Анализ заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов, проживающих в Российской Федерации, с использованием метода случай-контроль, 1986-1993 гг.

Авария на Чернобыльской атомной электро станции ( ЧАЭС ) потребовала огромных усилий по ликвидации её последствий . Сотни тысяч рабочих , военнослужащих и специалистов разного профиля принимали участие в аварийных и восстанови тельных работах в зоне Чернобыля . Их работа протекала в условиях воздействия ионизирующего излучения , повышенных физических и психологи ческих нагрузок . Участники ликвидации последст вий аварии на ЧАЭС ( далее ликвидаторы ) получи ли преимущественно дозы внешнего облучения до

250 мГр ( средняя доза 105 мГр ) [1]. Поэтому они заслуживают особого внимания при исследовании степени влияния малых доз радиации на здоровье человека .

Как показали эпидемиологические исследования среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся одномоментному радиационному воздействию с высокой дозой ионизирующего излучения в результате атомной бомбардировки, наиболее ранним и выраженным стохастическим эффектом облучения является повышенный риск заболевания лейкозами [2]. Поми- мо этого, объединённое исследование среди работников предприятий ядерной промышленности США, Великобритании и Канады показало, что существует значимый радиационный риск смерти от лейкозов, исключая хронический лимфолейкоз, в группах, получавших малые дозы облучения на протяжении нескольких десятков лет [3]. Имеются также работы, подтверждающие, что риск лейкозов возрастает в результате радиационных терапевтических процедур [3, 4].

В 1994 г . в рамках Российского государствен ного медико - дозиметрического регистра ( РГМДР ) были начаты работы по созданию подрегистра лейкозов , который должен был включать в себя верифицированные данные по случаям заболева ния лейкозами , выявленными у ликвидаторов по сле их пребывания в зоне ЧАЭС ¹. Лейкозы - отно сительно редкие заболевания : число вновь выяв ляемых лейкозов в России среди мужчин в воз расте от 20 до 59 лет находится в пределах 4-5 случаев на 100000 человек в год . Корректные эпи демиологические данные о лейкозах в полном объёме могут быть собраны только в результате дополнительного медицинского расследования , включающего в себя сбор первичных медицинских документов и материалов по определённой схеме с последующей верификацией диагнозов . Данное положение объясняется недостаточной полнотой медицинской информации и системой её сбора , конкретно в отношении лейкозов , в рамках приказа Минздрава РФ № 281 от 26 ноября 1993 г . “ О поря дке ведения Российского государственного ме дико - дозиметрического регистра лиц , подвер гшихся воздействию радиации вследствие катаст рофы на ЧАЭС ”. Следует также отметить , что и в России в целом система регистрации и статисти ческого учёта лейкозов характеризуется сущест венной неполнотой [4]. На сегодня РГМДР содер жит медицинскую и дозиметрическую информацию более чем на 160000 ликвидаторов , проживающих в Российской Федерации и участвовавших в рабо тах на ЧАЭС в 1986-1990 гг . Большая часть из них проживает в крупных городах и районах , что обе спечивает доступность высокого уровня ме дицинской помощи и приемлемый уровень на дёжности поступающей в РГМДР информации .

В статье представлены результаты анализа данных по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов за период с 1986 г . по 1993 г .

¹ Здесь и далее в статье за зону ЧАЭС (чернобыльскую зону, зону Чернобыля) принимается не только 30км зона вокруг ЧАЭС, но и более удалённые от ЧАЭС территории (населённые пункты), на (в) которых проживали или проводили работы ликвидаторы [5].

Материалы и методы

Изучаемая популяция

Для анализа из базы данных РГМДР были ото браны 155680 ликвидаторов , мужчин ², которые проживают в Российской Федерации и на которых в РГМДР содержится корректная информация по данным , используемым в анализе : региону прожи вания ( области ), дате рождения , дате въезда в зону Чернобыля , дате отъезда из зоны Чернобы ля , дозе внешнего облучения ( может отсутство вать , но при проставленном значении не должна быть больше 500 мГр ³).

На каждого ликвидатора , включённого в ис следование , в базе данных РГМДР имеются :

• •    регистрационная карта , содержащая : иден тификационную информацию ; данные о до зиметрии и нахождении в зоне Чернобыля ; ме сто жительства ; диагнозы хронических заболе ваний , имевшихся до 26 апреля 1986 г . или до момента прибытия в зону ;

• •    кодировочные талоны ( хотя бы один ), содер жащие медицинскую информацию , полученную в результате ежегодной диспансеризации , а , именно : данные об обследовании специали стами в течение отчётного года ; диагнозы за болеваний , выявленные в отчётном году ; дан ные о состоянии здоровья ( группа здоровья и инвалидности , год установления данной группы инвалидности , основной диагноз , приведший к инвалидности , диагноз болезни , связанной по заключению экспертного совета ⁴ с аварией на ЧАЭС , дата заключения экспертного совета ); проведённые , рекомендованные лечение и оз доровление в течение отчётного года ; данные о смерти ( диагнозы непосредственной и пер воначальной основной причин смерти , дата смерти ).

Отметим , что в регистрационной карте и ко - дировочных талонах включённого в исследование ликвидатора могут быть заполненными не все ин формационные поля , за исключением тех , кор ректное заполнение которых обязательно ( см . выше ).

подтверждёнными ( верифицированными ) и за носятся в подрегистр лейкозов . Все остальные диагнозы считаются не подтверждёнными до по ступления других дополнительных материалов и последующей повторной экспертизы или оконча тельно снимаются в случае , если в регионе со гласны с необоснованностью постановки диагноза лейкоза .

Дозиметрия

Дозиметрические данные на ликвидаторов , за несённые в РГМДР на основании официальных документов : военных билетов , ликвидаторских свидетельств , справок о работе в зоне ЧАЭС , можно разделить на три основные группы в зави симости от использованного метода оценки дозы : • доза , полученная с использованием индивиду ального дозиметра ;

• •    групповая доза , когда только один ликвидатор из группы , работавшей в зоне , имел дозиметр ;

• •    доза , восстановленная на основе маршрутных листов , в которых отмечались все пере движения ликвидаторов внутри зоны [5].

Из всех ликвидаторов , включённых в анализ , в базе данных РГМДР имеются значения доз внеш него облучения для 125317 ликвидаторов . В на шем анализе , полагая , что погрешность каждого индивидуального значения дозы может быть зна чительно больше максимально возможного отли чия экспозиционной дозы и поглощённой дозы внешнего облучения всего тела , принимаем все дозы за поглощённые и используем за единицу измерения дозы - мГр [5].

Статистические методы анализа данных

Анализ был проведён как для всех ликвида торов ( ликвидаторов всех дат въезда в черно быльскую зону ), так и для ликвидаторов , ра ботавших в зоне в 1986-1987 гг . ( далее ликви даторы 1986-87 гг .). Проведение анализа отдельно для ликвидаторов 1986-87 гг . объясняется тем , что они работали в условиях наиболее высоких ра диационных доз , физических , эмоциональных на грузок и психологического стресса , чем ликвида торы последующих лет .

Так как количество случаев заболевания лей козами среди ликвидаторов за рассматриваемый период времени мало , то анализ был проведён по всем нозологическим формам лейкозов без учёта различной “ чувствительности ” отдельных групп лейкозов к облучению , а также без учёта возмож ного латентного периода между облучением и возникновением в облучённой популяции радиа ционно - индуцированных лейкозов .

Для оценки риска заболеваний лейкозами по отношению к различным факторам была ис пользована методология случай - контроль ис следования [6]. Доза внешнего облучения , дата въезда в чернобыльскую зону , дата отъезда из чернобыльской зоны , продолжительность нахож дения в зоне были использованы как факторы риска в случай - контроль исследовании . К каждому

Система сбора и верификации данных по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов

На каждого ликвидатора , прошедшего в от чётном году диспансеризацию , в регионе , где про живает ликвидатор , заполняется кодировочный талон . В талоне в соответствующих полях про ставляются все диагнозы , выявленные у ликвида тора за год ( в том числе и диагнозы лейкозов ). Два раза в год кодировочные талоны в виде компью терных файлов передаются региональными цен трами на государственный уровень РГМДР , где формируется главная база данных РГМДР , содер жащая всю медико - дозиметрическую информацию регистра . Из базы данных РГМДР происходит вы грузка всех случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов , т . е . тех ликвидаторов , у которых хо тя бы в одном кодировочном талоне ( в полях диа гнозов ) проставлен код лейкоза ⁵. Затем по разра ботанной схеме проводится медицинское рассле дование по каждому такому случаю .

Необходимость расследования обусловлена несколькими причинами . Прежде всего , как пока зал первичный анализ данных РГМДР по лейкозам среди ликвидаторов , в ряде случаев кодами , соот ветствующими лейкозам , были зашифрованы за болевания , не относящиеся к таковым . Это было вызвано большей частью медицинскими ошибками в кодировании заболеваний на местах . Учитывая особые сложности при постановке диагноза лей коза , мы не исключали также возможности гипер диагностики лейкозов в регионах . Поэтому с це лью избежания включения в РГМДР заведомо не правильных диагнозов было принято решение о строго индивидуальной верификации каждого слу чая заболевания лейкозами среди ликвидаторов . Для этого из регионов запрашиваются медицин ские документы и материалы , подтверждающие проставленный в базе данных диагноз лейкоза : за ключение гематолога , выписки из историй болезни ( амбулаторной карты ) с приведением анализов крови и костного мозга , гистологические заключе ния о биопсии лимфатических узлов , протоколы патологоанатомического вскрытия , акты смерти ЗАГС , заключения экспертных советов , а также диагностические материалы : мазки крови и кост ного мозга . После получения необходимых мате риалов специалисты в области диагностики лейко зов из Медицинского радиологического научного центра РАМН ( г . Обнинск ) проводят экспертизу обоснования проставленного в регионе диагноза . В регионы рассылаются результаты экспертизы . Только при взаимном положительном решении специалистов МРНЦ РАМН и врачей из региона льных медицинских учреждений , в которых на блюдаются ликвидаторы , диагнозы считаются

⁵ Анализ проводился по лейкозам с кодами МКБ-9: 204.0-208.9.

ликвидатору с заболеванием лейкоза из базы дан ных РГМДР были подобраны в качестве контроль ных по 4 ликвидатора ⁶:

• •    не имеющих диагноза лейкоза ,

• •    живых на момент постановки диагноза случая ,

• •    в возрасте , отличающемся от возраста случая не более чем на 3 года ,

• •    проживающих в той же области , что и случай .

В анализе для ликвидаторов 1986-87 гг . вво дился дополнительный критерий подбора кон - тролей к случаям : контроли , как и случаи , должны были работать в зоне в период с 1986 г . по 1987 г .

Оценки относительного риска были получены с использованием условной логистической регрес сии , основанной на модели , в которой относитель ный риск принимается в форме exp( β Z) , где Z - вектор факторов риска , а β - вектор коэффициен тов регрессии ( оцениваемых параметров ). Дове рительные интервалы вычислялись как exp( β ± Z α S β ) , где Z α - α - точка стандартного нормального распределения , а S β - асимптотическая стандарт ная ошибка оценённого коэффициента . Тесты на нулевую гипотезу были получены из статистики отношения правдоподобий . В качестве нулевой гипотезы принималось отсутствие зависимости относительного риска от исследуемого фактора . Оценки относительных рисков с 95% доверитель ными интервалами и тесты на нулевую гипотезу были выполнены при помощи статистического пакета EGRET [7].

Расчёты стандартизованного отношения ожи даемого и наблюдаемого числа случаев за болевания лейкозами ⁷ среди ликвидаторов и со ответствующих 95% и 99% доверительных ин тервалов были произведены как описано P.Boyle and D.M.Parkin [8]. Внешние сравнения при вычис лениях SIR производились с использованием ме дико - демографических данных по мужскому насе лению Российской Федерации .

Результаты

Основные характеристики исследуемой попу ляции показаны на рисунках 1-9. Средний возраст всех ликвидаторов , включённых в исследование , на 31 декабря 1993 г . составлял 40,7 года , ликви даторов 1986-87 гг . - 40,8 года . Отметим , что воз растные распределения для всех ликвидаторов и ликвидаторов 1986-87 гг . ( в процентных отноше ниях возрастных групп ) схожи ( рисунок 1).

На 80,5% ликвидаторов из числа включённых в исследование (для ликвидаторов 1986-87 гг. - на 78,8%), в РГМДР занесены значения доз внешнего облучения. Для остальных дозы неизвестны. Дозовые распределения для ликвидаторов всех го- дов въезда и ликвидаторов 1986-87 гг. отличаются друг от друга (рисунок 2). Практически все дозы выше 50 мГр - это дозы ликвидаторов 1986-87 гг., тогда как в диапазоне доз до 50 мГр доля ликвидаторов 1986-87 гг. составляет менее 50%. Средняя доза внешнего облучения для ликвидаторов 1986-87 гг. выше, чем для всех ликвидаторов, соответственно 123 мГр и 105 мГр.

Все ликвидаторы в разное время работали в зоне ЧАЭС . Почти 86% из них работали в зоне один и более месяцев (83,9% из числа лик видаторов 1986-87 гг .). Средняя продолжи тельность работы в зоне для ликвидаторов со ставляет 2,7 месяца , что незначительно пре восходит данный показатель для ликвидаторов 1986-87 гг . - 2,5 месяца . Отметим также , что прак тически все ликвидаторы находились в зоне не больше полугода - 97,3%, для ликвидаторов 198687 гг . - 97,4% ( рисунок 3).

126639 ликвидаторов , или более чем 81% от общего числа включённых в исследование , были вовлечены в ликвидационные работы в 1986-1987 гг . ( рисунки 4, 5). Причём , если пик приезда ликви даторов в зону приходится на 1986 г ., то пик отъ езда - на 1987 г . Из рисунков 6, 7 видно , что число въезжавших и покидавших чернобыльскую зону в 1986-1987 гг . ликвидаторов ⁸ возрастает при вы бранном разбиении времени , прошедшем после аварии . Динамика же интенсивности ⁹ въезда в зо ну отличается от динамики интенсивности отъезда из зоны по этим же временным интервалам ( ри сунки 8, 9). Если интенсивность въезда для ликви даторов 1986-87 гг . падает , то интенсивность отъ езда для них имеет пик во втором полугодии 1986 г .

За период с 1986 г . по 1993 г . было иденти фицировано всего 48 случаев заболевания лей козами среди ликвидаторов , 41 из них среди лик видаторов 1986-87 гг . Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов по дате постановки диагноза характеризуется неко торым повышением в сторону 1991-1993 гг . ( рису нок 10). За 1991-1993 гг . было выявлено 28 случа ев , 23 из которых приходятся на ликвидаторов 1986-1987 гг . Средний возраст всех случаев на 31 декабря 1993 г . составил 43 года , для случаев 1986-87 гг . въезда в зону данный показатель рав нялся 44,1 годам . Что несколько выше , чем соот ветствующие средние возраста по всей исследу емой популяции ликвидаторов . При этом воз растное распределение случаев сходно с воз -

• ⁸    Ликвидаторы, въехавшие в зону Чернобыля в 1986-87 гг., но покинувшие её в 1988 г. и позже, не учитывались при построении диаграмм 6-9. Такие ликвидаторы составляют 4,6% от общего числа ликвидаторов 1986-1987 гг.

• ⁹    Интенсивность въезда (отъезда) - отношение числа въехавших в зону Чернобыля (выехавших из зоны Чернобыля) за определённый промежуток времени к величине данного промежутка, измеряется в чел./днях.

растным распределением всех ликвидаторов ( ри сунки 1, 11).

В таблицах 1-8 представлены распределения случаев и контролей по исследуемым факторам риска . Рассмотрим в отдельности данные харак теристики сначала для случаев всех дат въезда в зону и подобранных к ним контролей , а затем для случаев 1986-87 гг . въезда в зону и их контролей .

Все случаи . Процент неизвестных доз для слу чаев выше , чем для контролей (22,9% и 8,3%, со ответственно ), доля же случаев из интервала 150199 мГр более , чем в два раза меньше , чем доля контролей из того же дозового интервала ( таблица 1). Поэтому , если в дозовом распределении для случаев имеется два пика ( первый при дозе меньше 50 мГр , второй - при 200-249 мГр ), то для контролей дозовое распределение “ скошено ” - постепенно понижается от интервала доз меньше 50 мГр до доз 250 мГр и более . Среднее значение дозы внешнего облучения для контролей - 109 мГр , несколько выше чем для случаев - 103 мГр . Пик въезда в зону Чернобыля для случаев прихо дится на 1986 г ., тогда как среди контролей число въехавших в зону в 1986 г . и 1987 г . практически одинаково ( таблица 2). Отметим также , что в среднем случаи въезжали в зону на 3 недели раньше , чем контроли . Число выехавших из чер нобыльской зоны среди случаев постепенно уменьшается от года к году , начиная с 1986 г . по 1990 г . и далее , для контролей же существует пик отъезда , который приходится на 1987 г . ( таблица 3). Распределения случаев и контролей по про должительности пребывания в зоне схожи ( таб лица 4). Но следует отметить , что случаи в сред нем находились в зоне дольше чем контроли , 107 и 90 дней соответственно .

Случаи 1986-87 гг. въезда в зону. 22% случаев не имеют доз, контролей же без доз только 7,9% (таблица 5). В дозовых распределениях для случаев и контролей можно отметить: два пика - при 50-99 мГр и 200-249 мГр - для случаев и один ярко выраженный пик - при 50-99 мГр - для контролей. Средняя доза у контролей больше, чем у случаев -134 мГр и 115 мГр соответственно. Процент въехавших за период с 1.01.87 г. по 30.06.87 г. значительно меньше для случаев - 12,2%, чем для кон-тролей - 23,8%. При этом случаи в среднем въезжали в зону на 20 дней раньше, чем контроли (таблица 6). Как видно из таблицы 7, для случаев существует два ярко выраженных пика отъезда из зоны - периоды с 1.07.86 г. по 30.09.86 г. и с 1.07.87 г. по 31.12.87 г., для контролей таких пика тоже два, но если последний пик как и у случаев -с 1.07.87 г. по 31.12.87 г., то первый - с 1.10.86 г. по 31.12.86 г. и к тому же данные пики менее выражены между собой (небольшая “седловина”), чем пики отъезда у случаев. В среднем случаи покидали зону на неделю раньше чем контроли. Отметим также, что из 9 случаев, въехавших в зону до конца июня 1986 г., только 2 ликвидатора покинули зону в этот же период времени. Для случаев пик в распределении по продолжительности пребывания в чернобыльской зоне приходится на период от 1 до 2 месяцев, а для контролей такой пик - интервал от 1 до 3 месяцев (таблица 8). Случаи в среднем находились в зоне на две недели больше, чем контроли.

Расчёты СОЗ показали , что наблюдается зна чимое превышение заболеваемости лейкозами как среди всех ликвидаторов ( СОЗ : 205, 99% ДИ : 105305), так и среди ликвидаторов 1986-87 гг . ( СОЗ : 200, 95% ДИ : 118-282) в сравнении с мужским на селением России за 1991-1993 гг . ( таблица 9).

В таблицах 10, 11 представлены результаты оценки относительных рисков заболевания лей козами среди ликвидаторов . Не установлено связи между риском заболевания лейкозами и иссле дуемыми факторами как для всех ликвидаторов , так и для ликвидаторов 1986-87 гг .

Обсуждение

Как свидетельствуют результаты эпидемиоло гических исследований ( главным образом по ко горте выживших после атомной бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки ) существует значимый пре вышающий риск возникновения лейкозов в попу ляциях , подвергшихся воздействию радиации [911]. Рост заболеваемости лейкозами среди облу чённых начался уже через 2 года после взрыва атомной бомбы в Японии , а значимое превышение уровня заболеваемости среди облучённых по сравнению с необлучёнными наблюдалось с 1950 г . или примерно через 5 лет после взрыва [12]. В результате последующих исследований в специ ально созданной когорте переживших атомную бомбардировку (Life Span Study) были получены значимые оценки коэффициентов радиационного риска лейкозов [13].

Представленный в статье анализ данных РГМДР охватывает случаи заболевания лейкозами среди ликвидаторов за почти восьмилетний период времени, прошедший после чернобыльской аварии. Этого времени вполне достаточно для возникновения радиационно-индуцированных лейкозов в популяции ликвидаторов. Но в отличие от японских исследований, где оценки радиационных рисков получены для когорты, подвергшейся воздействию высоких доз облучения (более 1 Гр) и со временем наблюдения в несколько миллионов человеко-лет, в случае наших исследований ликвидаторы получили малые дозы радиации (средняя доза 105 мГр) и со временем наблюдения меньше 1 миллиона человеко-лет, что недостаточно для того, чтобы найти статистически достоверные оценки дозовой зависимости возникающих среди ликвидаторов лейкозов внутрикогортными методами исследования. Использованным в анализе случай-контроль ме- тодом также на сегодняшний день не удалось установить связи между риском заболевания лейкозами и выбранными факторами, в первую очередь из-за небольшого числа выявленных среди ликвидаторов лейкозов. Значимое же превышение заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов по сравнению с мужским населением Российской Федерации ещё не свидетельствует, что данное превышение обусловлено только воздействием радиации на ликвидаторов, т.к. используемый показатель может быть обусловлен и другими отличиями, существующими между данными популяциями и которые могли повлиять на такое расхождение. Например, различный “скрининг” популяций. Более частое и глубокое медицинское наблюдение ликвидаторов может способствовать лучшему выявлению лейкозов [14]. Поэтому в будущих исследованиях, по возможности, следует делать акцент на непосредственную дозовую оценку риска заболевания лейкозами среди ликвидаторов при внутрипопуляционном (внутрико-гортном) сравнении, как на более точное свидетельство существования или отсутствия дозовой зависимости в возникновении лейкозов в облучённой популяции.

При обсуждении результатов анализа нельзя исключать возможности , что не все случаи за болевания лейкозами в популяции ликвидаторов попали в исследование : какая - то часть из них мог ла быть не зарегистрирована на сегодняшний день в силу существующей системы наблюдения и регистрации заболеваний в РГМДР ; другая часть случаев лейкозов до сегодняшнего дня не прошла по разным причинам верификацию . Все эти лейко зы или часть из них , возможно , впоследствии , по сле их регистрации или подтверждения , пополнят общее число рассматриваемых за данный период времени лейкозов .

За наиболее корректную дату постановки диа гноза в эпидемиологических исследованиях сле дует принимать дату первого обращения пациента к врачу по поводу заболевания , а этому критерию не удовлетворяют некоторые включённые в ис следование случаи . Для них за дату постановки диагноза принимались , например , дата смерти , дата приготовления последнего мазка крови и др .. Только эти данные были нам доступны из пред ставленных для верификации медицинских мате риалов . Так как работа по верификации диагнозов лейкозов постоянно ведётся в РГМДР , то уточ нения дат постановки диагнозов в будущем впол не возможны .

В РГМДР продолжаются работы по верификации доз внешнего облучения, полученных ликвидаторами во время их пребывания в зоне ЧАЭС. Так как эти работы ещё не закончены, то нельзя исключать возможности изменения и корректировки в будущем существующих доз, использованных в представленном анализе и, как следствие, полу- чение новых оценок риска. Но как показывают первые результаты работ по верификации доз ликвидаторов, больших групп заведомо недостоверных дозиметрических данных в РГМДР нет [5].

Безусловно , в последующих анализах при до статочном числе лейкозов необходимо учитывать разную радиационную обусловленность отдель ных групп лейкозов , а также латентный период развития радиационно - индуцированных лейкозов ( минимум 2 года ).

Заключение

Ликвидаторы составляют группу повышенного радиационного риска . Поэтому данная группа осо бенно важна для исследований отдалённых эф фектов , возникающих в облученных популяциях , и , в частности , эффектов в области малых доз . Яв ляясь наиболее ранним и выраженным медицин ским последствием облучения , лейкозы заслужи вают первоочередного внимания в эпидемиологи ческих исследованиях среди ликвидаторов . Хотя наблюдается значимое превышение в заболевае мости лейкозами среди ликвидаторов в сравнении с российской мужской популяцией за период 19911993 гг ., на данный момент нельзя точно и с пол ной уверенностью оценить радиационную зависи мость возникающих среди ликвидаторов лейкозов . Необходимы последующие исследования , кото рые на основе уже новых данных смогут более полно отразить ситуацию по заболеваемости лей козами среди ликвидаторов , и , возможно , приве дут к более значимым результатам в оценке ра диационных рисков .