АНЦА-ассоциированные васкулиты: в фокусе эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (эозинофильный васкулит Чарджа-Стросса)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.002;616-01/09;616:06;616-002.2;616-002.7   

Воспалительные поражения сосудистой стенки, известные как васкулиты, представляют собой уникальную группу заболеваний внутренних органов, характеризующихся разнообразной этиологией и механизмами развития. Клинические проявления васкулитов зависят от калибра и местоположения пораженных сосудов. В случае васкулитов мелких сосудов наблюдается повреждение интерстициальных артерий, артериол, капилляров и венул [1–3]. Поражения мелких сосудов при васкулитах, связанных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), относятся к категории аутоиммунных заболеваний [1–3]. Обычно АНЦА-ассоциированные васкулиты характеризуются наличием АНЦА к миелопероксидазе (МПО-АНЦА) и протеиназе-3 (PR3-АНЦА).

Для иммунокомплексных васкулитов более характерны отложения компонентов комплемента или иммунных депозитов в стенке сосудов. В настоящее время АНЦА-ассоциированные васкулиты включают эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП), гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Из них особое внимание уделяется эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, который ранее был известен как синдром Чарджа-Стросс. В 1951 году американские патологоанатомы J. Churg и L. Straus впервые описали диссеминированный некротизирующий васкулит с экстравазальными гранулемами, обнаруженный исключительно у пациентов с бронхиальной астмой и тканевой эозинофилией [4].

Однако в последующие годы номенклатура васкулитов была пересмотрена, и в течение последних 30 лет в клинической практике используется термин «эозинофильный гранулематоз с полиангиитом» [5]. Многие клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у пациентов с ЭГП начальные клинические симптомы часто связаны с поражением респираторной системы.

Цель настоящего обзора литературы заключается в систематизации современных представлений о ЭГП, а также в обосновании неотложной необходимости проведения дифференциальной диагностики и индивидуализированного лечения данного синдрома. Для достижения этой цели был проведен обширный анализ литературных источников, включая базы данных PubMed, CochraneLibrary, Embase, GoogleScholar, и eLibrary, с использованием поискового словосочетания «эозинофильный гранулематоз с полиангиитом» и «синдром Чарджа-Стросс».

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. ЭГП или синдром Чарджа-Стросс представляет собой системный васкулит с некротизирующим характером поражения малых и средних сосудов, сопровождающийся развитием гранулем, эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией тканей [5]. Этот вид васкулита чаще диагностируется у мужчин в возрасте от 40 до 55 лет, хотя у детей он встречается реже, с описанным случаем у 7-летнего ребенка [6]. Распространенность ЭГП оценивается в 2–3 случая на 1 миллион населения, с наблюдаемым увеличением заболеваемости в последние десятилетия [7, 8].

Согласно отдельным исследованиям, средний уровень распространенности ЭГП может достигать 10–14 человек на 1 миллион населения [9].

В работе Т. В. Бекетовой, М. Ю. Волкова и Е. Л. Насонова особо отмечается, что распространенность этого синдрома составляет 7–13 случаев на 1 миллион взрослого населения [3]. Последние исследования указывают на распространенность ЭГП в пределах 11–18 случаев на 1 миллион человек в общей популяции [10].

Сообщается также, что у представителей европеоидной расы, жителей северных широт и городской местности данное заболевание встречается существенно чаще, а ежегодная заболеваемость оценивается примерно в 6,8 случаев на 1 млн человек [11].

ЭГП чаще выявляется у пациентов с бронхиальной астмой. Продромальный период этого синдрома может протекать в течение до 30 лет [6]. Обычно такие пациенты подвержены различным аллергическим реакциям, таким как ринит, поллиноз и/или бронхиальная астма. На второй стадии заболевания развиваются увеличение содержания эозинофилов в периферической крови, эозинофильная пневмония и/или эозинофильный гастрит. Согласно некоторым отчетам, на этой стадии часто наблюдается синдром Леффлера [12].

Признаки системного васкулита с характерной клиникой становятся более выраженными на третьей стадии заболевания. Нередко ЭГП диагностируется на фоне длительного течения вирусных инфекций. В недавнем клиническом наблюдении отмечено развитие ЭГП у 73-летней женщины в период эпидемии новой коронавирусной инфекции [13].

Причины развития ЭГП остаются неопределенными. В качестве потенциальных провоцирующих факторов рассматриваются: применение вакцин; длительное и неконтролируемое использование антибиотиков, сульфаниламидов, препаратов мышьяка, хинидина, солей золота, йодидов; воздействие атмосферных загрязнителей, хронические вирусные инфекции (вирус гепатита В, С, вирус иммунодефицита человека, хламидии), а также процедуры гипосенсибилизации [14, 15].

Аутоиммунные и иммунологические механизмы ЭГП включают в себя обнаружение у пациентов повышенного сывороточного уровня иммуноглобулина Е и ревматоидного фактора [16].

В 2017 году В. В. Войцеховский, М. В. Погребная, Н. Д. Гоборов, О. П. Фомина и С. А. Горячева опубликовали два случая ЭГП у лиц молодого (37 лет) и пожилого (62 года) возраста [17].

Ранее, в 2009 году, И. М. Булеева и Л. И. Дворецкий докладывали о случае ЭГП у 54летнего мужчины, страдающего артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Особое внимание уделялось тому, что у данного пациента симптомы ЭГП характеризовались преимущественным поражением респираторного тракта [18].

Всё большее число накопленных данных свидетельствуют о том, что ЭГП, как правило, диагностируется на второй или третьей стадиях заболевания, чаще всего у лиц пожилого возраста с сопутствующей патологией [19, 20–22].

Недавно группа исследователей под руководством S. Liori представила случай развития ЭГП у 47-летней женщины, страдающей бронхиальной астмой и мононевритом. У данной пациентки при эхокардиографическом исследовании были выявлены признаки снижения сократительной функции левого желудочка в сочетании с внутрисердечным тромбом. Интересным является тот факт, что применение иммуносупрессивных и антикоагулянтных препаратов привело к полному выздоровлению от ЭГП [22].

В другой работе, проведенной N. Amelotti и соавторами, продемонстрировано, что ЭГП представляет собой мультисистемное заболевание. Исследователи описали случай развития этого синдрома у 67-летней пациентки с бронхиальной астмой и эозинофилией, что привело к миокардиту и застойной сердечной недостаточности [23]. Другие исследователи также описали мультисистемные проявления ЭГП [24].

Роль эозинофилов крови в развитии эозинофильного гранулематоза с полиангиитом. Сведения о роли эозинофилов периферической крови в развитии ЭГП исторически восходят к периоду с 1846 по 1879 год, когда исследователи T. Jones и P. Erlich впервые применили кислый краситель эозин для окраски эозинофилов и выделили особые формы гранулоцитов [25, 26].

Процесс эозинофилопоэза, т. е. пролиферации и дифференцировки эозинофильных гранулоцитов, осуществляется исключительно в костном мозге [27].

В физиологических условиях относительное содержание эозинофилов в периферической крови составляет 1–5% от общей популяции лейкоцитов или 120–350 эозинофилов в 1 мкл крови [28].

Зрелые эозинофилы имеют среднюю продолжительность жизни от 3 часов до 6 суток. Современные данные подтверждают, что интерлейкин-5 является ключевым медиатором, участвующим в финальной стадии созревания эозинофильных лейкоцитов [29].

В то же время, физиологическое разрушение (апоптоз) эозинофилов происходит в сосудистом русле, а также в легких, селезенке и печени. По многочисленным данным, эозинофильные клетки обладают мощным цитотоксическим эффектом. Циркулируя в периферической крови, они обеспечивают более быстрое развитие типового воспалительного ответа [30, 31], поскольку секретируют такие провоспалительные цитокины как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-2, интерферон-2 и т. д. [32].

Наряду с этим, эозинофилы способны продуцировать и противовоспалительные цитокины – интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста β, которые активно принимают участия в формировании и регуляции опосредованного клеточного иммунного ответа [33, 31].

Следует подчеркнуть, что в эозинофилах синтез воспалительных и противовоспалительных цитокинов зависит от времени суток, мышечной нагрузки, типа патологического ответа, локализации пораженного органа (сосудистого бассейна), возраста пациента, а также от исходного количества этих клеток в периферической крови. Так, например, активность цитокин-секретирующих эозинофилов всегда высокая при вирус-индуцированном обострении бронхиальной астмы.

Достижениями молекулярной медицины установлено, что эозинофилы на своей поверхности экспрессируют различные низко- и высокоактивные рецепторы к глюкокортикоидам, эстрадиолам, гистаминам, простагландинам, компонентам комплемента, иммуноглобулинам Е и др. [34, 35].

Участие эозинофилов в повреждении сосудистой стенки также объясняется их непрочным связыванием с эндотелиальными клетками через взаимодействие с E- и P-селектинами [36].

В то время как прочное прилипание эозинофилов к эндотелиоцитам и их миграция из сосудов в ткани осуществляются посредством взаимодействия с интегринами класса β1, β2, молекулами VCAM (vascular cell adhesion molecule)-1, MAdCAM (mucosal addressin cell adhesion molecule)-1 и ICAM (intercellular adhesion molecule)-1, 2, 3, представленными на эндотелиальных клетках [37].

Ряд исследований указывает на способность эозинофилов продуцировать различные рецепторы и антигены, которые активно участвуют в развитии воспаления сосудистой стенки [38].

В мембранах эозинофилов присутствуют рецепторы к различным классам иммуноглобулинов М, G, А, D и E [39].

Патобиологические эффекты, оказываемые эозинофилами периферической крови, носят разносторонний характер. В частности, эозинофилы, перемещаясь из системного кровотока в очаг воспаления, осуществляют фагоцитоз, поглощая иммунные комплексы и микробные антигены [28].

Исследования J. B. Domachowske, K. D. Dyer, C. A. Bonville и H. F. Rosenberg выявили, что эозинофилы, наряду с нейтрофилами, вырабатывают эозинофильный нейротоксин. Этот нейротоксин способен воздействовать на иннервацию гладкомышечных клеток бронхиального дерева, вызывая спазм мелких бронхов [40]. В клинической практике эозинофильный нейротоксин обнаруживается в носовом смыве, мокроте, бронхоальвеолярной жидкости, сыворотке крови и каловых массах. Исследование, проведенное в 2013 году Chang-Keun Kim, MD Korean, показало, что лица с неконтролируемой бронхиальной астмой имеют повышенные уровни эозинофильного нейротоксина, а с уменьшением частоты приступов бронхиальной обструкции содержание этого нейротоксина значимо снижается [41].

Данные, опубликованные в 2017 году, отражают содержание эозинофильного нейротоксина у 174 здоровых детей (Таблица).

Таблица

РЕФЕРЕНТНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ СОДЕРЖАНИЕ

ФЕКАЛЬНОГО ЭОЗИНОФИЛЬНОГО НЕЙРОТОКСИНА [42]

Возраст, годы	Концентрация эозинофильного нейротоксина
0–12 месяцев	7,4 мг/кг
1–4 лет	2,9 мг/кг
4–12 лет	0,2 мг/кг

В 2021 году исследователи В. А. Мухортых, И. А. Ларькова и В. А. Ревякин провели анализ содержания эозинофильного нейротоксина у 192 детей раннего возраста (от 3 месяцев до 3 лет) с диагнозом пищевой аллергии с целью изучения его динамики в контексте диетотерапии. Результаты исследования свидетельствуют, что использование полноценной диетотерапии достоверно снижает уровень эозинофильного нейротоксина, параллельно уменьшая клинические проявления воспаления и симптомы пищевой аллергии [43].

Ранее также отмечалось, что эозинофильный нейротоксин рассматривается в качестве потенциального биомаркера для диагностики эозинофильных заболеваний, а также может быть использован в мониторинге динамики лечения бронхиальной астмы и эозинофильных поражений желудочно-кишечного тракта [44].

Вероятно, регулируя функцию эозинофилов в контексте аллергических иммуноглобулин-Е зависимых и иммуноглобулин-Е независимых заболеваний, можно снизить риск прогрессирования бронхообструктивного синдрома, а также предотвратить формирование фибротических изменений в легких и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения. В патогенезе ЭГП (синдрома Чарджа-Стросс) значительную роль играет избыточная (бесконтрольная) продукция антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител, направленных против цитоплазматических антигенов, таких как, протеаза-3, миелопероксидаза и эластаза [1–3].

Указанные цитоплазматические антигены способствуют повышению проницаемости мембран нейтрофилов и, в этой связи, рассматриваются в качестве биологических маркеров васкулитов, включая и ЭГП. Так, по опубликованным данным, у большинства пациентов с ЭГП выявляются антитела к цитоплазме нейтрофилов, направленные против миелопероксидазы и протеиназы-3 [45]. В настоящее время АНЦА подразделяются на цитоплазматические (с-АНЦА) и перинуклеарные (p-АНЦА). Появление p-АНЦА с антимиелопероксидазной активностью более характерно для пациентов с ЭГП [46, 47]. Продукты разрушенных нейтрофилов и эозинофилов вызывают повреждение стенок мелких сосудов. Адгезия лейкоцитов к сосудистой стенке (активация Т-лимфоцитов) провоцирует и поддерживает эозинофильное воспаление. В развитии васкулитов мелких сосудов немаловажную роль играет иммуноглобулин Е, который адсорбируется на поверхности базофилов и мастоцитов, вызывая их разрушение и высвобождение в кровь воспалительных медиаторов [48].

Исследования показывают прямую зависимость между концентрацией иммуноглобулина Е и уровнем эозинофилии при полипозном риносинусите, предположительно обусловленную генетическими факторами [49].

Важно отметить, что стимуляция лимфоцитов аллергенами способствует усилению продукции воспалительных цитокинов, включая интерлейкины-5, 4 и 2. Этот факт является подтверждением того, что ЭГП долгие годы проявляется аллергическим воспалением респираторного тракта (1 стадия), эозинофильным гастритом или пневмонией. Возможно, продолжительная продукция интерлейкина-5 оказывает негативное воздействие на созревание и пролиферацию эозинофилов. Пациенты с ЭГП часто имеют повышенные уровни иммуноглобулина Е в сыворотке крови. В этой связи, следует учесть, что у лиц без аллергических заболеваний иммуноглобулин Е-антитела присутствуют в небольших количествах, составляя всего 0,05% от общего количества всех иммуноглобулинов, в то время как иммуноглобулин G сыворотки крови составляет 75%. Поэтому сочетание эозинофилии с повышенным уровнем иммуноглобулина Е может служить доказательством аллергической реакции при хроническом полипозном риносинусите, особенно у лиц с аллергическим анамнезом. Этот факт подчеркивает аллергическую теорию развития данной патологии [49].

Важно также отметить, что эозинофилы могут содержать вещества, способные повреждать слизистые оболочки, эндотелий сосудов и эндокард. Одним из основных органов, где происходят описанные изменения, являются легкие. ЭГП проявляется стадийно: от инфекционно-аллергического ринита, синусита и эписклерита — до синдрома бронхиальной обструкции, легочной инфильтрации и некротизирующего васкулита с эозинофилией. Важно подчеркнуть, что при ЭГП, на фоне обострения бронхиальной астмы, в легких возникают полисегментарные инфильтраты, часто двусторонние и мигрирующего характера. При своевременном начале патогенетической терапии, особенно при использовании глюкокортикоидов, эти инфильтраты быстро исчезают. Кроме того, при ЭГП могут возникать альвеолярные кровоизлияния с образованием плеврального выпота (гидроторакс). Анализ плеврального выпота часто выявляет значительное количество эозинофилов. У таких пациентов заболевание сопровождается частыми обострениями бронхиальной астмы и кожными проявлениями, устойчивыми к терапии. Эозинофильное гранулематозное воспаление характеризуется не только вовлечением в патологический процесс дыхательных путей (бронхиальная астма) и развитием некротизирующего васкулита сосудов мелкого калибра (эозинофилия крови), но и поражением других паренхиматозных органов [1–3].

ЭГП нередко проявляется начальными симптомами, связанными с поражением желудочно-кишечного тракта. У пациентов часто наблюдаются следующие проявления: 1) боли, охватывающие весь живот и диарея, являющиеся признаком эозинофильного гастроэнтерита; 2) развитие абдоминального ишемического синдрома — как результат вовлечения в патологический процесс мелких брыжеечных сосудов [51].

При прогрессировании ЭГП в области желудочно-кишечного тракта могут возникнуть серьезные осложнения, такие как кровотечения, перфорация стенки кишки, кишечная непроходимость, а также разлитой или локальный перитонит [52].

Поражение мелких сосудов миокарда сопровождается развитием коронаритов и сердечной недостаточности, представляя высокий риск формирования тромбов. По данным отдельных исследователей [18], несмотря на то, что поражения коронарных сосудов (коронарит), миокарда (эозинофильный миокардит) и перикарда (выпотной перикардит) регистрируются лишь у 20% пациентов, они, тем не менее, являются основными причинами до 50% летальных исходов. При магнитно-резонансной томографии сердца признаки поражения миокарда и перикарда достоверно выявляются чаще. Например, в рамках регистра по Чарджа-Стросс, кардиомиопатия отмечалась в 16,4% случаев среди 338 пациентов [53].

При тяжелом течении заболевания, вследствие усиленной миграции эозинофилов в сердце, развивается фиброз эндокарда с рестриктивной кардиомиопатией. Поражение мелких сосудов миокарда сопровождается развитием коронаритов и сердечной недостаточности, представляя высокий риск формирования тромбов. По данным отдельных исследователей [18], несмотря на то, что поражения коронарных сосудов (коронарит), миокарда (эозинофильный миокардит) и перикарда (выпотной перикардит) регистрируются лишь у 20% пациентов, они, тем не менее, являются основными причинами до 50% летальных исходов. При магнитно-резонансной томографии сердца признаки поражения миокарда и перикарда достоверно выявляются чаще. Например, в рамках регистра по Чарджа-Стросс, кардиомиопатия отмечалась в 16,4% случаев среди 338 пациентов [53].

При тяжелом течении заболевания, вследствие усиленной миграции эозинофилов в сердце, развивается фиброз эндокарда с рестриктивной кардиомиопатией. Синдром Чарджа-Стросс часто начинает проявляться с поражения желудочно-кишечного тракта, что обуславливается несколькими характерными симптомами у пациентов. В первую очередь, возможно появление боли по всему животу и сопровождающей ее диареи, что представляет собой проявление эозинофильного гастроэнтерита. Кроме того, наблюдается развитие абдоминального ишемического синдрома в результате поражения мелких брыжеечных сосудов [51].

При дальнейшем прогрессировании синдрома Чарджа-Стросс в области желудочно- кишечного тракта могут возникнуть такие серьезные осложнения, как кровотечения, перфорация стенки кишки, кишечная непроходимость, а также разлитой или локализованный перитонит [52].

Поражения мелких сосудов миокарда сопровождаются развитием коронаритов и сердечной недостаточности с высоким риском образования тромбов. По данным отдельных авторов [18], хотя поражения коронарных сосудов (коронарит), миокарда (эозинофильный миокардит), перикарда (выпотной перикардит) отмечаются лишь у 20% больных, тем не менее они обусловливают до 50% фатальных исходов. При магнитно-резонансной томографии сердца достоверно чаще выявляются признаки поражения миокарда и перикарда. Так, в рамках известного регистра по ЭГП, кардиомиопатия отмечалась в 16,4% случаев среди всех 338 пациентов [53]. При тяжелом течении заболевания, из-за усиленной миграции эозинофилов в сердце, развивается фиброз эндокарда с рестриктивной кардиомиопатией.

Как утверждается в литературе [54], ЭГП характеризуется различной степенью неврологических нарушений, включая нарушение сознания, гиперкинез, психические расстройства, гемипарез, инсульты и мозговую кому. В редких случаях отмечается сочетание легочных инфильтратов с множественными мононевритами или сенсорно-моторной полинейропатией. Согласно проведенному исследованию, у 70% пациентов с ЭГП наблюдаются множественные мононевриты, а реже — симметричные полинейропатии [18].

В отдельных случаях регистрируются ишемическая нейропатия зрительного нерва и поражение нервных структур задней черепной ямки. А. И. Исайкин и соавт. (2017), описывают случай ЭГП у 72-летней женщины с неврологическими расстройствами, которые развились на фоне бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких [55].

Согласно данным их обзора, поражения центральной нервной системы при ЭГП встречаются примерно у 27% пациентов и проявляются в виде множественных лакунарных инфарктов головного мозга [55].

В некоторых случаях поражения центральной нервной системы могут быть первыми клиническими проявлениями ЭГП [56, 57].

Основным гистологическим типом поражения почек у пациентов с ЭГП является развитие малоиммунного гломерулонефрита, проявляющегося симптомами от мочевого синдрома (гематурия и минимальная протеинурия) – до подострого (злокачественного) гломерулонефрита [58, 59].

Следует отметить, что поражения почек при ЭГП не являются частым явлением. Согласно данным нескольких исследований, у 50% пациентов с ЭГП наблюдаются полиартралгии и артриты, сопровождающиеся миалгиями. Кроме того, поражения кожи и опорно-двигательного аппарата могут проявляться сетчатой ливедой, узловатой эритемой, рецидивирующей крапивницей, пурпурой, петехией, артралгией, миалгией и артритом [60].

В случае тяжелого течения заболевания отмечаются кожные некрозы и подкожные узелки, которые проявляются в виде папул и узлов на разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей. Дифференциальный диагноз эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросс). В клинической практике ЭГП необходимо дифференцировать с другими АНЦА ассоциированными васкулитами, такими как гранулематоз Вегенера, эозинофильная пневмония и гиперэозинофильный синдром [1, 9, 11]. У пациентов, страдающих ЭГП, увеличение эозинофилов в периферической крови обнаруживают примерно в 80–97% случаев [16].

Следует учитывать, что при применении глюкокортикоидной терапии уровень эозинофилов в периферической крови может быстро снижаться. Исследования указывают на необходимость включения в дифференциальный диагноз ЭГП анализа серологических маркеров ВИЧ-инфекции, токсокароза, а также определение титра сывороточных иммуноглобулинов к аспергиллезу [1–3]. Кроме того, рекомендуется проведение микробиологического анализа мокроты и/или содержимого бронхоальвеолярной лаважной жидкости, оценка активности триптазы и уровня витамина В12.

Диагностика эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросс). Мужской пол, возраст 40-55 лет, диффузные хрипы в легких или затрудненное дыхание, рентгенологические изменения в придаточных пазухах носа и/или болевой синдром, множественная полинейропатия по типу «перчаток», содержание эозинофилов в периферической крови более 10% при подсчете лейкоцитарной формулы, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), а также высокие концентрации С-реактивного белка, циркулирующего иммунного комплекса, иммуноглобулина Е, ревматоидного фактора и титры АНЦА со специфичностью к миелопероксидазе (специфический иммунологический маркер) – наличие всех этих критериев делает клинический диагноз ЭГП весьма высоким. Кроме того, выявление сосудистых гранулем и эозинофилии путём проведения биопсии наиболее доступной пораженной ткани дополнительно подтверждает диагноз.

В настоящее время American College of Rheumatology выделяет 6 диагностических критериев ЭГП (синдром Чарджа-Стросс) [61]: 1) бронхиальная астма; 2) эозинофилия свыше 10% от общего количества лейкоцитов; 3) моно- или полинейропатия; 4) легочные инфильтраты по данным рентгенологического исследования; 5) патология гайморовых пазух; 6) васкулит и экстраваскулярная эозинофилия по данным биопсии.

Согласно многочисленным данным, наличие 4 и более признаков является специфичным для ЭГП в 99,7% [1–3, 62].

Лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Чарджа-Стросс). С учетом активности заболевания, в качестве базисной терапии используются глюкокортикоиды. Рекомендуется начинать с преднизолона в дозе 40–60 мг один раз в сутки в течение 4 недель, с последующим постепенным снижением дозы под контролем лабораторных параметров активности заболевания. Поддерживающая доза глюкокортикоидов составляет 7,5 мг в сутки. Интересно отметить, что при такой терапии шестилетняя выживаемость превышает 70% [16].

Полное прекращение глюкокортикоидов возможно не ранее, чем через год после начала терапии. Согласно российским рекомендациям, монотерапия глюкокортикоидами может быть применена в случае отсутствия органопатии, угрожающей функции или жизни пациента. В случае выявления АНЦА в качестве поддерживающей терапии рассматривается использование метотрексата в дозе 10–30 мг в неделю совместно с фолиевой кислотой [63].

Оптимальная продолжительность этой терапии остается неопределенной, но некоторые исследования предлагают применение метотрексата в течение 18–24 месяцев после достижения ремиссии [2, 3].

В случае сохранения высокой активности ЭГП, рекомендуется рассмотреть возможность двухкомпонентной терапии: глюкокортикоиды + циклофосфамид или глюкокортикоиды + азатиоприн, с контролем периферического анализа крови.

Согласно обновленным рекомендациям American College of Rheumatology от 2021 года [1], при индукционной терапии ЭГП с относительно легким течением заболевания (без угрозы жизни или поражения жизненно важных органов), а также при умеренно низком уровне доказательности, предпочтительными методами являются комбинации: метотрексата с глюкокортикоидами; азатиоприна с глюкокортикоидами; или микофенолата мофетила с глюкокортикоидами. Важно отметить, что у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин следует применять метотрексат с осторожностью.

В случае рефрактерности к стандартной терапии или рецидивирующего течения ЭГП рассматривается возможность применения меполизумаба. Этот препарат блокирует взаимодействие интерлейкина-5 с оболочечными рецепторами эозинофилов, модулируя, тем самым, рост, дифференцировку, активацию, выживаемость и миграцию эозинофилов. Рекомендуется назначение меполизумаба в дозе 300 мг подкожно каждые 4 недели [2].

Исследования показывают, что применение меполизумаба значительно увеличивает частоту клинико-лабораторной ремиссии ЭГП, сопровождаясь стероидосберегающим эффектом и снижением частоты обострений заболевания [64, 65].

В последние годы в качестве альтернативной терапии для лечения ЭГП рекомендуется применение моноклональных антител, направленных против поверхностного антигена CD20 В-лимфоцитов. Особое внимание уделяется препарату ритуксимаб, который значительно снижает количество и активность В-лимфоцитов в пораженных тканях, обеспечивая клинико-лабораторную ремиссию [66, 67]. Введение ритуксимаба осуществляется внутривенно медленно в дозе 375 мг/м2, с предварительным внутривенным введением 100 мг метилпреднизолона еженедельно. Для достижения эффективности лечения ЭГП обычно требуется проведение не менее четырех курсов инфузии ритуксимаба [68].

Однако, высокие затраты и серьезные нежелательные эффекты ритуксимаба, особенно в послековидный период, существенно ограничивают его применение в клинической практике. Например, случаи тяжелого бронхоспазма, связанные с инфузией ритуксимаба, были описаны в работе M.-A. Bouldouyre, P. Cohen и L. Guillevin [69].

Тяжелые осложнения при применении ритуксимаба в лечении иммуновоспалительных заболеваний также документированы [70].

В связи с этим применение ритуксимаба в клинике внутренних болезней продолжает требовать основательного обоснования. Примечательно, что в ряде случаев эффект циклофосфамида сравнивается с эффектом ритуксимаба. Оптимальный режим применения циклофосфамида в форме внутривенной пульс-терапии обеспечивает выраженный терапевтический эффект при минимальном проявлении нежелательных побочных эффектов, таких как нейтропения, геморрагический цистит, энтероколит и другие. Согласно исследованиям, циклофосфамид, применяемый при ЭГП, предписывается внутрь в дозе 2 мг/кг/сутки [1–3].

При высокой степени активности циклофосфамид применяется в форме внутривенной пульс-терапии в сочетании с глюкокортикоидами. Первые три инфузии циклофосфамида осуществляются с интервалом в 2 недели, а последующие — один раз в 3 недели. Важно отметить, что при наличии снижения фильтрационной функции почек дозировка циклофосфамида уменьшается в два раза. В случае поражения почек и легких, а также при быстром снижении фильтрационной функции почек, артериальной гипертензии и эозинофилии, рекомендуется рассмотреть возможность применения плазмафереза и пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сутки в течение 3 дней [59].

При выраженной активности ЭГП и поражении легких (альвеолярные кровоизлияния), рекомендуется использование бронхолитических препаратов, таких как формотерол, сальбутамол, фенотерол, сальметерол. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов оправдано при преобладающем поражении респираторной системы. При сохранении бронхиальной обструкции можно использовать ингаляционные глюкокортикоиды, такие как бекламетазон, будесонид, флютиказон. Согласно текущим рекомендациям [71–73], внутривенное применение иммуноглобулина в качестве препарата второй линии у пациентов с непрерывно-рецидивирующим течением ЭГП допускается на фоне лечения глюкокортикоидами или во время беременности, а также при медикаментозной гипогаммаглобулинемии с тяжелыми/частыми инфекционными осложнениями. Необходимо подчеркнуть, что пациентам, получающим глюкокортикоиды и (или) другие иммуносупрессивные препараты, введение живых ослабленных вакцин противопоказано. Своевременное применение глюкокортикоидов при ЭГП существенно улучшает общий прогноз заболевания. В некоторых наблюдениях отмечается, что попытки снижения дозы глюкокортикоидов сопровождаются возобновлением активности заболевания [6]. Летальность пациентов с ЭГП без лечения в течение трех месяцев с момента диагностики достигает 50% [16].

Заключение. ЭГП как вариант АНЦА-ассоциированных васкулитов встречается редко. Болезнь начинается, как правило, с поражения респираторного тракта и чаще диагностируется у лиц старших возрастных групп, особенно на фоне коморбидной патологии, что существенно затрудняет своевременную диагностику и проведение таргетной терапии. В реальной клинической практике препаратами первого выбора в лечении ЭГП остаются глюкокортикоиды и циклофосфамид. В случае высокой активности заболевания, особенно при преимущественном поражении сердца, применение пульс-терапии метилпреднизолоном считается оправданным. Вместе с тем эффективность ритуксимаба или меполизумаба в лечении ЭГП все еще является предметом дискуссий из-за широкого спектра нежелательных эффектов, что требует дальнейших исследований и обсуждения в медицинском сообществе.

Исследование не имело спонсорской поддержки.