеризуется наличием дозового ответа.

Для расчётов относительного радиационного риска (ОР) смертности от ИБС у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС по программе AMFIT данные были разделены на 5 дозовых групп соответственно для доз, полученных в результате ликвидации аварии на ЧАЭС и по суммарной дозе (табл. 7, 8). ОР рассчитывается так: первая дозовая группа принимается за контроль, для остальных групп рассчитывается коэффициент отношения.

Таблица 7 Значения стратифицированных показателей смертности от ишемической болезни сердца (на 1000) и ОР для ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, мужчин – работников предприятий и организаций атомной промышленности России (дозы ЧАЭС)

Дозовая группа (ЧАЭС), мЗв	Число умерших I20-I25.9	Показатель смертности (на 1000) I20-I25.9	ОР	Средний возраст умерших
0,1-4,9	144	3,75	1	61,2
5,0-12,9	109	3,68	0,98	59,5
13,0-35,1	120	3,59	0,96	59,3
36,0-98,8	130	4,01	1,07	59,8
99,0-1478,5	140	4,15	1,14	59,5
0,1-1478,5	643	3,83		60,02

Таблица 8

Значения стратифицированных показателей смертности от ишемической болезни сердца (на 1000) и ОР для ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, мужчин – работников предприятий и организаций атомной промышленности России (дозы ЧАЭС + профессиональные)

Дозовая группа, мЗв	Число умерших I20-I25.9	Показатель смертности (на 1000) I20-I25.9	ОР	Средний возраст умерших
0,1-5,9	141	3,79	1	61
6,0-16,7	106	3,8	1	59,5
17,0-48,8	127	3,96	1,04	60,4
49,0-120,5	117	3,55	0,94	58,9
121-1985,6	152	4,08	1,08	60
0,1-1985,6	643	3,83		60,02

ОР в табл. 7 и 8 рассчитан как отношение интенсивностей смертности в дозовых стратах. По нашему мнению, в условиях практически одинакового среднего возраста умерших, стандартизация показателя по возрасту не требуется.

Для оценки достоверности ОР использована формула 2:

log RR (SE) = √(1 /r 1 + 1 /r 2 - 1 /N 1 - 1 /N 2) , (2)

где r1 , r2 , N1 , N2 – соответственно число случаев в контроле и текущей страте, число человеко-лет в контроле и текущей страте.

В связи с малыми значениями ОР все значения точечных рисков достоверно не превышают 1, что не даёт возможности для параллельных сравнений. Вместе с тем, согласно данным табл. 7, 8 значения ОР для смертности от ИБС, несмотря на столь малые дозы, имеют некоторую тенденцию к росту (дозы ЧАЭС).

Однако нельзя не учитывать того факта, что клинические и лабораторные исследования предоставляют доказательства, дополняющие результаты эпидемиологического анализа смертности, когда эта доза облучения связана с частотой ССЗ. Также имеются доказательства стой- ких радиационных дисбалансов в иммунной системе выживших [18] и субклиническое воспаление [19], которые могут относиться к механизмам радиационного воздействия на широкий спектр нераковых заболеваний. Таким образом, эти результаты подчёркивают необходимость дополнительных исследований, которые могут помочь выявить или опровергнуть возможные механизмы радиационного воздействия на нераковые заболевания.

Результаты оценки радиационных рисков с использованием программы AMFIT для различных дозовых нагрузок приведены в табл. 9, 10. Избыточный относительный риск имеет место как для случая учёта только доз, полученных в Чернобыле, так и для случая суммарных доз.

Таблица 9

Оценки радиационных рисков смертности от ишемической болезни сердца с использованием программы AMFIT для различных возрастных групп и дозовых нагрузок (ИОР/Зв)

Возрастной интервал/доза	ИОР/Зв	95% ДИ
40-49 лет ЧАЭС доза	-0,36	-2,96; 2,23
ЧАЭС + профдоза	0,56	-1,02; 2,16
50-59 лет ЧАЭС доза	1,68	0,61; 2,76
ЧАЭС + профдоза	0,68	-0,22; 1,59
60-69 лет ЧАЭС доза	0,14	-1,43; 1,72
ЧАЭС + профдоза	0,09	-0,91; 1,10
70 лет и выше ЧАЭС доза	0,75	-1,21; 2,73
ЧАЭС + профдоза	0,81	-0,19; 2,82

Таблица 10

Оценки радиационных рисков смертности от ишемической болезни сердца с использованием программы AMFIT для различных дозовых нагрузок (ИОР/Зв)

Тип дозы	ИОР/Зв	95% ДИ
ЧАЭС доза ЧАЭС + профдоза	0,7 0,46	0,05; 1,6 -0,007; 1,04

Следует подчеркнуть достоверность ИОР/Зв для случая дозовых нагрузок, полученных в результате работ по ликвидации аварии на ЧАЭС.

Случай равномерного расширения дозового диапазона – добавление доз профессионального облучения в каждой страте приводит к сдвигу линии регрессии рисковой кривой вправо по оси дозовых величин. В задаче с эмпирическим контролем это автоматически приводит к снижению избыточного риска. В случае неравномерного добавления дозовых нагрузок по стратам – увеличение доз за счёт профессионального облучения только для 1327 человек из 12663 – «рисковый» ответ может быть парадоксальным. В данном исследовании добавленный риск на единицу дозы снижается с 0,7 до 0,46.

Касательно российских ликвидаторов, существует точка зрения, что низкая зависимость популяционных рисков соматических заболеваний от величины дозы радиации, полученной при ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, возможно, связана с ошибочной оценкой дозы радиационного воздействия, полученной ликвидаторами, а также из-за функциональной нестабильности изменения диагностических показателей во времени [20, 21]. По данным РГМДР, избы- точный относительный риск на Зв (ИОР/Зв) ССЗ имеет величину 0,4 (достоверно отличен от нуля), а для смертности от ССЗ составляет 0,2 (недостоверно) [22].

Как замечено авторами [23], в объяснении патогенеза развития ССЗ в отдалённом периоде после радиационного облучения существуют различные подходы. Одни авторы рассматривают роль исключительно хронического психологического стресса, другие утверждают, что повреждающее действие ионизирующего излучения не зависит от сознания человека и при равномерном облучении организма проявляется на клеточно-молекулярном уровне во всех без исключения органах и тканях [24]. По всей видимости, приоритетным является прогностическое значение в развитии ССЗ у ликвидаторов концепции дезинтеграционного синдрома как неспецифического радиационного синдрома в отличие от острой или хронической лучевой болезни, рассматриваемой как специфический радиационный синдром.

Заключение

В настоящее время особую актуальность в анализе риска приобретают суммарные дозы облучения, полученные работниками, как при работе по ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, так и в процессе своей основной работы, а также медицинские и природные дозы облучения. Текущие результаты мировых исследований дозиметрии также указывают на то, что воздействие А-бомбы нельзя надёжно оценить, если медицинские дозы не будут тщательно включены в эти долгосрочные оценки [25].

Впервые нами получены результаты по оценке риска облучения от совокупной дозы двух видов облучения. Однако на данный момент процесс сбора полной информации находится в самом начале и далее будет показано, насколько учёт доз медицинского и природного облучения необходим в рамках анализа популяционного риска.

Полученные результаты могут быть использованы при разработке регламентов радиационной безопасности лиц, имеющих отношение к работе с РВ и ИИИ.

Уникальность когорты ликвидаторов для получения прямых оценок риска отдалённых эффектов радиационного воздействия при малых и промежуточных дозах показывает необходимость продолжение наблюдения за данным контингентом. Дальнейшее исследование предполагает увеличение статистической силы анализа путём увеличения периода наблюдения, а также проведения работы, направленной на уменьшение неопределённостей в оценках доз и на улучшение полноты и качества эпидемиологических данных.

Выводы

• 1.    Оценка расчёта риска смерти от ИБС с использованием данных о дозах различных видов облучения может менять результаты исследования, соответственно ИОР/Зв для всего регистра составляет 0,7, при учёте доз профессионального облучения – только 0,46.

• 2.    Оценки ИОР/Зв, рассчитанные для отдельных возрастных страт, демонстрируют значительный разброс результатов, что свидетельствует о наличии каких-то других, более «сильных» действующих факторах. В этом смысле учёт хотя бы некоторых из этих факторов по примеру Фрамингеймского исследования может быть актуален в рамках работы.

• 3.    Для надёжной оценки риска возникновения радиационно-индуцированных заболеваний или смерти от них необходимо создание медико-дозиметрического регистра работников атомной промышленности с наличием в нём данных о дозах всех видов облучения (профессионального, аварийного, медицинского, природного).