Анализ заболеваемости истинной пузырчаткой в Республике Мордовия за 2001 - 2005 гг. (по данным РКВД)

Пемфигус (акантолитическая, или истинная пузырчатка (ИП)) — одно из самых тяжелых дерматологических заболеваний, этиология которого до настоящего времени остается нераскрытой. На долю пузырчатки приходится от 0,7 до 1,0 % всех кожных заболеваний. Пузырчатка встречается в любом возрасте, но наибольшая частота заболеваемости приходится на возраст старше 50 лет, а наиболее тяжелое течение отмечается в возрасте от 30 до 45 лет. В последние десятилетня участились случаи пузырчатки и возросла заболеваемость среди женщин [2].

На основании имеющихся научных данных пузырчатку считают аутоиммунным заболеванием [12].

В последние годы исследования были сосредоточены на выяснении фундаментальной молекулярно-биологической природы и функций аутоантигенов пузырчатки [7]. Так, было установлено, что аутоантигены-мишени, ассоциированные с истинной пузырчаткой, являются нормальными компонентами поверхностных клеток многослойного плоского эпителия и находятся в субклеточных органеллах кератиноци-тов, ответственных за межклеточное сцепление [1; 5]. Аутоантиген, ассоциированный с вульгарной пузырчаткой, является полипептидом, который по своей структуре не идентичен ни одному из известных белков и находится не только в десмосомах, но и в других частях клеточной поверхности кератиноцитов. Одним из возможных механизмов патогенеза вульгарной пузырчатки может быть непосредственное связывание аутоантител с соответствующими антигенными детерминантами, которое чисто механически нарушает межклеточное сцепление и приводит к акантолизу [7; 8].

По симптомам и лечению выделяют 4 формы болезни: вульгарная, вегетирующая, листовидная, себорейная, или эритематозная [11].

Диагностика истинной пузырчатки основывается на совокупности результатов клинического, цитологического, гистологического и иммунологического обследований [7; 9].

Лечение истинной пузырчатки до настоящего времени вызывает большие затруднения. Поскольку основные звенья патогенеза трактуются с позиции аутоиммунной патологии, все существующие терапевтические мероприятия сводятся к иммуносупрессивным воздействиям на аутоаллергические процессы посредством использования кортикостероидных и цитостатических препаратов [3].

Несмотря на успехи отечественных и зарубежных исследователей в уточнении механизмов патогенеза и совершенствования методов лечения больных истинной пузырчаткой, проблема пемфигуса остается актуальной и обусловлена тяжестью заболевания, его неизлечимостью и потениияльной летальностью [4; 13].

Целью работы явилось изучение заболеваемости истинной пузырчаткой в Республике Мордовия за период с 2001 по 2005 г.

Нами были поставлены следующие задачи: 1) провести клинико-эпидемиологический анализ истинной пузырчатки по Республике Мордовия за 2000 — 2005 гг.; 2) проанализировать объем лечебных мероприятий, проведенных пациентам с истинной пузырчаткой за изучаемый период времени.

Работа выполнена ГУЗ «Мордовский республиканский кожно-венерологический диспансер» (РКВД).

Проведен отбор историй болезни больных истинной пузырчаткой из архива РКВД за период с 2001 по 2005 г. За исследуемый период на стационарном лечении в РКВД находилось 13 170 больных, из них 39 (0,30 %) — с истинной пузырчаткой (ИП): в 2001 г. — 2 931 пациент (из них 10 больных ИП), в

2002 г. — 2 696 (6 пациентов с изучаемым дерматозом), в 2003 г, — 2 707 (7 больных ИП), в 2004 г. — 2 903, (И пациентов с ИП), в 2005 г. — 1 933 больных, 5 из которых с изучаемым дерматозом.

Из 39 больных истинной пузырчаткой — 28 (71,79 %) с первичной госпитализацией, II больных (28,20 %) имели повторные госпитализации.

Наибольший интерес представил анализ историй болезни больных с повторными госпитализациями за изучаемый период времени. Проанализировано 13 историй болезни 5 больных ИП по следующим показателям:

• 1)    эпидемиологические показатели больных истинной пузырчаткой:

• —    пол; возраст;

• —    место жительства;

• —    длительность заболевания;

• —    частота обострений (длительность ремиссии);

• —    сопутствующая патология;

• 2)    клинические показатели больных истинной пузырчаткой:

• —    клинические формы истинной пузырчатки;

• —    проведение консультаций больных ИП врачами других клинических специальностей;

• —    анализ инвалидизации пациентов;

• 3)    лабораторные показатели больных ис-тиннои пузырчаткой:

• —    определение симптома Никольского;

• —    обнаружение клеток Тцанка.

Анализ проведенной терапии больных истинной пузырчаткой:

• —    препараты выбора в лечении больных истинной пузырчаткой;

• —    начальная доза глюкокортикостероидных (ГКО препаратов;

• —    продолжительность лечения до достижения клинического эффекта;

• —    продолжительность периода стационарного снижения ГКС-препаратов;

• —    осложнения глюкокортикостероидной терапии.

Специальным дерматологическим методом исследования является определение у больных истинной пузырчаткой симптома Никольского, суть которого заключается в механической отслойке (отторжении и сдвигании верхних слоев) эпидермиса. Он вызывается путем трения пальцем (скользящее давление) внешне неизмененной кожи как вблизи пузы ря, так и в отдалении от него (отдаленный симптом (с-м) Никольского), или путем потягивания обрывка покрышки пузыря (краевой симптом Никольского), что приводит к отслойке верхних слоев эпидермиса в виде постепенно суживающейся ленты на внешне неизмененной коже [8].

Симптом Никольского обусловлен патогис-тологическим процессом — акантолизом, сопровождающимся деструкцией-десмосом вследствие аутоиммунного процесса.

Акантолитические клетки Тцанка —- это измененные шиповатые клетки эпидермиса, обнаруживаемые мазком-отпечатком стерильным ученическим ластиком со дна пузырей [5]. Их особенности: 1) величина меньше нормальных шиповатых клеток эпидермиса, но ядро в несколько раз больше; 2) ядра клеток интенсивно окрашены гематоксилином или эозином в фиолетовый или фиолетово-синий цвет и занимают почти всю клетку; 3) клетки нередко содержат несколько ядер; 4) в увеличенном ядре обнаруживаются 2-3 крупных более светлых ядрышка; 5) цитоплазма базофильна и окрашивается неравномерно: вокруг ядра светло-голубая зона, а по периферии — интенсивно-синий ободок («ободок концентрации»).

Клетки Тцанка не являются патогномоничным признаком истинной пузырчатки. Подобные клетки могут быть обнаружены при простом и опоясывающем герпесе, ветряной оспе, хронической доброкачественной семейной пузырчатке, пустулезном псориазе и ряде других дерматозов. Тем не менее цитологический метод облегчает распознавание истинной пузырчатки.

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики медико-биологического профиля с помощью /-критерия достоверности Стьюдента на персональном компьютере Pentium-4 с использованием программы Excel путем расчета средних арифметических (Л1) и ошибок средних (т). Уровень значимости «нулевой» гипотезы отвергался, если вероятность ее была меньше 5 %, т е. р < 0,05 [6]

В 2001 г. на стационарном лечении в РКВД находилось 10 больных истинной пузырчаткой (2 мужчин, 8 женщин) в возрасте от 42 до 84 лет (средний возраст — 66 ± 4,57 лет). Из них заболели впервые 9 человек (90 %), повторно обратился за медицинской помощью

Таблица /

Распределение больных ИП в РМ по полу и возрасту за изучаемый период времени

По казатель-———15д	2001	2002	2003	2004	2005	Всего
Женщины	8	4	4	6	2	24
Мужчины	2	2	3	5	3	15
Средний возраст, лет	66 ± 4,57	65,17 ± 7,47	49,71 ± 7,49	54.82 ± 5.87	66,66 ± 4,42	60,47 ± 5,96

Таблица 2

Заболеваемость истинной пузырчаткой по РМ за изучаемый период времени

Регионы 2001 2002 2003 2004 2005 Всего г. Саранск 6 5 4 5 3 23 г. Рузаевка 2 2 г. Инсар "1 1 2 Ичалковский р-н 1 1 1 3 Ромодановский р-н 1 1 2 Лямбирский р-н 1 1 2 Кочкуровский р-н 1 1 2 Ковылкинский р-н 1 1 Кадошкинский р-н 1 1 Ст. Шайговский р-н 1 1 один пациент (10 %). Диагноз вульгарной пузырчатки выставлен 7 больным (70 %), себорейной — 3 (30 %).

Б 2002 г. стационарное лечение по поводу истинной пузырчатки получали 6 больных (2 мужчин, 4 женщины) в возрасте от 42 до 84 лет (средний возраст — 65,17 ± 7,47 лет). Впервые заболели 4 пациента (66,66 %), повторно госпитализированы двое больных (33,33 %). Диагноз вульгарной пузырчатки выставлен 5 (83,33 %), себорейной — 1 больному (16,67 %).

В 2003 г. на стационарном лечении находились 7 больных (3 мужчин, 4 женщины) в возрасте от 17 до 78 лет (средний возраст — 49,71 ± 7,49 лет). Впервые заболели 5 человек (71,43 %), повторно госпитализированы 2 пациента (28,57 %). Диагноз вульгарной пузырчатки выставлен 5 больным (71,43 %), себорейной — 2 (28,57 %).

В 2004 г. 11 больных истинной пузырчаткой (5 мужчин, 6 женщин) в возрасте от 8 лет до 81 года (средний возраст — 54,82 ± ± 5,87 лет). Впервые заболели 8 пациентов (72,73 %), повторно — 3 (27,27 %). Диагноз вульгарной пузырчатки выставлен 6 больным

(54,54 %), себорейной — 4 (36,36 %), вегетирующей " 1 больному (9,09 %).

В 2005 г. 5 больных с изучаемым дерматозом (3 мужчин, 2 женщины) в возрасте от 42 до 68 лет (средний возраст — 66,66 ± ± 4,42 лет). Впервые заболели 2 (40 %), повторно обратились за медицинской помощью 3 пациента (60 %). Диагноз вульгарной пузырчатки выставлен 2 больным (40 %), себорейной — 3 (60 %).

Таким образом, согласно полученным данным, ежегодно получают стационарное лечение по поводу истинной пузырчатки от 5 до 11 больных дерматозом. Женщины болеют чаще, чем мужчины. Средний возраст больных дерматозом от 49,71 ± 7,49 до 66,66 ± 4,42 лет (табл. 1).

За исследуемый период времени большинство больных — жители г. Саранска. В ряде регионов Республики Мордовия (РМ) заболеваемость держится стабильно за годы изучаемого периода (табл. 2).

Средняя продолжительность стационарного лечения больных ИП за изучаемый период времени — 26,78 ± 1,79 койко-дней (табл. 3).

При анализе сопутствующей патологии больных ИП выявлены: заболевания желудоч-

Таблица 3

Продолжительность стационарного лечения больных истинной пузырчаткой по РМ за изучаемый период времени

Показатель——___ГоД 2001 2002 2003 2004 2005 Всего Длительность стационарного лечения, койко-дни 31,67 ± 4,19 33,86 ± 2.72 25,00 ± 4,28 24,25 ± 3,28 17,00 ± 1,76 26.78 ± 1,79 но-кишечного тракта (ЖКТ) — хронические холецистит, гастрит, дуоденит, панкреатит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки у 4 больных (80,0 %); дыхательной системы (хронический бронхит) — у 2 пациентов (40,0 %); сердечно-сосудистой системы (ССС) (ишемическая болезнь сердца, гипертония) — у 5 (100 %); мочевыделительной системы (хронические пиелонефрит, гломерулонефрит, мочекаменная болезнь) — у 3 (60,0 %); щитовидной железы (диффузно-узловой зоб) — у 2 (40,0 %); патологии костно- о/ /о

□ Заболевания ЖКТ

Q Заболевания дыхательной системы

И Заболевания сердечно-сосудистой системы

• □    Заболевания мочевыделительной системы

• □    Заболевания щитовидной железы

О Патология костно-суставной системы, фиброма матки. ОРЗ

Рисунок 1

Сопутствующая патология больных истинной пузырчаткой суставной системы, ОРЗ — у 2 больных (40 %) (рис. 1).

Различают несколько клинических форм истинной пузырчатки: вульгарную, вегетирующую, листовидную, себорейную и бразильскую. Наиболее часто, согласно данным литературы, встречается вульгарная пузырчатка [1].

По нашим данным, большинство больных — 25 пациентов (64,10 %) — имели вульгарную форму истинной пузырчатки; 13 (33,33 %) — себорейную (син.: эритематозная, синдром Сенира-Ашера); 1 больной (2,56 %) — вегетирующую (рис. 2).

sСеборейная форма

□ Вегетирующая форма

Рисунок 2

Клинические формы истинной пузырчатки

Вульгарная пузырчатка характеризуется вялыми пузырями, которые быстро вскрываются, обнажая эрозированную поверхность, увеличивающуюся вследствие периферического отторжения эпидермиса (рис. 3).

Пузыри образуются внутриэпидермально как следствие дегенеративных процессов, поражающих эпидермальные клетки, особенно межклеточные мостики. Самые ранние изменения состоят в межклеточном отеке и в исчезновении межклеточных мостиков в нижних отделах мальпигиева слоя. Подобные изменения появляются за счет аутоиммунного компонента патологии: происходит отложение Ig G на мембранах клеток и в области десмо-сом шиповатого слоя эпидермиса (рис. 4).

Рисунок 3

Пузырь, располагающийся над базальным слоем эпидермиса при ИП

Рисунок 4

Отложения !g G на мембранах клеток и в области десмосом шиповатого слоя эпидермиса больных ИП

Всем больным с истинной пузырчаткой проведен необходимый комплекс обследования. Согласно нормативным указаниям (протоколы ведения больных, 2001), у пациентов каждые 10 дней контролировались общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), кал на скрытую кровь, кровь на свертываемость и кровоточивость с ежедневным контролем артериального давления (АД). Все больные были проконсультированы врачами следующих клинических специальностей (табл. 4).

Та блица 4

Врачи-консультанты больных истинной пузырчаткой

Клиническая специальность	Количество проконсультированных больных	О/ /О
Терапевт	5	100
Невропатолог	3	60
Гастроэнтеролог	3	60
Эндокринолог	2	40

Инвалидность установлена у 11 больных (28,21 %). Ежегодные обострения отмечались у 6 пациентов (15,38 %).

Лабораторные показатели больных истинной пузырчаткой. У 4 (80 %) выявлен положительный краевой симптом Никольского, определяемый потягиванием пинцетом за покрышку или обрывки покрышки пузыря с отторжением эпидермиса на 1-3 мм за пределы эрозии на видимо неизмененную кожу. У

2 больных (40 %) определены мазком-отпечатком акантолитические клетки Тцанка, представляющие собой изменившиеся клетки шиповатого слоя, которые подверглись аканто-лизу и дегенерировали (рис. 5).

Рисунок 5

Акантолитические клетки Тцанка

У 1 больного (20 %) положительны симптом Никольского и анализ на определение мазком-отпечатком клеток Тцанка.

Анализ проведенной терапии больных истинной пузырчаткой. Традиционное лечение больных истинной пузырчаткой проводится согласно методическим материалам по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи (Протоколы ведения больных) (2001) и учебно-методическому пособию «Лечение кожных и венерических болезней» (2001):

• 1)    диета, богатая витаминами и белками, с резким ограничением углеводов, жиров и поваренной соли;

• 2)    основное лекарственное средство — глюкокортикостероидные гормоны (ГКГ). Препаратом выбора остается преднизолон. Начальная

доза — 120 — 180 мг/сут и более. Больным в крайне тяжелом состоянии показана пульс-терапия — ] ООО мг преднизолона в сутки в/ в однократно. При правильно подобранной дозе терапевтический эффект (нет свежих пузырей, эрозии хорошо заживают) наступает на 10 — 14-е сутки, затем начинают постепенное (во избежание синдрома отмены) снижение гормона на 2,5 — 5,0 мг каждые 3 — 5 дней.

При достижении суточной дозы в 20 — 30 мг дальнейшее ее уменьшение во избежание рецидива заболевания следует проводить с большой осторожностью до поддерживающей дозы -—2,5 — 5,0 мг.

Кроме преднизолона используют триамцинолон, дексаметазон и другие глюкокортикостероидные препараты;

• 3)    соли калия (до 3 г в день): панангин, аспаркам, оротат калия. Они необходимы для поддержания работы сердечной мышцы и восстановления водно-электролитного баланса;

• 4)    соли кальция в виде хлорида кальция в/в, глюконата кальция в/м, пантотената кальция внутрь для предотвращения остеопороза;

• 5)    антибиотикотерапия для профилактики вторичного инфицирования;

• 6)    антигистаминные, гипосенсибилизирующие препараты;

• 7)    витаминотерапия;

О \   ТХ   ТГ П » Т Л ЛиГО.ГТ, .*-1   J-Ь ч-х ГХ ГТ Л .-Г1 гх    ГТ ГТ .гх ГГТ Т тТТг"Х Т Т 1 Т 1 TJT     Л< КХ ПНТ J

• V/ Г> ГХЩ Щ1_щ 1 О< < Щ I V , Д VI 1 ШШДДМЩЛ^Л JWj^jjri

костероидную терапию, особенно при тяжелых случаях пузырчатки, назначаются цитостатики: метотрексат и др. Продолжительность их применения зависит от терапевтического эффекта. Метотрексат вводят в/м по 25 мг 1 раз в неделю, на курс 6 — 8 инъекций (число курсов и промежутки между ними определяются тяжестью кожного процесса) или в таблетках по Ванштейну: 25 мг 1 раз в неделю в 3 приема;

• 9)    анаболитические стероиды (ретаболил, нерабол);

• 10)    местное лечение — водные растворы анилиновых красителей, кортикостероидные мази, аэрозоли (полькортолон).

Согласно полученным данным, в комплекс стандартного лечения больных истинной пузырчаткой входили все необходимые группы лекарственных препаратов, предусмотренные вышеуказанными инструкциями.

Наиболее часто из глюкокортикостероидов назначался преднизолон в дозах от 70 до 160 мг/сут (почти в 100 % случаев), реже полькортолон (в 20 %) — в дозах от 12 до 32 мг/сут и дексаметазон (в 20 %) — в дозах от 4 до 16 мг/сут (рис. 6).

Рисунок 6

Глюкокортикостероидная терапия истинной пузырчатки

Глюкокортикостероид в ударных дозах давался до достижения терапевтического эффекта (отсутствие свежих пузырей, хорошая эпите-лизация эрозий, улучшение общего состояния), которое наступало в среднем на 10,5 ± ± ЗД день проводимой терапии. Затем, согласно инструкциям, производили постепенное снижение дозы гормона на 2,5 — 5,0 мг каждые 3 — 5 дней. Доза глюкокортикостероидных гормонов, до которой было произведено ее снижение в условиях стационара МРКВД, составила от 22 до 34 мг (в среднем — 28,75 ± ± 2,68 мг). Остальная доза ГКГ снималась больным амбулаторно после выписки из стационара, где пациент письменно был ознаком-

Синдром    Нарушение   Обострение

Иценко-        сна язвенной

Кушинга                   болезни

Рисунок 7

Осложнения глюкокортикостероидной терапии больных истинной пузырчаткой лен с дальнейшим приемом глюкокортикостероида и схемой его снижения до поддерживающей под диспансерным наблюдением дерматолога поликлиники МРКВД.

Средняя продолжительность периода ремиссии больных истинной пузырчаткой составила 7,08 ± 1,57 мес. Осложнения от проводимой глюкокортикостероидной терапии: у 2 больных (40 %) наблюдалось развитие синдрома Ицен-ко-Кушинга; у 1 пациента (20 %) — нарушения сна; у 2 больных (40 %) прием глюкокортикоидов проводился на фоне обострения язвенной болезни (рис, 7),

Таким образом, на основании проведенных нами исследований можно сделать следующие выводы.

L Впервые в РМ проведен анализ заболеваемости истинной пузырчаткой. Получены статистические данные, которые позволят анализировать динамику заболеваемости дерматозом.

• 2.    За период с 2001 по 2005 г на стационарном лечении в МРКВД находилось 39 больных ИП с ежегодной госпитализацией от 5 до 11 человек. Женщины болеют чаще, чем мужчины; средний возраст больных от 17 до 84 лет (в среднем 66,66 ± 4,42 лет).

• 3.    В лечении истинной пузырчатки из глюкокортикостероидных препаратов наиболее часто применялись: преднизолон в дозах от 70 до 160 мг, полькортолон — от 12 до 32 мт и дексаметазон — от 4 до 16 мг/сут. Достижение терапевтического эффекта наступало в среднем через 10,5 ± 3,1 дней. Постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов проводили в условиях стационара по 2,5 — 5,0 мг каждые 3 — 5 дней до 22 — 34 мг (в среднем — до 28,75 ± 2,68 мг).

• 4,    Средняя продолжительность периода ремиссии больных истинной пузырчаткой составила 7,08 ± 1,57 мес.