Андрогеновые рецепторы как фактор прогноза в различных молекулярно-биологических подтипах рака молочной железы

Несмотря на успехи экспериментальной и клинической онкологии, рак молочной железы (РМЖ) остается самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В России в год диагностируется не менее 54 000 новых случаев РМЖ. Максимальные показатели зарегистрированы в Москве – 52,3 и Санкт-Петербурге – 48,1 на 100 тыс. женщин [1, 2]. В США в 2013 г. выявлено около 232 340 новых случаев и 39 620 смертей [3].

В отечественной и зарубежной литературе в последнее время отмечается повышенный интерес к изучению андрогеновых рецепторов (АР) при различных молекулярных подтипах рака молочной железы. Имеется множество публикаций о роли андрогеновых рецепторов в опухоли молочной железы, что указывает на необходимость их более пристального исследования с помощью молекулярно-биологических методов, в том числе ИГХ [4–7]. Данные о роли андрогеновых рецепторов при РМЖ весьма противоречивы, однако преобладает мнение, что пациентки с опухолями, экспрессирующими АР, характеризуются лучшим прогнозом заболевания. Это дает основание считать необходимым дальнейшее изучение AР в различных биологических подтипах РМЖ не только при трижды негативном раке молочной железы, но и при люминальных подтипах [8–11].

Цель исследования – изучить частоту встречаемости АР у больных с различными молекулярнобиологическими подтипами рака молочной железы, проанализировать их связь с исходом заболевания.

Материал и методы

Проведен анализ ретроспективных данных 70 больных РМЖ, получавших лечение в отделениях Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, у которых были исследованы уровни экспрессии АР. Среднее время наблюдения за больными составило 87,9 ± 47,4 мес (от 3,4 до 179,2 мес, медиана – 87,9 мес). Возраст пациенток варьировал от 32 до 79 лет (средний возраст – 54,4 ± 11,5 года, медиана – 55 лет). Все пациенты получили комбинированное лечение, лишь 2 % больных были пролечены только хирургическим методом (рис. 1).

Все больные были разделены по стадиям заболевания, молекулярным подтипам в сопоставлении с экспрессией андрогеновых рецепторов и особенностями течения заболевания. Наибольшее количество пациенток имели I стадию заболевания – 37,1 % (табл. 1). Из морфологических форм чаще всего наблюдался протоковый рак – 87,1 % случаев. В 52,9 % случаев диагностирована II степень злокачественности.

Рис. 1. Распределение больных РМЖ по видам лечения

Таблица 1

Распределение больных по стадиям, морфологии и степени злокачественности опухоли

Характеристика опухолевого процесса	Всего больных (n=70)
I	26 (37,1 %)
IIa	13 (18,6 %)
IIb Стадия	15 (21,4 %)
IIIa	10 (14,3 %)
IIIb	4 (5,7 %)
IV	2 (2,9 %)
Протоковый рак	61 (87,1 %)
Дольковый рак Гистология	2 (2,9 %)
Смешанный гистотип	5 (7,1 %)
Редкие формы РМЖ	2 (2,9 %)
I степень	10 (14,3 %)
II степень	37 (52,9 %)
III степень	22 (31,4 %)
CIS	1 (1,4 %)

Согласно молекулярно-генетической классификации, учитывая параметры рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HEh-2/neu и Ki67 все больные были разделены по молекулярногенетическим подтипам рака молочной железы. Люминальные подтипы встречались гораздо чаще остальных – в 77,1 % случаев, из них самым распространенным оказался люминальный В her-подтип – 41,4 % (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от молекулярного подтипа опухоли

Молекулярно-генетический подтип РМЖ	Всего больных (n=70)
Люминальный А	18 (25,7 %)
Люминальный В her-	29 (41,4 %)
Люминальный В her+	7 (10,0 %)
Erb-B2 сверх-экспрессирующий	6 (8,6 %)
Базальноподобный рак	10 (14,3 %)

Результаты

У всех пациентов оценивалась экспрессия рецепторов андрогенов иммуногистохимическим методом по 8-балльной шкале. В большинстве случаев уровень экспрессии АР соответствовал 7 баллам - 47,2 % (табл. 3). При отсутствии экспрессии АР все больные оказались в подгруппе с неспецифической формой РМЖ со II или III степенью злокачественности (табл. 4).

Таблица 3

Уровень экспрессии андрогеновых рецепторов

АР, сумма	Всего больных (n=70)
0	6 (8,6 %)
2	2 (2,9 %)
3	1 (1,4 %)
4	5 (7,1 %)
5	4 (5,7 %)
6	12 (17,1 %)
7	33 (47,2 %)
8	7 (10,0 %)

При анализе распределения пациенток с различными молекулярными подтипами РМЖ установлено, что экспрессия АР значимо чаще (р=0,034) наблюдалась у больных с трижды негативным раком молочной железы (табл. 5).

При статистическом анализе показателей выживаемости больных РМЖ оказалось, что продолжительность жизни была значимо выше (р=0,0007) у пациенток с высоким уровнем экспрессии АР (рис. 2). При этом у больных с высокой экспрессий андрогеновых рецепторов 5-летняя выживаемость была равна 91 %, 10-летняя — 83 % соответственно (табл. 6). Тогда как в группе больных РМЖ с отрицательным значением уровня АР 5-летняя выживаемость составила 33,3 % (р=0,0007), 10летний рубеж после лечения не преодолела ни одна больная. Такими образом, можно сделать вывод, что отсутствие экспрессии АР определяет худший прогноз, даже несмотря на более благоприятный молекулярный подтип опухоли.

Таблица 4

Характеристика опухолевого процесса		Негативный (n=6)	АР-статус Позитивный (n=64)	Всего больных (n=70)
	I	1 (16,7 %)	25 (39,0 %)	26 (37,1 %)
	IIa	1 (16,7 %)	12 (18,8 %)	13 (18,6 %)
Стадия	IIb	1 (16,7 %)	14 (21,9 %)	15 (21,4 %)
	IIIa	2 (33,3 %)	8 (12,5 %)	10 (14,3 %)
	IIIb	1 (16,7 %)	3 (4,7 %)	4 (5,7 %)
	IV	-	2 (3,1 %)	2 (2,9 %)
	Протоковый рак	6 (100 %)	55 (86,0 %)	61 (87,1 %)
Гистология	Дольковый рак	-	2 (3,1 %)	2 (2,9 %)
	Смешанный гистотип	-	5 (7,8 %)	5 (7,1 %)
	Редкие формы РМЖ	-	2 (3,1 %)	2 (2,9 %)
	I степень	-	10 (15,6 %)	10 (14,3 %)
G	II степень	2 (33,3%)	35 (54,7 %)	37 (52,9 %)
	III степень	4 (66,7 %)	18 (28,1 %)	22 (31,4 %)
	CIS	-	1 (1,6 %)	1 (1,4 %)
				Таблица 5

Распределение больных в зависимости от стадии, гистологической формы, степени дифференцировки опухоли и уровня экспрессии андрогеновых рецепторов

Молекулярные подтипы опухоли и уровень экспрессии андрогеновых рецепторов

Молекулярно-генетический подтип РМЖ	Негативный (n=6)	АР-статус Позитивный (n=64)	Всего больных (n=70)
Люминальный А	2 (33,3 %)	16 (25,0 %)	18 (25,7 %)
Люминальный В her–	1 (16,7 %)	28 (43,8 %)	29 (41,4 %)
Люминальный В her+	-	7 (10,9 %)	7 (10,0 %)
Erb-B2 сверх-экспрессирующий	-	6 (9,4 %)	6 (8,6 %)
Базальноподобный рак	3 (50,0 %)	7 (10,9 %)*	10 (14,3 %)

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с группой больных с АР-негативным статусом (р=0,034).

Таблица 6

Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от уровня экспрессии андрогеновых рецепторов

Отдаленные результаты	Негативный (n=6)	АР-статус Позитивный (n=64)	Всего больных (n=70)
1-годичная выживаемость	100 %	98,4 ± 1,6 %	95,4 ± 2,6 %
3-летняя выживаемость	66,7 ± 19,2 %	94,9 ± 2,9 %	87,1 ± 4,3 %
5-летняя выживаемость	33,3 ± 19,2 %	91,0± 3,9 %	81,4 ± 5,1 %
10-летняя выживаемость	-	83,3 ± 5,6 %	81,4 ± 5,1 %
Медиана выживаемости, мес	39,9	Не достигнута*	Не достигнута

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с группой больных с АР-негативным статусом (р=0,0007).

Обсуждение

За последние годы существенно раcширились представления об особенностях биологии РМЖ, выявлен ряд характерных генетических и молекулярных изменений. Исследуются различные биологические показатели, которые могут иметь определенное прогностическое значение, изучаются различные маркеры хорошего и плохого прогноза заболевания у пациенток, страдающих РМЖ [12]. Исследования V. Panet-Raymond et al. [13] показали, что в люминальных подтипах РМЖ экспрессия АР была ассоциирована с низким рТ, низкой степенью злокачественности опухоли и, соответственно, с более благоприятным прогнозом. Авторы пришли к выводу, что позитивный эффект положительной экспрессии АР мог быть результатом подавления рецепторами андрогенов сигнальных путей рецепторов эстрогена Аналогичные данные были получены нами, в частности, у АР позитивных больных в подавляющем большинстве случаев определялись РМЖ I стадии и опухоли II степени злокачественности. Схожие данные были получены японскими исследователями [16], которые иммуногистохимическим способом изучали экспрессию АР у больных люминальным подтипом РМЖ. Ими был проанализирован уровень

Рис. 2. Показатели общей выживаемости в зависимости от уровня экспрессии АР (р=0,0007)

экспрессии АР у 250 больных РМЖ и сопоставлен с клинико-морфологическими характеристиками опухоли. Экспрессия АР увеличивалась с возрастом в ЭР-позитивных случаях. У пациентов старше 51 года высокий уровень экспрессии АР значимо коррелировал с хорошим прогнозом. Авторы пришли к заключению о том, что выраженная экспрессия АР определяет хороший прогноз у больных люминальным подтипом РМЖ [16].

Таким образом, сопоставляя результаты проведенного исследования с данными литературы, можно сделать вывод, что изучение АР в опухолевой ткани у пациентов РМЖ является перспективным направлением не только в изучении прогноза заболевания, но и поиска дополнительных подходов к лечению РМЖ и особенно при трижды негативном раке.