Анализ связи I/D полиморфизма гена ангитотензинпреврающего фермента с обменом мочевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа (жителей Чувашии)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 612.461.25: 616.379-008.64                      

Известно, что нарушения обмена мочевой кислоты (МК), в частности гиперурикемия (ГУ), не только обнаруживают ассоциацию с сосудистыми осложнениями сахарного диабета 2 типа (СД 2), но и принимают участие в их формировании [1, 2]. Вместе с тем есть данные о связи сосудистых осложнений при СД 2 с таким генетическим маркером, как I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Эта связь, как показано во многих исследованиях, варьирует в зависимости от этнической принадлежности и/или территория проживания обследованных.

Ранее нами в рамках совместных исследований с Институтом молекулярной генетики РАН и Институтом диабета Эндокринологического научного центра у жителей Чувашии, болеющих СД 2, была установлена четкая связь I/D полиморфизма гена АПФ c макроваскулярными (ишемическая болезнь сердца [3], поражение сосудов нижних конечностей [4]) и микроваскулярными (диабетические нефропатия, ретинопатия [5] и нейропатия [6]) поздними осложнениями диабета. Давно доказанным также считается факт наличия у жителей Чувашии тесной вязи ГУ с СД 2 и его факторами риска [7]

Учитывая, что у жителей Чувашии и нарушения обмена МК, и I/D полиморфизм гена АПФ имеют отношение к развитию СД 2 и его поздних осложнений, представляло интерес изучить у больных данного региона связь этих метаболических и генетических показателей между собой. Целью исследования явилось изучение у больных СД 2 (жителей Чувашии) связи нарушений обмена МК с I/D полиморфизмом гена АПФ.

Материалы и методы исследования

В открытом неконтролируемом нерандомизированном одномоментном исследовании у104 больных СД 2 типа, проходившим лечение в эндокринологических стационара города Чебоксары, определен I/D полиморфизм гена АПФ. Выборка пациентов формировалась случайным образом — по мере поступления в стационар. Исследованием охвачено 35 мужчин и 69 женщин, средний возраст – 57,4±1,1 года (здесь и далее: M±m), средний «стаж» диабета – 15,95±0,7 года. Все обследованные являлись строго жителями Чувашии и не были связаны между собой узами родства.

Для определения полиморфизма типа I/D гена АПФ применяли метод амплификации, который проводили в условиях Института молекулярной генетики РАН с помощью полимеразной цепной реакции с использованием соответствующих праймеров [4].

Из показателей мочекислого обмена, согласно ранее опубликованным нами рекомендациям [8], у 46 обследованных в динамике стационарного лечения (в среднем в течение 14 дней) исследовали спектрофотометрическим методом содержание мочевой кислоты в сыворотке крови (МКк) и суточной моче (МКм), вычисляли ренальный клиренс МК (Кмк). Определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенно креатинина и, сопоставляя СКФ и Кмк, оценивали фракционный ренальный клиренс МК (фКмк).

При статистической обработке полученных результатов использовали пакет программ STATISTICA (StatSoftInc., США, версия 6.0). Количественные параметры представляли в виде средней (М), медианы (Ме). При сравнении средних значений использовали непараметрический критерий Манна-Уинти (Z). Для суждения о направленности и выраженности изменения признака в процессе наблюдения вычисляли их интегральные показатели динамики (ИПД) по формуле, предложенной нами [9]. В качестве порогового уровня статистической значимости принимали значение р=0,05.

Результаты и обсуждение

В Таблице отражены средние значения (М, Ме) параметров обмена МК в зависимости от генотипов и аллельных вариантов гена АПФ.

Таблица

ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ СД 2

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЕЙ ГЕНА АПФ, М (Ме)

Как видно из данных Таблицы, ощутимых различий по показателям обмена МК между группами, разделенных в зависимости от генотипа и аллельного варианта гена АПФ, не отмечено.

Тем не менее, при этом обращает внимание устойчивая тенденция к снижению ренального клиренса МК при генотипе DD. У больных с данным генотипом по сравнению с носителями аллеля I (генотипы ID и DD) зафиксированы более низкое среднее значение клиренса МК (М 10,0, Ме 8,4 мл/мин против М 12,4, Ме 11,7 мл/мин; Z=1,1, р=0,28) и более высокая распространенность его низких (< 9 мл/мин) значений: 60% (9 из 15) против 34,6% (9 из 26) (χ2=2,18, р=0,14). Следует полагать, что при увеличении числа обследованных больных связь DD генотипа со сниженным клиренсом МК приобретет статистическую значимость.

В этой связи заметим, что в литературе встречаются многочисленные указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ [10]. Установлено, что самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот с генотипом DD, самая низкая — у гомозигот с II, и промежуточная — у гетерозигот с генотипом ID. Причем эта закономерность, судя по всему, справедлива как для здоровых лиц [11], так и больных СД 2 [12]. При этом во многих исследованиях указывается на «нефротоксичность» высокой активности тканевого АПФ и связь DD генотипа с поражением почек.

Если эту зависимость экстраполировать на жителей Чувашии (что выглядит вполне логичным), то можно высказать предположение, согласно которому низкие значения ренального клиренса МК у больных СД 2 с генотипом DD в определенной мере обусловлены высокой активностью АПФ, присущей носителям этого генотипа Это предположение выглядит заманчивым, потому что открывает возможность для дифференцированного (с учетом генотипа гена АПФ) назначения лекарственных средств (например, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину II) с целью получения дополнительного позитивного эффекта путем влияния на ренальный клиренс МК. То есть, при прочих равных условиях следуют ожидать, что назначение при генотипе DD препаратов, снижающих активность или эффекты АПФ, будет более оправданным, например, при исходно сниженном ренальном клиренсе МК, что часто имеет место, как было показано нами ранее [1], у больных СД 2 при ГУ.

Заключение

Таким образом, связь нарушений обмена МК с I/D полиморфизмом гена АПФ при СД 2 типа у жителей Чувашии выглядит не совсем убедительной. То есть, ранее установленные при СД 2 связи сосудистых осложнений с I/D полиморфизмом гена АПФ и нарушениями обмена МК (в частности, с ГУ), вероятно, реализуются через разные механизмы.

Вместе с тем, учитывая устойчивую тенденцию к снижению ренального клиренса МК при генотипе DD, нельзя исключить отрицательное влияние высокой активности тканевого АПФ на процесс выведения МК почками. Исследования в этом направлении требуют дальнейшего продолжения.