Анализ влияния циторедуктивных операций у больных с олигометастатическим раком почки в клинической практике

Почечно-клеточный рак (ПКР) – одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей мочеполовой системы [1]. В течение последних двух десятилетий заболеваемость ПКР увеличивается примерно на 2 % каждый год [2]. В настоящее время нефрэктомия/резекция почки являются стандартами лечения при локализованном ПКР. Исторически их роль в лечении метастатического ПКР (мПКР) не определена. Ситуация изменилась после того, как проспективные исследования в начале 2000-х гг. показали преимущество циторедуктивной нефрэктомии (ЦНЭ) до начала системной терапии. Установлено, что ЦНЭ не улучшила по- казатели выживаемости пациентов с метастазами в несколько органов, а, наоборот, была связана с более высокими показателями смертности в первые 6 мес после операции [3]. Принятие решения о ЦНЭ особенно важно у больных с медленно растущими метастазами при динамическом наблюдении до прогрессирования, и на этом этапе эффективно использовать системную терапию [4].

С появлением современной иммунотерапии роль ЦНЭ в комплексном лечении пациентов с мПКР подвергается сомнению [5]. В связи с этим оценка циторедуктивных операций у больных с олигометастазами ПКР, которым будет проводиться иммунотерапия, в различных прогностических группах является актуальной. Кроме того, до настоящего времени не определена роль метастазэк-томии при олигометастатическом ПКР. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, преимущества метастазэкто-мии с точки зрения опухолевоспецифической и общей выживаемости (ОВ) продемонстрированы и доказаны в крупных обсервационных исследованиях [6]. В нашем исследовании мы постарались выяснить, какие группы пациентов с олигомета-статическим ПКР выигрывают от выполнения циторедуктивных операций.

Цель исследования ‒ оценить влияние циторедуктивных операций на показатели выживаемости у пациентов с олигометастатическим ПКР.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 342 пациентов с олигометастазами ПКР (табл. 1), которым проводились системная терапия и различные варианты циторедуктивного лечения на базе Городской онкологической больницы № 62 г. Москвы и Городского онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга с 2006 по 2022 г. У большинства больных преобладали G1 и G2 опухоли по ISUP – 258 (75,4 %) больных, а также пациенты благоприятного прогноза по IMDC – 141 (41,2 %). Из 342 больных олигометастатическим ПКР ЦНЭ проведена 332 (97,1 %) больным, метастазэктомия – 103 (30,1 %) больным, ЦНЭ не выполнена 10 пациентам (2,9 %) с неблагоприятным прогнозом.

Данные пациентов были консолидированы в виде электронных таблиц и анализировались с помощью программы Statistica 12 for Windows. Продолжительность жизни рассчитывали от даты диагноза до даты последнего наблюдения или смерти. Выживаемость оценивали по методу Каплана–Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank-теста; для исключения факторов, не имеющих самостоятельной прогностической значимости, использовали регрессионный анализ Cox. Проводился анализ показателей выживаемости в общей когорте больных с олигометастазами ПКР, в группах ЦНЭ и без нее, метастазэктомии и без нее в зависимости от групп прогноза IMDC.

Результаты

В проведенном исследовании пациенты были разделены в зависимости от клинических и пато-морфологических характеристик (табл. 1). У больных с олигометастатическим ПКР показатели 3- и 5-летней выживаемости в общей когорте составили 73,6 и 49,4 % соответственно. Медиана ОВ составила 58 мес. В зависимости от дифференцировки опухоли при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости больных при G1, G2 и G3 составили 78,9 % [95 % ДИ: 72,1–86,4] и 65,0 % [95 % ДИ: 57,1–74,0], 72,5 %

[95 % ДИ: 65,0–80,8] и 39,7 % [95 % ДИ: 31,8–49,6], 69,2 % [95 % ДИ: 59,8–80,0] и 36,4 % [95 % ДИ: 27,2–48,6 %] соответственно (р<0,0001). При этом медиана ОВ составила 77, 52 и 50 мес соответственно (рис. 2).

В зависимости от прогноза по IMDC в группе был 141 (41,2 %) пациент благоприятного прогноза, 133 (38,9 %) – промежуточного и 68 (19,9 %) больных неблагоприятного прогнозов. В зависимости от прогноза по IMDC при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости составили 83,3 % [95 % ДИ: 77,3–89,7] и 66,4 % [95 % ДИ: 58,9–74,8]; 69,6 % [95 % ДИ: 62,0–78,1] и 37,3 % [95 % ДИ: 29,6–47,1]; 63,4 % [95 % ДИ: 52,8–76,2] и 31,7 % [95 % ДИ: 22,1–45,4] соответственно (р<0,0001). Медиана ОВ – 77, 50 и 46 мес соответственно.

Рис. 1. Кривая Каплана–Майера показателей выживаемости у 342 пациентов с олигометастатическим ПКР. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Kaplan-Meier survival curve in 342 patients with RCC oligometastases. Note: created by the authors

Рис. 2. Кривые Каплана–Майера показателей выживаемости у 342 пациентов с олигометастатическим ПКР в зависимости от степени дифференцировки опухоли по ISUP. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Kaplan-Meier survival curves in 342patients with oligometastases of RCC according to ISUP grade of tumor differentiation. Note: created by the authors

Таблица 1/Table 1

Факторы/Factors	Больные с олигометастазами ПКР (n=342)/ Patients with oligometastases of PCС (n=342)	χ2 р-value
Пол/Gender
Мужчины/Men	228 (66,7 %)	0,354
Женщины/Women	114 (33,3 %)	0,546
Возраст, лет/Age, years
18–44	10 (2,9 %)
45–59	141 (41,2 %)	13,3
60–74	159 (46,5 %)	0,004
Старше 75/Older 75	32 (9,4 %)
Морфологический вариант опухоли/Morphological variant of tumor
Светлоклеточный рак/Clear cell cancer	316 (92,4 %)	1,63 0,202
Папиллярный рак/Papillary cancer	15 (4,4 %)
Хромофобный рак/Chromophobic cancer	11 (3,2 %)
Grade
1	127 (37,1 %)	19,3 р<0,001
2	131 (38,3 %)
3	84 (24,6 %)
Прогноз по IMDC/Prognosis of IMDC
Благоприятный/Favorable	141 (41,2 %)	37,1 р<0,001
Промежуточный/Intermediate	133 (38,9 %)
Неблагоприятный/Poor	68 (19,9 %)
Метастазы в легких/Lung metastasis
Есть/Yes	170 (49,7 %)	3,71
Нет/No	172 (50,3 %)	0,02
Метастазы в костях/Bone metastasis
Есть/Yes	101 (29,5 %)	8,76
Нет/No	241 (70,5 %)	0,003
Метастазы в печень/Metastasis to the liver
Есть/Yes	24 (7,0 %)	1,11
Нет/No	319 (93,0 %)	0,285
Метастазы в лимфоузлы/Metastasis to lymph nodes
Есть/Yes	31 (9,1 %)	0,006
Нет/No	312 (90,8 %)	0,935
Метастазы в головной мозг/Metastasis to the brain
Есть/Yes	16 (4,7 %)	0,250
Нет/No	326 (95,3 %)	0,617
Уровень щелочной фосфотазы/Level of alkaline phosphorus
В норме/Normal	254 (74,3 %)	6,40
Повышен/Elevated	88 (25,7 %)	0,011
Циторедуктивная нефрэктомия/Cytoreductive nephrectomy
Да/Yes	332 (97,1 %)	2,45
Нет/No	10 (2,9 %)	0,02
Метастазэктомия/Metastasectomy
Да/Yes	103 (30,1 %)	4,57
Нет/No	239 (69,9 %)	0,032
Системная терапия/Systemic therapy
Ингибиторы тирозинкиназ/Tyrosine kinase inhibitors	339 (99,1 %)	1,93
Иингибиторы контрольных точек/Checkpoint inhibitors	3 (0,9 %)	0,165

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Клинико-патоморфологическая характеристика больных

Clinical and pathomorphologic characteristics of patients

Рис. 3. Кривые Каплана–Майера показателей выживаемости у 342 пациентов с олигометастатическим ПКР в зависимости от прогноза по IMDC.

Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 3: Kaplan-Meier survival curves in 342 patients with RCC oligometastases as a function of IMDC prognosis.

Note: created by the authors

Рис. 4. Кривые Каплана–Майера показателей выживаемости у пациентов с олигометастатическим ПКР в общей группе: а – в зависимости от наличия/отсутствия ЦНЭ; б – в зависимости от наличия/отсутствия метастазэктомии.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. Kaplan–Meier survival curves in patients with RCC oligometastases in the total group: a – according to the presence/absence of CN; b – according to the presence/absence of metastasectomy. Note: created by the authors

Рис. 5. Сравнение показателей выживаемости больных с мПКР в зависимости от наличия/отсутствия ЦНЭ: а – в группе пациентов неблагоприятного прогноза по IMDC (n=61); б – в группе пациентов промежуточного прогноза по IMDC (n=130). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 5. Comparison of the survival curves of patients with mRCC according to the presence/absence of CN: a – in the IMDC poor prognosis group (n=61); b – in the IMDC intermediate prognosis group (n=130). Note: created by the authors

Анализ влияния проведенного лечения на показатели выживаемости выявил, что выполнение ЦНЭ оказывало значимое влияние на показатели выживаемости (р=0,02, рис. 4а), как и выполнение метастазэктомии (р=0,032, рис. 4б). У больных с олигометастатическим ПКР при ЦНЭ и без нее при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости составили 74,8 % [95 % ДИ: 70,2–79,7] и 44,4 % [95 % ДИ: 17,6–100,0 ]; 49,2 % [95 % ДИ: 44,0–55,0 %] и 22,2 % [95 % ДИ: 4,2–100,0 %] соответственно. При этом медиана ОВ также отличалась и составила 59 [95 % ДИ: 53,7–65,7] и 33 [95 % ДИ: 8–NA] мес соответственно. У больных при метастазэктомии и без нее при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и

5-летней выживаемости составили 79,1 % [95 % ДИ: 71,5–87,5] и 72,0 % [95 % ДИ: 66,4–78,1], 60,6 % [95 % ДИ: 51,7–71,1] и 43,3 % [95 % ДИ: 37,2–50,4] соответственно. Медиана ОВ составила 70 [95 % ДИ: 60,8–78,2] и 53 [95 % ДИ: 49–61,2] мес соответственно.

В проведенном исследовании изучено влияние циторедуктивных операций на показатели выживаемости больных с олигометастатическим ПКР в зависимости от групп прогноза. Из 332 больных, которым была выполнена ЦНЭ, группа благоприятного прогноза по IMDC включала 141 (42,5 %) больного, промежуточного – 130 (39,1 %), неблагоприятного прогноза – 61 (18,4 %) пациента.

Рис. 6. Сравнение показателей выживаемости больных олигометастатическим ПКР в зависимости от наличия/отсутствия метастаз-эктомии: а – в группе пациентов неблагоприятного прогноза (n=20); б – в группе пациентов промежуточного прогноза (n=26); в – в группе пациентов благоприятного прогноза по IMDC (n=57).

Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 6. Comparison of survival curves values of patients with RCC oligometastases according to the presence/absence of metastasectomy: a – in the poor prognosis patient group (n=20); b – in the intermediate prognosis patient group (n=26); c – in the favorable prognosis IMDC patient group (n=57). Note: created by the authors

В группе неблагоприятного прогноза ЦНЭ проведена 61 больному мПКР, при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости при выполнении и без ЦНЭ составили 65,4 % [95 % ДИ: 54,4–78,5] и 35,7 % [95 % ДИ: 8,3–100,0]; 33,5 % [95 % ДИ: 23,5–47,9] и 0 % соответственно (р<0,01) (рис. 5а). При этом медиана ОВ составила 49 и 33 мес соответственно. Необходимо отметить, что ЦНЭ не была выполнена незначительному количеству больных (n=7), и делать выводы об эффективности данного метода нецелесообразно.

В группе промежуточного прогноза ЦНЭ проведена 130 пациентам с мПКР, при этом при сравнении кривых Каплана–Майера показатели 3- и 5-летней выживаемости при выполнении и без ЦНЭ составили 70 % [95 % ДИ: 62–78,5] и 50 % [95 % ДИ: 13–100,0]; 37 % [95 % ДИ: 29–46,9] и 50 % [95 % ДИ: 13–100,0] соответственно. Различия для группы промежуточного прогноза статистически не значимы (р=0,4) (рис. 5б). Медиана ОВ – 50 и 8 мес соответственно. Следует отметить, что сделать окончательное заключение невозможно из-за несоизмеримого количества пациентов в сравниваемых подгруппах – n=130 и n=3 соответственно.

В группе благоприятного прогноза по IMDC всем (n=141) пациентам с мПКР выполнена ЦНЭ.

Таким образом, наше исследование показало, что проведение ЦНЭ не влияло на показатели выживаемости у больных мПКР с промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

Из 103 больных, которым выполнена мета-стазэктомия, группа благоприятного прогноза по IMDC включала 57 (55,3 %), промежуточного – 26 (25,3 %) и неблагоприятного прогноза – 20 (19,4 %) пациентов с мПКР. Показатели 3- и 5-летней выживаемости больных с олигометастатическим ПКР неблагоприятного прогноза с выполнением или отсутствием метастазэктомии составили 70,0 % [95 % ДИ: 52,5–93,3] и 60,4 % [95 % ДИ: 47,8–76,6]; 45,0 % [95 % ДИ: 27,7–73,1 %, 95 % CI] и 25,5 % [95 % ДИ: 15,4–42,5] соответственно. Различия в группах статистически значимы (p=0,047) . При этом медиана ОВ составила 54 и 44 мес соответственно (рис. 6в).

У больных промежуточного прогноза при выполнении метастазэктомии и без нее показатели 3-и 5-летней выживаемости составили 70,4 % [95 % ДИ: 62–79,9] и 66,4 % [95 % ДИ: 50–88,4]; 38,9 % [95 % ДИ: 30–49,9] и 31,0 % [95 % ДИ: 17–57,1] соответственно, однако данные различия для группы промежуточного прогноза статистически не значимы (р=0,59). При этом медиана ОВ составила 50 и 47 мес (рис. 6б).

У пациентов благоприятного прогноза при выполнении метастазэктомии и без нее показатели 3-и 5-летней выживаемости составили 96,4 % [95 % ДИ: 91,8–100,0] и 74,0 % [95 % ДИ: 65,0–84,2]; 89,4 % [95 % ДИ: 81,8–97,8] и 48,5 % [95 % ДИ: 38,7–61,0] соответственно, различия статистически значимы (р=0,0055). При этом медиана ОВ также отличалась и составила 87 и 54 мес соответственно (рис. 6в). Таким образом, наше исследование показало, что метастазэктомия значимо улучшала показатели ОВ у больных благоприятного и неблагоприятного прогнозов (р=0,0055 и р=0,047).

Таблица 2/Table 2

Одно- и многофакторный анализ по Cox влияния на показатели ОВ в группе больных олигометастатическим ПКР при выполнении ЦНЭ (N=332) (только значимые факторы)

Univariate and multivariate analysis by Cox of the effect on OS parameters in the group of patients with oligometastatic RCC, when performing CN (N=332) (significant factors only)

ОЕГТЛПЕТ/ I- strife	Количество больных/	HR (однофакторный)/	HR (многофакторный)/
Факторы/Factors	Number of patients	HR (univariate)	HR (multivariate)

	1	126 (38,0 %)	–	–
Grade	2	129 (38,9 %)	1,68 (1,27–2,22, p<0,001)	1,20 (0,88–1,65, p=0,257)
	3	77 (23,2 %)	1,68 (1,23–2,30, p=0,001)	1,21 (0,85–1,72, p=0,286)
Метастазы в костях/ Bone metastasis	Нет/No	243 (73,2 %)	–	–
	Да/Yes	89 (26,8 %)	1,39 (1,07–1,81, p=0,015)	1,07 (0,75–1,52, p=0,721)
Уровень ЩФ/	В норме/Normal	250 (75,3 %)	–	–
Level of alkaline phosphorus	Повышен/Elevated	82 (24,7 %)	1,37 (1,05–1,80, p=0,022)	1,11 (0,81–1,52, p=0,505)
Уровень ЛДГ/ Level of LDH	В норме/Normal	267 (80,4 %)	–	–
	Повышен/Elevated	65 (19,6 %)	1,34 (1.00–1,80, p=0,051)	1,29 (0,90–1,83, p=0,162)
Уровень СОЭ/ Level of SOE	В норме/Normal	172 (51,8 %)	–	–
	Повышен/Elevated	160 (48,2 %)	1,40 (1,10–1,78, p=0,006)	1,16 (0,87–1,56, p=0,318)
	Благоприятный/ Favorable	141 (42,5 %)	–	–
Прогноз по IMDC/ Prognosis of IMDC	Промежуточный/ Intermediate	130 (39,2 %)	2,01 (1,53–2,66, p<0,001)	1,86 (1,34–2,58, p<0,001)
	Неблагоприятный/ Poor	61 (18,4 %)	2,40 (1,73–3,31, p<0,001)	2,18 (1,52–3,11, p<0,001)
Метастазэктомия/ Metastasectomy	Нет/No	229 (69,0 %)	–	–
	Да/Yes	103 (31,0 %)	0,76 (0,59–0,99, p=0,039)	0,87 (0,65–1,15, p=0,314)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Таблица 3/Table 3

Одно- и многофакторный анализ по Cox влияния на показатели ОВ в группе больных олигометастатическим ПКР при метастазэктомии (n=103) (только значимые факторы)

Univariate and multivariate analysis by Cox of the effect on OS parameters in the group of oligometastatic RCC patients undergoing metastasectomy (n=103) (significant factors only)

	Факторы/Factors	Количество больных/ Number of patients	HR (однофакторный)/ HR (univariate)	HR (многофакторрный)/ HR (multivariate)
Прогноз по	Благоприятный/Favorable	57 (55,3 %)	–	–
IMDC/ Prognosis of	Промежуточный/Intermediate	26 (25,2 %)	2,29 (1,26–4,17, p=0,007)	2,92 (1,33–6,41, p=0,007)
IMDC	Неблагоприятный/Poor	20 (19,4 %)	1,94 (1,07–3,50, p=0,028)	2,05 (0,96–4,37, p=0,064)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

При однофакторном анализе в группе больных, которым выполнялась ЦНЭ, неблагоприятным влиянием на прогноз показателей ОВ обладали степень дифференцировки опухоли, наличие метастазов в костях, уровень ЩФ, ЛДГ, СОЭ, а также прогноз по IMDC и выполнение метастазэктомии. (табл. 2, рис. 4 а, 5 а, б). При многофакторном анализе выявлено негативное влияние на показатели ОВ прогноза по IMDC (табл. 2). При одно- и многофакторном анализе в группе больных, которым выполнялась метастазэктомия, выявлено неблагоприятное влияние на показатели ОВ прогноза по IMDC (рис. 6 а–в, табл. 3).

Обсуждение

Роль циторедуктивных операций при современном арсенале системной терапии для пациентов с мПКР четко не определена [7] . При решении вопроса о целесообразности ЦНЭ при мПКР решающую роль играют отбор пациентов, группа прогноза по IMDC, что особенно важно при медленно растущих метастазах, когда можно длительно наблюдать пациента до прогрессирования [4]. Показано, что ЦНЭ может иметь наибольшую эффективность у пациентов с благоприятным прогнозом по IMDC [8]. В нашем исследовании всем больным с благоприятным прогнозом выполнялась ЦНЭ, поэтому мы не могли оценить влияние ЦНЭ на эту группу. Рядом авторов отмечены лучшие показатели выживаемости у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза по IMDC [9, 10]. R. Kato et al. установлено, что в подгруппе промежуточного и неблагоприятного риска по IMDC ЦНЭ являлась независимым прогностическим фактором [11]. В нашем исследовании показано, что выполнение ЦНЭ улучшало показатели выживаемости в общей когорте пациентов (р<0,01).

Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, преимущества метастазэктомии в улучшении показателей опухолевоспецифической и общей выживаемости продемонстрированы в крупных обсервационных исследованиях [6]. С внедрением новых видов системной терапии мПКР использование мета- стазэктомии стало более широким, поскольку у большинства пациентов наблюдался неполный ответ на системное лечение [12]. В 2020 г. К. Wu et al. показали, что проведение метастазэктомии у 2 911 пациентов с мПКР связано со снижением опухолевоспецифической смертности (3-летняя кумулятивная частота – 52,6 vs 59,2 %) [13]. В мировой литературе практически нет исследований, посвященных изучению влияния циторедуктивных хирургических вмешательств при олигометастазах ПКР в зависимости от прогноза по IMDC. По данным A. Verbiest et al., больные мПКР промежуточного и неблагоприятного прогнозов по IMDC имели значительно более высокий риск рецидивов и менее длительную безрецидивную выживаемость [14]. В нашем исследовании ме-тастазэктомия значимо улучшала показатели ОВ у пациентов благоприятного и неблагоприятного прогноза по IMDC (р=0,0055 и р=0,047).